本发明涉及对西格玛受体，尤其是西格玛-1受体具有大的亲和力的新的三环三唑化合物，以及其制备方法，包含它们的组合物，以及它们作为药物的用途。
背景技术：
近年来，通过更好地理解与目标疾病相关联的蛋白质和其它生物分子的结构，已经大大帮助了新的治疗剂的研究。这些蛋白质中的一个重要类别是西格玛(σ)受体，它是可与阿片样物质(opioids)的烦躁不安、引起幻觉和心兴奋剂的效应相关的中枢神经系统(CNS)的细胞表面受体。从西格玛受体的生物学和功能的研究来看，已经有证据表明西格玛受体配体可用于治疗精神病和运动障碍，诸如肌张力障碍和迟发性运动障碍，以及与亨廷顿舞蹈病(Huntington's chorea)或图雷特氏综合征(Tourette's syndrome)相关联的运动障碍，且可用于治疗帕金森氏病(Parkinson's disease)(Walker，J.M.等人，药理学评论(Pharmacological Reviews)，1990年第42卷第355期)。已经报道，已知的西格玛受体配体林卡唑(rimcazole)在临床上显示了在治疗精神病中的效应(Snyder，S.H.，Largent，B.L.，神经精神病学杂志(J.Neuropsychiatry)，1989年第1卷第7期)。西格玛结合位点对某些阿片苯并吗吩酚(benzomorphan)的右旋异构体，诸如(+)-SKF 10047、(+)环唑辛和(+)-喷他佐辛具有优先亲和力，并且对于一些发作性睡眠剂诸如氟哌啶醇也具有优先亲和力。
如本申请中使用的“一个或多个西格玛受体”是众所周知的，并且使用以下引文定义：该结合位点表示不同于阿片样物质、NMDA、多巴胺能和其它已知的神经递质或激素受体家族的典型蛋白质(This binding site represents a typical protein different from opioid,NMDA,dopaminergic,and other known neurotransmitter or hormone receptor families)(G.Ronsisvalle等人，理论化学与应用化学(Pure Appl.Chem.)第73卷，第1499页-第1509页(2001年))。
西格玛受体具有至少两种亚型，其可以通过这些药理活性药品的立体选择性异构体来区分。SKF 10047对西格玛1(σ-1)位点具有纳摩尔亲和力，并且对西格玛2(σ-2)位点具有微摩尔亲和力。氟哌啶醇对两种亚型具有相似的亲和力。
西格玛-1受体是在许多成年哺乳动物组织(例如中枢神经系统、卵巢、睾丸、胎盘、肾上腺、脾、肝、肾、胃肠道)以及在胚胎发育最早阶段中表达的非阿片类型受体，并且显然涉及大量生理功能。已经描述了其对各种药物的高亲和力，诸如对于SKF-10047、(+)-喷他佐辛、氟哌啶醇和林卡唑等，已知的具有镇痛、抗焦虑、抗抑郁、抗遗忘、抗精神病和神经保护活性的配体。鉴于其在与镇痛、焦虑、成瘾、遗忘、抑郁、精神分裂、应激、神经保护和精神病相关的过程中的可能的生理作用，西格玛-1受体在药理学中具有极大意义[Kaiser等人(1991年)神经传递(Neurotransmissions)第7卷(第1期)：第1页-第5页]、[Walker，J.M.等人，药理学评论(Pharmacological Reviews)，1990年，第42卷，第355期]和[Bowen W.D.(2000年)瑞士药学学报(Pharmaceutica Acta Helvetiae)第74卷：第211页-第218页]。
西格玛-2受体也在许多成年哺乳动物组织(例如神经系统、免疫系统、内分泌系统、肝、肾)中表达。西格玛-2受体可以是在调节细胞增殖或细胞发育中可起重要作用的新的细胞凋亡途径中的成分。该途径似乎由接合到细胞内膜并位于储存钙的细胞器(诸如内质网和线粒体)中的西格玛-2受体组成，其也具有从这些细胞器释放钙的能力。钙信号可以用于正常细胞和/或细胞凋亡的诱导中的信号通路。
西格玛-2受体的激动剂诱导细胞形态改变、几种类型细胞系中细胞凋亡以及调节p-糖蛋白mRNA的表达，以使它们作为用于癌症的治疗的抗肿瘤剂是潜在有用的。事实上，已经观察到西格玛-2受体激动剂诱导乳腺肿瘤细胞系中细胞凋亡，该乳腺肿瘤细胞系耐受破坏DNA的普通抗肿瘤剂。此外，在西格玛-2受体的激动剂没有细胞毒性的浓度下，西格玛-2受体的激动剂增强这些抗肿瘤剂的细胞毒性效应。因此，在诱导细胞凋亡的剂量或在与其它抗肿瘤剂结合以恢复耐药性的亚毒性剂量，西格玛-2受体的激动剂可用作抗肿瘤剂，从而允许使用较低剂量的抗肿瘤剂，并显著降低其有害效应。
西格玛-2受体的拮抗剂可以防止由典型的精神抑制剂引起的不可逆运动副作用。事实上，已经发现，西格玛_2受体的拮抗剂作为用于改善延迟性运动障碍的弱化效应的试剂可以是有用的，该延迟性运动障碍出现在由于以典型的抗精神病药，诸如氟哌啶醇长期治疗精神病的患者中。西格玛-2受体也似乎在某些退化性病症中起作用，其中阻断这些受体可以是有用的。
内源性西格玛配体是未知的，尽管孕酮被认为是其中之一。可能的西格玛位点介导的药品效应包括谷氨酸盐受体功能、神经递质响应、神经保护、行为和认知的调节(Quirion，R.等人，Trends Pharmacol.Sci.，1992年第13卷：第85页-第86页)。大多数研究暗示西格玛结合位点(受体)是信号传导级联的质膜组件。已经将已报道为选择性西格玛配体的药品评价为抗精神病药(Hanner，M.等人，美国国家科学院院刊(Proc.Natl.Acad.Sci.)，1996年，第93卷：第8072页-第8077页)。在CNS、免疫和内分泌系统中存在西格玛受体表明西格玛受体可作为这三个系统之间的联系的可能性。
鉴于西格玛受体的激动剂或拮抗剂的潜在治疗施用，曾致力于寻找选择性配体。因此，现有技术公开了不同西格玛受体配体。
例如，国际专利申请W02007/098961描述了对西格玛受体具有药理活性的4,5,6,7四氢苯并[b]噻吩衍生物。
EP1847542中也公开了螺[苯并吡喃]或螺[苯并呋喃]衍生物以及对西格玛受体具有药理活性的吡唑衍生物(EP1634873)。
W02009/071657公开了一些三环三唑化合物，尽管在结构上不同于本发明对西格玛受体具有活性的三环三唑化合物。
然而，仍然需要发现对西格玛受体具有药理活性的化合物，其既具有有效性和选择性，也具有良好的“可药性(drugability)”性质，即，与给药、分布、代谢和排泄相关的良好药物性质。
令人惊讶地，本发明的作者已经观察到，具有通式(I)的新的三环三唑化合物对于西格玛受体显示出从良好到极好的亲和力。因此，这些化合物特别适合作为用于预防和/或治疗与西格玛受体相关的病症或疾病的药物中的药理学活性剂。
技术实现要素：
本发明公开了对西格玛受体具有大的亲和力并在生理介质中具有高溶解度的新型化合物，其可用于治疗西格玛相关的病症或疾病。
特别地，本发明的目的是具有通式(I)的新的三环三唑化合物：
其中
R1是H；任选被至少一个选自卤素、C1-3烷氧基、C1-3烷基、C1-3卤代烷氧基、C1-3卤代烷基、三卤代烷基或羟基基团的取代基取代的C1-6烷基；任选被至少一个选自卤素、C1-3烷氧基、C1-3烷基、C1-3卤代烷氧基、C1-3卤代烷基、三卤代烷基或羟基基团的取代基取代的C3-9环烷基；具有至少一个选自O、N或S的杂原子并且任选被至少一个选自卤素、C1-3烷氧基、C1-3烷基、C1-3卤代烷氧基、C1-3卤代烷基、三卤代烷基或羟基基团的取代基取代的5或6元杂环烷基；任选被至少一个选自卤素、C1-3烷氧基、C1-3烷基、C1-3卤代烷氧基、C1-3卤代烷基、三卤代烷基或羟基基团的取代基取代的5或6元芳基；具有至少一个选自O、N或S的杂原子并且任选被至少一个选自卤素、C1-3烷氧基、C1-3烷基、C1-3卤代烷氧基、C1-3卤代烷基、三卤代烷基或羟基基团的取代基取代的5或6元杂芳基；-(C(R4)2)m-C3-9环烷基，环烷基基团任选被至少一个选自卤素、C1-3烷氧基、C1-3烷基、C1-3卤代烷氧基、C1-3卤代烷基、三卤代烷基或羟基基团的取代基取代；-(C(R4)2)m-杂环烷基，杂环烷基基团是具有至少一个选自O、N或S的杂原子并且任选被至少一个选自卤素、C1-3烷氧基、C1-3烷基、C1-3卤代烷氧基、C1-3卤代烷基、三卤代烷基或羟基基团的取代基取代的5或6元环；-(C(R4)2)m-芳基，芳基基团是任选被至少一个选自卤素、C1-3烷氧基、C1-3烷基、C1-3卤代烷氧基、C1-3卤代烷基、三卤代烷基或羟基基团的取代基取代的5或6元环；或-(C(R4)2)m-杂芳基，杂芳基基团是具有至少一个选自O、N或S的杂原子并且任选被至少一个选自卤素、C1-3烷氧基、C1-3烷基、C1-3卤代烷氧基、C1-3卤代烷基、三卤代烷基或羟基基团的取代基取代的5或6元环；
R2是任选被至少一个选自卤素、C1-3烷氧基、C1-3烷基、C1-3卤代烷氧基、C1-3卤代烷基、三卤代烷基或羟基基团的取代基取代的5或6元芳基；或任选被至少一个选自卤素、C1-3烷氧基、C1-3烷基、C1-3卤代烷氧基、C1-3卤代烷基、三卤代烷基或羟基基团的取代基取代的取代5或6元杂芳基；
R3是H；任选被至少一个选自卤素、C1-3烷氧基、C1-3烷基、C1-3卤代烷氧基、C1-3卤代烷基、三卤代烷基或羟基基团的取代基取代的C1-6烷基；任选被至少一个选自卤素、C1-3烷氧基、C1-3烷基、C1-3卤代烷氧基、C1-3卤代烷基、三卤代烷基或羟基基团的取代基取代的-(C(R4)2)m-C3-9环烷基；-SO2R5基团；-COR6基团；-CO2R7基团；或-(C(R4)2)m-CONR8R9；
R4是H或C1-6烷基；
R5、R6和R7是任选被至少一个选自卤素、C1-3烷氧基、C1-3烷基、C1-3卤代烷氧基、C1-3卤代烷基、三卤代烷基或羟基基团的取代基取代的C1-6烷基；
R8和R9独立地表示H、C1-6烷基；或-(C(R4)2)m-芳基，芳基基团是任选被至少一个选自5或6-元杂环烷基、卤素、C1-3烷氧基、C1-3烷基、C1-3卤代烷氧基、C1-3卤代烷基、三卤代烷基或羟基基团的取代基取代的5或6-元环；
Z是CH2或C＝O以及
n是0或1；
m是0、1或2；
或其药学上可接受的盐、异构体、前药或溶剂合物。
本发明的另一个目的是制备式(I)的化合物的不同方法。
本发明的另一目的涉及通式I的此类化合物用于治疗或预防西格玛受体介导的疾病或症状，尤其是西格玛-1介导的疾病或症状的用途。在对于其中本发明的化合物是有效的由西格玛受体介导的疾病或症状的组中，可以列举腹泻、脂蛋白紊乱、高脂血症、高甘油三酯血症、高胆固醇血症、肥胖症、偏头痛、关节炎、高血压、心律失常、溃疡、青光眼、学习、记忆和注意力缺陷、认知障碍、神经变性疾病、脱髓鞘疾病、对包括可卡因、苯丙胺、乙醇和尼古丁的药品和化学物质成瘾；迟发性运动障碍、缺血性中风、癫痫、中风、应激、癌症、精神病症状，特别是抑郁、焦虑或精神分裂；炎症或自身免疫性疾病。本发明的化合物尤其可用于治疗和预防疼痛，尤其是神经性疼痛、炎性疼痛或涉及异常性疼痛和/或痛觉过敏的其它疼痛症状。
本发明的另一个目的是包含一种或多种通式(I)的化合物与至少一种药学上可接受的赋形剂的药物组合物。根据本发明的药物组合物可以适应，以便通过任何给药途径给药，无论是口服或肠胃外，诸如肺、鼻、直肠和/或静脉内。因此，根据本发明的制剂可适用于局部或全身施用，特别是适用于皮肤、皮下、肌内、关节内、腹膜内、肺、颊、舌下、鼻、经皮、阴道、口服或肠胃外施用。
具体实施例
本发明首先涉及通式(I)的化合物：
其中
R1是H；任选被至少一个选自卤素、C1-3烷氧基、C1-3烷基、C1-3卤代烷氧基、C1-3卤代烷基、三卤代烷基或羟基基团的取代基取代的C1-6烷基；任选被至少一个选自卤素、C1-3烷氧基、C1-3烷基、C1-3卤代烷氧基、C1-3卤代烷基、三卤代烷基或羟基基团的取代基取代的C3-9环烷基；具有至少一个选自O、N或S的杂原子并且任选被至少一个选自卤素、C1-3烷氧基、C1-3烷基、C1-3卤代烷氧基、C1-3卤代烷基、三卤代烷基或羟基基团的取代基取代的5或6元杂环烷基；任选被至少一个选自卤素、C1-3烷氧基、C1-3烷基、C1-3卤代烷氧基、C1-3卤代烷基、三卤代烷基或羟基基团的取代基取代的5或6元芳基；具有至少一个选自O、N或S的杂原子并且任选被至少一个选自卤素、C1-3烷氧基、C1-3烷基、C1-3卤代烷氧基、C1-3卤代烷基、三卤代烷基或羟基基团的取代基取代的5或6元杂芳基；-(C(R4)2)m-C3-9环烷基，环烷基基团任选被至少一个选自卤素、C1-3烷氧基、C1-3烷基、C1-3卤代烷氧基、C1-3卤代烷基、三卤代烷基或羟基基团的取代基取代；-(C(R4)2)m-杂环烷基，杂环烷基基团是具有至少一个选自O、N或S的杂原子并且任选被至少一个选自卤素、C1-3烷氧基、C1-3烷基、C1-3卤代烷氧基、C1-3卤代烷基、三卤代烷基或羟基基团的取代基取代的5或6元环；-(C(R4)2)m-芳基，芳基基团是任选被至少一个选自卤素、C1-3烷氧基、C1-3烷基、C1-3卤代烷氧基、C1-3卤代烷基、三卤代烷基或羟基基团的取代基取代的5或6元环；或-(C(R4)2)m-杂芳基，杂芳基基团是具有至少一个选自O、N或S的杂原子并且任选被至少一个选自卤素、C1-3烷氧基、C1-3烷基、C1-3卤代烷氧基、C1-3卤代烷基、三卤代烷基或羟基基团的取代基取代的5或6元环；
R2是任选被至少一个选自卤素、C1-3烷氧基、C1-3烷基、C1-3卤代烷氧基、C1-3卤代烷基、三卤代烷基或羟基基团的取代基取代的5或6元芳基；或任选被至少一个选自卤素、C1-3烷氧基、C1-3烷基、C1-3卤代烷氧基、C1-3卤代烷基、三卤代烷基或羟基基团的取代基取代的取代5或6元杂芳基；
R3是H；任选被至少一个选自卤素、C1-3烷氧基、C1-3烷基、C1-3卤代烷氧基、C1-3卤代烷基、三卤代烷基或羟基基团的取代基取代的C1-6烷基；任选被至少一个选自卤素、C1-3烷氧基、C1-3烷基、C1-3卤代烷氧基、C1-3卤代烷基、三卤代烷基或羟基基团的取代基取代的-(C(R4)2)m-C3-9环烷基；-SO2R5基团；-COR6基团；-CO2R7基团；或-(C(R4)2)m-CONR8R9；
R4是H或C1-6烷基；
R5、R6和R7是任选被至少一个选自卤素、C1-3烷氧基、C1-3烷基、C1-3卤代烷氧基、C1-3卤代烷基、三卤代烷基或羟基基团的取代基取代的C1-6烷基；
R8和R9独立地表示HC1-6烷基；或-(C(R4)2)m-芳基，芳基基团是任选被至少一个选自5或6-元杂环烷基、卤素、C1-3烷氧基、C1-3烷基、C1-3卤代烷氧基、C1-3卤代烷基、三卤代烷基或羟基基团的取代基取代的5或6-元环；
Z是CH2或C＝O以及
n是0或1；
m是0、1或2；
或其药学上可接受的盐、异构体、前药或溶剂合物。
除非另外指明，否则本发明的化合物还意在包括同位素标记的形式，即仅在一个或多个同位素富集原子的存在方面不同的化合物。例如，具有本发明结构的化合物除了用氘或氚替代至少一个氢原子，或用13C-或14C-富集的碳替代至少一个碳，或用15N-富集的氮替代至少一个氮之外在本发明的范围内。
式(I)的化合物或其盐或溶剂合物优选为药学上可接受的形式或基本上纯的形式。所谓药学上可接受的形式尤其意指具有除正常药物添加剂诸如稀释剂和载体之外的药学上可接受的纯度水平，并且不包括在正常剂量水平下被认为有毒性的材料。药品物质的纯度水平优选高于50％，更优选高于70％，最优选高于90％。在优选的实施方案中，其高于95％的式(I)的化合物或其盐、溶剂合物或前药。
一种优选的药学上可接受的形式是结晶形态，包括药物组合物中的此类形式。在盐和溶剂合物的情况下，附加离子和溶剂部分也必须是无毒的。本发明的化合物可以呈现不同的多晶型，意图是本发明包括所有此类形式。
如本发明中提及的“卤素”或“卤代”表示氟、氯、溴或碘。
如本发明中提到的“C1-6烷基”是饱和脂肪族基团。它们可以是直链或支链的并且任选被取代。如本发明中所表示的C1-6-烷基意指1个、2个、3个、4个、5个或6个碳原子的烷基基团。根据本发明的优选烷基基团包括但不限于甲基、乙基、丙基、正丙基、异丙基、丁基、正丁基、叔丁基、异丁基、仲丁基、1-甲基丙基、2-甲基丙基、1,1-二甲基乙基、戊基、正戊基、1,1-二甲基丙基、1,2-二甲基丙基、2,2-二甲基丙基、己基、1-甲基戊基。如本发明中所定义的烷基基团任选地被独立地选自卤素、C1-3烷氧基、C1-3烷基、C1-3卤代烷氧基、C1-3卤代烷基、三卤代烷基或羟基基团的取代基单取代或多取代。
如本发明中提到的“C3-9环烷基”应理解为意指具有3个至9个碳原子的饱和和不饱和(但不是芳族)环烃，其可以任选地是未取代的、单取代或多取代的。环烷基基团的示例优选包括但不限于环丙基、2-甲基环丙基、环丙基甲基、环丁基、环戊基、环戊基甲基、环己基、环庚基、环辛基、金刚烷基、降金刚烷基(noradamantyl)。如本发明中所定义的环烷基基团任选地被独立地选自卤素、C1-3烷基、C1-3烷氧基、C1-3卤代烷氧基、C1-3卤代烷基、三卤代烷基或羟基基团的取代基单取代或多取代。
如本发明中提到的“杂环烷基”应理解为意指饱和和不饱和(但不是芳族)环烃，其可以任选地是未取代的、单取代或多取代的，并且在其结构中具有至少一个选自N、O或S的杂原子。杂环烷基基团的示例优选包括但不限于吡咯啉、吡咯烷、吡唑啉、氮丙啶、氮杂环丁烷、四氢吡咯、环氧乙烷、氧杂环丁烷、二氧杂环丁烷、四氢吡喃、四氢呋喃、二恶烷、二氧戊环、恶唑烷、哌啶、哌嗪、吗啉、氮杂环庚烷或二氮杂环庚烷。如本发明中所定义的杂环烷基任选地被独立地选自卤素、C1-3烷基、C1-3烷氧基、C1-3卤代烷氧基、C1-3卤代烷基、三卤代烷基或羟基基团的取代基单取代或多取代。更优选地，在本发明上下文中的杂环烷基是任选至少单取代的5或6元环体系。
如本发明中提到的“芳基”应理解为意指具有至少一个芳环但没有杂原子，甚至仅在一个环中的环体系。这些芳基基团可以任选地被独立地选自卤素、C1-3烷氧基、C1-3卤代烷氧基、C1-3卤代烷基或羟基基团的取代基单取代或多取代。芳基基团的优选示例包括但不限于苯基、萘基、荧蒽基、芴基、四氢萘基(tetralinyl)、茚满基或蒽基，如果没有另外定义，那么其可以任选地被单取代或多取代。更优选地，在本发明上下文中的芳基是任选至少单取代的5或6元环体系。
如本发明中提到的“杂芳基”应理解为意指具有至少一个芳族环并且可以任选地含有一个或多个选自由氮或氧组成的组的杂原子的杂环体系，并且可以任选地被独立地选自卤素、C1-3烷基、C1-3烷氧基、C1-3卤代烷氧基、C1-3卤代烷基、三卤代烷基或羟基基团的取代基单取代或多取代。杂芳基的优选示例包括但不限于呋喃、苯并呋喃、吡咯、吡啶、嘧啶、哒嗪、吡嗪、喹啉、异喹啉、酞嗪、三唑、吡唑、异恶唑、吲哚、苯并三唑、苯并二氧戊环、苯并二恶烷、苯并咪唑、咔唑和喹唑啉。更优选地，在本发明上下文中的杂芳基是任选至少单取代的5或6元环体系。
根据本发明的术语“稠合”意指环或环体系连接到另一个环或环体系，其中术语“有环的”或“成环的”也由本领域技术人员用于指定该种连接。
根据本发明的术语“环体系”是指包含饱和、不饱和或芳族碳环体系的环体系，其含有任选地至少一个杂原子作为环成员并且任选地至少单取代。所述环体系可以稠合到其它碳环体系，诸如芳基基团、萘基基团、杂芳基基团、环烷基基团等。
术语“盐”应当理解为意指根据本发明的活性化合物的任何形式，其中这假设为离子形式或带电荷并与抗衡离子(阳离子或阴离子)偶联或在溶液中。由此也应当理解活性化合物与其它分子和离子的络合物，特别是经由离子相互作用络合的络合物。该定义特别包括生理上可接受的盐，该术语必须理解为等同于“药理学上可接受的盐”。
在本发明的上下文中的术语“药学上可接受的盐”意指当以适当的方式用于治疗，特别是施用或用于人和/或哺乳动物时，生理上耐受的(通常意味着其无毒，特别是作为抗衡离子的结果)的任何盐。这些生理上可接受的盐可以与阳离子或碱形成，并且在本发明的上下文中，应理解为由至少一种根据本发明使用的化合物-通常为酸(去质子化的)-诸如阴离子和至少一种生理上耐受的阳离子形成的盐，该阳离子优选无机的，特别是当用于人和/或哺乳动物时。特别优选具有碱金属和碱土金属的盐，以及与铵阳离子(NH4+)形成的盐。优选的盐是与(单)或(二)钠、(单)或(二)钾、镁或钙形成的盐。这些生理上可接受的盐也可以与阴离子或酸形成，并且在本发明的上下文中，应理解为由至少一种根据本发明使用的化合物-通常是质子化的，例如在氮中-诸如阳离子和至少一种生理上耐受的阴离子形成的盐，特别是当用于人和/或哺乳动物时。在本发明的上下文中，该定义具体包括由生理上耐受的酸形成的盐，即特定活性化合物与生理上耐受的有机或无机酸的盐-特别是当用于人和/或哺乳动物时。该类型的盐的示例是由以下形成的盐：盐酸、氢溴酸、硫酸、甲磺酸、甲酸、乙酸、草酸、琥珀酸、苹果酸、酒石酸、扁桃酸、富马酸、乳酸或柠檬酸。
术语“溶剂合物”应当理解为意指根据本发明的活性化合物的任何形式，其中该化合物经由非共价键与另一个分子(最可能是极性溶剂)连接，尤其是包括水合物和醇化物，例如甲醇化物。
术语“前药”以其最广泛的意义使用，并且包括在体内转化为本发明的化合物的那些衍生物。本领域技术人员将容易想到此类衍生物，并且根据分子中存在的官能团，包括但不限于本发明的化合物的以下衍生物：酯、氨基酸酯、磷酸酯、磺酸金属盐酯、氨基甲酸酯和酰胺。制备给定的起作用化合物的前药的公知方法的示例是本领域技术人员已知的，并且可以在以下书籍中发现：例如Krogsgaard-Larsen等人，“药物设计和发现教科书”(Textbook of Drug design and Discovery)泰勒弗朗西斯出版社Taylor&Francis(2002年4月)。
作为式(I)的化合物的前药的任何化合物都在本发明的范围内。特别有利的前药是当将此类化合物给予患者(例如，通过允许口服给药的化合物更易于被吸收到血液中)时增加本发明的化合物的生物利用度或相对于母体物种增强母体化合物向生物隔室(例如，脑或淋巴系统)的递送的前药。
在本发明的特别和优选的实施方案中，R1是H；任选被至少一个选自卤素、C1-3烷氧基、C1-3烷基、C1-3卤代烷氧基、C1-3卤代烷基、三卤代烷基或羟基基团的取代基取代的C1-6烷基；具有至少一个选自O、N或S的杂原子并且任选被至少一个选自卤素、C1-3烷氧基、C1-3烷基、C1-3卤代烷氧基、C1-3卤代烷基、三卤代烷基或羟基基团的取代基取代的5或6元杂环烷基；-(C(R4)2)m-C3-9环烷基，环烷基基团任选被至少一个选自卤素、C1-3烷氧基、C1-3烷基、C1-3卤代烷氧基、C1-3卤代烷基、三卤代烷基或羟基基团的取代基取代；或-(C(R4)2)m-芳基，芳基基团是任选被至少一个选自卤素、C1-3烷氧基、C1-3烷基、C1-3卤代烷氧基、C1-3卤代烷基、三卤代烷基或羟基基团的取代基取代的5或6元环，其中R4和m如上式(I)所示。
在更特别和优选的实施方案中，R1是H、C1-6烷基或选自基团：
其中Ra表示氢、卤素、C1-3烷基或三卤代烷基。
在本发明的另一特别实施方案中，R2是任选由至少一个卤素原子取代的苯基。
在本发明的另一特别实施方案中，R3是H；C1-6烷基；-(C(R4)2)m-C3-9环烷基；-SO2R5基团；-COR6基团；或-CO2R7基团；其中R4和m如权利要求1所定义，并且R5、R6和R7是C1-6烷基。
本发明的更优选的实施方案是通式I的化合物，其中R1是H；C1-6烷基或选自基团：
其中Ra表示氢、卤素、C1-3烷基或三卤代烷基；
R2是任选被至少一个卤素原子取代的苯基；以及
R3是H；C1-6烷基；-(C(R4)2)m-C3-9环烷基；-SO2R5基团；-COR6基团；或-CO2R7基团；其中R4和m如上式(I)所示，并且R5、R6和R7是C1-6烷基。
本发明的具体实施方案是其中本发明的三环三唑化合物表示具有通式(Ia)的化合物：
其中R1、R2、R3和n具有与以上对式(I)的化合物所定义的相同的含义。
或其药学上可接受的盐、异构体、前药或溶剂合物。
本发明的另一个具体实施方案是其中本发明的三环三唑化合物表示具有通式(Ib)的化合物：
其中R1、R2、R3和n具有与以上对式(I)的化合物所定义的相同的含义。
或其药学上可接受的盐、异构体、前药或溶剂合物。
本发明的另一个具体实施方案是其中本发明的三环三唑化合物表示具有通式(Ic)的化合物：
其中R2、R3、Z和n具有与以上对式(I)的化合物所定义的相同的含义。
本发明的另一个具体实施方案是其中本发明的三环三唑化合物表示具有通式(Id)的化合物：
其中R1、R2、Z和n具有与以上对式(I)的化合物所定义的相同的含义。
由上述式(I)表示的本发明的化合物可以包括取决于手性中心或异构体的存在的对映异构体，这取决于双键的存在(例如Z、E)。单一异构体、对映异构体或非对映异构体及其混合物落入本发明的范围。
特别地，本文提及的化合物可具有不对称中心，并且因此根据以下通式存在于不同的对映异构体或非对映异构体形式中：
其中R1、R2、R3、Z和n具有以上所定义的含义。
在通式(I)中描述的所有化合物中，特别优选的是选自由以下的那些化合物中的任一种：
·(外消旋)(5a,8a-反式)-7-苄基-3-苯基-5,5a,6,7,8,8a-六氢-4H-吡咯并[3,4-e][1,2,3]三唑并[1,5-a]吡嗪,盐酸盐，
·(外消旋)-(5a,8a-顺式)-7-苄基-3-苯基-5,5a,6,7,8,8a-六氢-4H-吡咯并[3,4-e][1,2,3]三唑并[1,5-a]吡嗪-4-酮，
·(外消旋)(5a,8a-顺式)-7-苄基-3-苯基-5,5a,6,7,8,8a-六氢-4H-吡咯并[3,4-e][1,2,3]三唑并[1,5-a]吡嗪，
·(外消旋)1-((5a,8a-反式)-7-苄基-3-苯基-6,7,8,8a-四氢-4H-吡咯并[3,4-e][1,2,3]三唑并[1,5-a]吡嗪-5(5aH)-基)乙酮盐酸盐，
·(外消旋)-(5a,8a-顺式)-7-苄基-3-苯基-5-丙基-5,5a,6,7,8,8a-六氢-4H-吡咯并[3,4-e][1,2,3]三唑并[1,5-a]吡嗪-4-酮，
·(外消旋)-(5a,8a-反式)-叔丁基-3-苯基-6,7,8,8a-四氢-4H-吡咯并[3,4-e][1,2,3]三唑并[1,5-a]吡嗪-5(5aH)-羧酸酯，
·(外消旋)-(5a,8a-反式)-叔丁基-7-(4-氟苄基)-3-苯基-6,7,8,8a-四氢-4H-吡咯并[3,4-e][1,2,3]三唑并[1,5-a]吡嗪-5(5aH)-羧酸酯，
·(外消旋)(5a,8a-反式)-7-(4-氟苄基)-3-苯基-5,5a,6,7,8,8a-六氢-4H-吡咯并[3,4-e][1,2,3]三唑并[1,5-a]吡嗪盐酸盐，
·(外消旋)(5a,8a-反式)-7-苄基-3-苯基-5-丙基-5,5a,6,7,8,8a-六氢-4H-吡咯并[3,4-e][1,2,3]三唑并[1,5-a]吡嗪盐酸盐，
·(外消旋)(5a,8a-反式)-3-苯基-5-丙基-5,5a,6,7,8,8a-六氢-4H-吡咯并[3,4-e][1,2,3]三唑并[1,5-a]吡嗪盐酸盐，
·(外消旋)(5a,8a-反式)-7-戊烷基-3-苯基-5-丙基-5,5a,6,7,8,8a-六氢-4H-吡咯并[3,4-e][1,2,3]三唑并[1,5-a]吡嗪盐酸盐，
·(外消旋)(5a,8a-顺式)-7-苄基-5-甲基-3-苯基-5,5a,6,7,8,8a-六氢-4H-吡咯并[3,4-e][1,2,3]三唑并[1,5-a]吡嗪，
·(外消旋)(5a,8a-顺式)-7-苄基-3-苯基-5-丙基-5,5a,6,7,8,8a-六氢-4H-吡咯并[3,4-e][1,2,3]三唑并[1,5-a]吡嗪，
·(外消旋)(5a,8a-顺式)-7-戊基-3-苯基-5,5a,6,7,8,8a-六氢-4H-吡咯并[3,4-e][1,2,3]三唑并[1,5-a]吡嗪，
·(5aS,8aR)-7苄基-3苯基-5,5a,6,7,8,8a-六氢-4H-吡咯并[3,4-e][1,2,3]三唑并[1,5-a]吡嗪，
·(外消旋)(5a,8a-反式)-7-苄基-5-甲基-3-苯基-5,5a,6,7,8,8a-六氢-4H-吡咯并[3,4-e][1,2,3]三唑并[1,5-a]吡嗪盐酸盐，
·(外消旋)1-((5a,8a-反式)-7-苄基-3-苯基-6,7,8,8a-四氢-4H-吡咯并[3,4-e][1,2,3]三唑并[1,5-a]吡嗪-5(5aH)-基)丙-1-酮盐酸盐，
·(外消旋)(5a,8a-反式)-7-(环丙基-甲基)-3-苯基-5,5a,6,7,8,8a-六氢-4H-吡咯并[3,4-e][1,2,3]三唑并[1,5-a]吡嗪盐酸盐，
·(外消旋)(5a,8a-反式)-3-苯基-7-(四氢-2H-吡喃-4-基)-5,5a,6,7,8,8a-六氢-4H-吡咯并[3,4-e][1,2,3]三唑并[1,5-a]吡嗪盐酸盐，
·(外消旋)(5a,8a-反式)-7-苄基-5-(甲基磺酰基)-3-苯基-5,5a,6,7,8,8a-六氢-4H-吡咯并[3,4-e][1,2,3]三唑并[1,5-a]吡嗪盐酸盐，
·(5aS,8aS)-7-苄基-3苯基-5,5a,6,7,8,8a-六氢-4H-吡咯并[3,4-e][1,2,3]三唑并[1,5-a]吡嗪盐酸盐，
·(5aR,8aR)-7-苄基-3苯基-5,5a,6,7,8,8a-六氢-4H-吡咯并[3,4-e][1,2,3]三唑并[1,5-a]吡嗪盐酸盐，
·(5aS,8aS)-7-(4-氟苄基)-3-苯基-5,5a,6,7,8,8a-六氢-4H-吡咯并[3,4-e][1,2,3]三唑并[1,5-a]吡嗪盐酸盐，
·(5aR,8aR)-7-(4-氟苄基)-3-苯基-5,5a,6,7,8,8a-六氢-4H-吡咯并[3,4-e][1,2,3]三唑并[1,5-a]吡嗪盐酸盐，
·(5aR,8aR)-7-(4-氯苄基)-3-苯基-5,5a,6,7,8,8a-六氢-4H-吡咯并[3,4-e][1,2,3]三唑并[1,5-a]吡嗪盐酸盐，
·(5aR,8aR)-3-苯基-7-(4-(三氟甲基)苄基)-5,5a,6,7,8,8a-六氢-4H-吡咯并[3,4-e][1,2,3]三唑并[1,5-a]吡嗪盐酸盐，
·(5aR,8aR)-3-苯基-7-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-5,5a,6,7,8,8a-六氢-4H-吡咯并[3,4-e][1,2,3]三唑并[1,5-a]吡嗪盐酸盐，
·(外消旋)(5a,8a-反式)-7-苄基-3-(2-氟苯基)-5,5a,6,7,8,8a-六氢-4H-吡咯并[3,4-e][1,2,3]三唑并[1,5-a]吡嗪盐酸盐，
·(5aR,8aR)-7-苄基-3-(2-氟苯基)-5,5a,6,7,8,8a-六氢-4H-吡咯并[3,4-e][1,2,3]三唑并[1,5-a]吡嗪盐酸盐，
·(外消旋)(6a,9a-顺式)-8-苄基-3-苯基-4,5,6,6a,7,8,9,9a-八氢吡咯并[3,4-b][1,2,3]三唑并[1,5-d][1,4]二氮杂草盐酸盐，
·(外消旋)(6a,9a-顺式)-8-苄基-3-苯基-6-丙基-4,5,6,6a,7,8,9,9a-八氢吡咯并[3,4-b][1,2,3]三唑并[1,5-d][1,4]二氮杂草盐酸盐，
·(外消旋)(6a,9a-顺式)-8-苄基-6-(环丙基甲基)-3-苯基-4,5,6,6a,7,8,9,9a-八氢吡咯并[3,4-b][1,2,3]三唑并[1,5-d][1,4]二氮杂草盐酸盐，
·(外消旋)1-((6a,9a-顺式)-8-苄基-3-苯基-4,5,7,8,9,9a-六氢吡咯并[3,4-b][1,2,3]三唑并[1,5-d][1,4]二氮杂草-6(6aH)-基)丙-1-酮盐酸盐，
·(6aR,9aS)-8-苄基-3-苯基-4,5,6,6a,7,8,9,9a-八氢吡咯并[3,4-b][1,2,3]三唑并[1,5-d][1,4]二氮杂草盐酸盐，
·(6aS,9aR)-8-苄基-3-苯基-4,5,6,6a,7,8,9,9a-八氢吡咯并[3,4-b][1,2,3]三唑并[1,5-d][1,4]-二氮杂草盐酸盐，
·(外消旋)-(5a,8a-顺式)-3-苯基-5,5a,6,7,8,8a-六氢-4H-吡咯并[3,4-e][1,2,3]三唑并[1,5-a]吡嗪-4-酮盐酸盐，以及
·(外消旋)-(5a,8a-顺式)-7-苄基-5-甲基-3-苯基-5,5a,6,7,8,8a-六氢-4H-吡咯并[3,4-e][1,2,3]三唑并[1,5-a]吡嗪-4-酮。
在另一方面，本发明涉及用于获得通式(I)的化合物的方法。已经开发了几种用于获得本发明的所有化合物的工序，并且工序将在下面的方法A、B和C中解释。
如果需要，那么获得的反应产物可以通过常规方法诸如结晶和色谱法纯化。当下述用于制备本发明的化合物的方法产生立体异构体的混合物时，这些异构体可以通过常规技术诸如制备色谱法分离。如果存在手性中心，那么化合物可以以外消旋形式制备，或者可以通过对映选择性(enantiospecific)合成或通过拆分来制备单独的对映异构体。
方法A
方法A表示用于合成根据通式(I)的化合物的第一方法。方法A允许制备其中Z表示-CH2-或C＝O的式(I)化合物的通式(Ia)和(Ib)的化合物。
在这个意义上，提供了用于制备通式(I)的化合物的方法：
包括通式(II)的化合物或其对映异构体的环加成反应：
其中R1、R2、R3、Z和n如上对于通式(I)的定义。
化合物(II)的环加成反应优选在非极性溶剂诸如例如二甲苯或甲苯中进行。在反应中使用的温度优选在室温至回流的范围内。
方案1表示在Z表示分别产生化合物(Ia)和(Ib)的-CH2-或C＝O的情况下的环加成反应。
方案1
如方案1所示，通式(Ib)的化合物也可以通过还原通式(Ia)的化合物获得。该还原反应优选在无质子溶剂诸如四氢呋喃(THF)中，在诸如LiAlH4或BH3的还原剂存在下，在室温至溶剂回流温度的温度范围内进行。
方法B
方法B表示用于制备通式(I)的化合物的方法A的替代方式。
在这个意义上，描述了用于制备通式(I)的化合物的方法：
包括在有机溶剂中的通式(Ic)的化合物：
与通式(IIIa)或(VIa)的化合物的反应：
其中R1、R2、R3、Z和n如以上对于式(I)所定义，并且X是合适的离去基团，诸如卤素或磺酸酯。
当化合物(Ic)与(IIIa)反应时，反应优选在诸如二异丙基乙胺(DIPEA)、三乙胺或NaH的碱存在下，在诸如二氯甲烷(DCM)、THF或DMF的有机溶剂中进行。
替代地(On the alternative)，化合物(Ic)与羰基衍生物(VIa)的反应在诸如NaBH(OAc)3的还原剂存在下，在诸如二氯乙烷(DCE)的有机溶剂中进行。在一些情况下，另外，反应可以在诸如DIPEA或TEA的碱存在下进行，或者在酸，优选乙酸存在下进行。待使用的式(VIa)的羰基衍生物的类型将取决于期望的最终取代基R1的含义。例如，如果R1旨在表示甲基基团，那么在反应中应使用甲醛，如果在R1位置期望乙基基团，那么应使用乙醛等。
其中R1是苄基(Bn)的式(I)的化合物可以转化为式(Ic)的化合物(R1＝H)。该转化可以通过在催化剂诸如Pd在碳中和在极性溶剂诸如甲醇中的存在下式(I)的化合物与甲酸铵的反应来进行。反应温度应在20℃至75℃之间。替代地，可以通过也优选在催化剂诸如Pd在碳中和在极性溶剂诸如甲醇中的存在下用氢气氢化来进行脱保护。反应也可以在酸，优选HCl的附加存在下进行。
方法B的反应在方案2中表示。
方案2
方法C
方法C表示用于合成根据通式(I)的化合物的附加方法。
在这个意义上，描述了用于制备通式(I)的化合物的方法：
包括在有机溶剂中的通式(Id)的化合物：
与通式(IIIb)、(IV)、(V)或(VIb)的化合物的反应：
其中R1、R2、R3、Z和n如以上对于式(I)所定义，R'表示如以上对于式(I)所定义的R5和R6，并且X是合适的离去基团，诸如卤素或磺酸酯。
当化合物(Id)与(IIIb)、(IV)或(V)反应时，反应优选在诸如二异丙基乙胺(DIPEA)、三乙胺(TEA)或NaH的碱存在下，在诸如二氯甲烷(DCM)、THF或DMF的有机溶剂中进行。
替代地，化合物(Id)与羰基衍生物(VIb)的反应在诸如NaBH(OAc)3的还原剂存在下，在诸如二氯乙烷(DCE)的有机溶剂中进行。在一些情况下，另外，反应可以在诸如DIPEA或TEA的碱存在下进行，或者在酸，优选乙酸存在下进行。待使用的式(VIb)的羰基衍生物的类型将取决于期望的最终取代基R3的含义。例如，如果R3旨在表示甲基基团，那么在反应中应使用甲醛，如果在R3位置期望乙基基团，那么应使用乙醛等。
其中R3是叔丁氧基羰基(Boc)的式(I)的化合物可以通过与酸，优选HCl或三氟乙酸反应，转化为式(Id)的化合物(R3＝H)。
方法C的反应在方案3中表示。
方案3
如上所示的式(II)、(IIIa)、(IIIb)、(IV)、(V)、(VIa)、(VIb)的化合物或下面提及的化合物(VII)、(VIII)、(IX)、(X)、(XI)、(XII)、(XIII)、(XIV)和(XV)是市售的，或者可以通过本领域技术人员的常规反应制备。
特别地，通式(II)的化合物可以根据Z是-CH2-或C＝O以两种不同的方式制备。
在这个意义上，通式(II)的化合物包括通式(IIa)和(IIb)的化合物：
其中R1、R2、R3和n具有如以上对于式(I)所定义的含义。
下面的方案4a表示制备式(IIa)的化合物或其对映异构体的反应。如所观察到的化合物(IIa)可以通过式(VII)的化合物或其对映异构体与羧酸(VIII)在偶联活化剂，优选N-(3-二甲基氨基丙基)-N'-乙基碳二亚胺盐酸盐(EDC)，偶联添加剂，优选1-羟基苯并三唑(HOBt)存在下，并且在碱，优选DIPEA或TEA存在下的反应来制备。反应在有机溶剂诸如DCM中进行。
方案4a
通式(IIb)的化合物可以如下述方案4b)中通过式(IX)的醇或其对映异构体与二苯基磷酰叠氮化物(diphenylphosporylazide)、二异丙基偶氮二羧酸酯和三苯基膦在有机溶剂，优选THF中，在0℃至50℃的温度范围内的反应来制备。作为替代，式(IIb)的化合物可以通过式(X)的化合物或其对映异构体与式(XI)的化合物(其中X是合适的离去基团如卤素或磺酸酯)在碱，优选NaH存在下的反应来制备。反应在有机溶剂诸如DMF或THF中，在室温至溶剂回流温度的温度范围内进行。
方案4b
通式(IX)的中间体或其对映异构体(其中R1、R2、R3和n具有如上所定义的含义)可以如下面方案5中所述的几种方式制备。
式(IX)的化合物可以通过式(XII)的环氧化物与胺(XIII)，优选在催化剂诸如LiClO4存在下，在极性溶剂诸如乙腈(ACN)中，在室温至溶剂回流温度的温度范围内的反应来制备。
替代地，通式(IX)的中间体或其对映异构体可以通过式(XIV)的氨基醇或其对映异构体与式(XI)的化合物(其中X是合适的离去基团，诸如卤素或磺酸酯)在碱，优选K2CO3存在下的反应来制备。反应在极性溶剂诸如ACN中，在室温至溶剂回流温度的温度范围内进行。
在另一个替代方案中，式(IX)的化合物可以通过与的醛(XV)在还原剂，优选NaBH(OAc)3存在下的反应来制备。反应在有机溶剂，优选DCE中进行，并且在一些情况下，另外，在诸如DIPEA或TEA的碱存在下进行。替代地，(IX)和(XV)之间的反应可以在NaBH4存在下在极性溶剂，优选MeOH中，在室温至溶剂回流温度的温度范围内进行。
方案5
具有顺式立体化学的通式(IX)的化合物或其对映异构体，其中R1、R2和具有如上所定义的含义，可以如方案6所述制备。反应连续包括以下步骤：
a)在碱，优选TEA存在下，在有机溶剂，优选DCM中，在室温至溶剂回流温度的温度范围内，式IXa-反式的化合物或其对映异构体与叔丁氧基羰基酸酐的反应。
b)在碱，优选TEA存在下，在有机溶剂，优选DCM中，在室温至溶剂回流温度的温度范围内，式IXb-反式的化合物或其对映异构体与甲磺酰氯的反应。
c)在有机溶剂和水的混合物，优选MeOH和水的混合物中，在室温至溶剂回流温度的温度范围内，式XVI-顺式的化合物或其对映异构体与碱，优选NaOH的水解。
方案6
本发明的附加方面涉及通式(I)的化合物的治疗用途。如上所述，通式(I)的化合物对西格玛受体显示出强的亲和力，并且可以表现为其激动剂、拮抗剂、反向激动剂，部分拮抗剂或部分激动剂。因此，通式(I)的化合物可用作药物。
它们适合于治疗和预防由西格玛受体，尤其是西格玛-1受体介导的病症和疾病。在这个意义上，式(I)的化合物是非常好的抗焦虑剂和免疫抑制剂，并且在治疗和预防腹泻、脂蛋白紊乱、高脂血症、高甘油三酯血症、高胆固醇血症、肥胖症、偏头痛、关节炎、高血压、心律失常、溃疡、青光眼、学习、记忆和注意力缺陷、认知障碍、神经变性疾病、脱髓鞘疾病、对包括可卡因、苯丙胺、乙醇和尼古丁的药品和化学物质成瘾；迟发性运动障碍、缺血性中风、癫痫、中风、应激、癌症、精神病症状，特别是抑郁、焦虑或精神分裂；炎症或自身免疫性疾病。
式(I)的化合物尤其适用于治疗疼痛，尤其是神经性疼痛、炎性疼痛或涉及异常性疼痛和/或痛觉过敏的其它疼痛症状。国际疼痛研究协会(IASP)将疼痛定义为“与实际或潜在组织损伤相关联的或依据此类损伤所描述的不愉快的感觉和情感体验(IASP，慢性疼痛分类(Classification of chronic pain)，第2版，IASP出版社(2002年)，第210页)。即使疼痛总是主观的，但是其原因或综合征可以分类。
在优选的实施方案中，本发明的化合物用于治疗和预防异常性疼痛，并且更特别地机械性或热性异常性疼痛。
在另一优选的实施方案中，本发明的化合物用于治疗和预防痛觉过敏。
在另一优选的实施方案中，本发明的化合物用于治疗和预防神经性疼痛，并且更特别地用于治疗和预防痛觉过敏。
本发明的相关方面涉及式(I)的化合物用于制造用于治疗或预防由西格玛受体介导的病症和疾病的药物的用途，如前所述。
本发明的另一相关方面涉及用于治疗或预防由西格玛受体介导的病症和疾病的方法，如前所述，该方法包括向有需要的受试者给药通式(I)的化合物的治疗有效量。
本发明的另一方面是药物组合物，其包含至少通式(I)的化合物或其药学上可接受的盐、前药、异构体或溶剂合物，以及至少药学上可接受的载体、添加剂、佐剂或赋形物。
本发明的药物组合物可以配制成不同药物形式的药物，该药物形式包含至少与西格玛受体结合的化合物和任选至少一种另外的活性物质和/或任选至少一种辅助物质。
辅助物质或添加剂可以选自载体、赋形剂、支撑材料、润滑剂、填充剂、溶剂、稀释剂、着色剂、调味剂诸如糖、抗氧化剂和/或凝集剂。在栓剂的情况下，这可以意味着用于肠胃外施用的蜡或脂肪酸酯或防腐剂、乳化剂和/或载体。这些辅助材料和/或添加剂的选择和待使用的量将取决于药物组合物的施用形式。
根据本发明的药物组合物可以适于任何形式的给药，无论是口服或肠胃外，例如肺、鼻、直肠和/或静脉内。
优选地，组合物适合于口服或肠胃外给药，更优选用于口服、静脉内、腹膜内、肌内、皮下、鞘内、直肠、经皮、经粘膜或鼻给药。
本发明的组合物可在优选选自由片剂、锭剂、胶囊、丸剂、口香糖剂、粉剂、滴剂、凝胶、汁液剂、糖浆剂、溶液和悬浮液组成的组中的任何形式被配制用于口服给药。
本发明用于口服给药的组合物也可以是多粒子的形式，优选微粒、微片、小丸(pellet)或颗粒，任选压缩成片剂、填充到胶囊中或悬浮在合适的液体中。合适的液体是本领域技术人员已知的。
用于肠胃外施用的合适的制品是溶液、悬浮液、可复溶的干制品或喷雾剂。
本发明的化合物可以配制成溶解形式或贴剂的沉积物，用于经皮施用。
皮肤施用包括软膏、凝胶、霜剂、洗剂、悬浮液或乳剂。
直肠施用的优选形式是通过栓剂。
相应的药物可以-根据其给药途径-还含有一种或多种本领域技术人员已知的辅助物质。根据本发明的药物可以根据本领域技术人员已知的标准工序制备。
对于人和动物的日剂量可以根据具有其在各个物种中的基础的因素或其它因素诸如年龄、性别、体重或疾病程度等而变化。对于人的日剂量可优选在每天一次或几次摄入期间1-2000，优选1-1500，更优选1-1000毫克待给药的活性物质的范围内。
以下实施例仅仅是说明本发明的某些实施方案，并且不可认为是以任何方式限制本发明。
实施例
式(II)的化合物的制备的实施例
(外消旋)-N–((3,4-顺式)-4-叠氮基-1-苄基吡咯烷-3-基)-3-苯基-丙炔酰胺的合成
将在DCM(80mL)中的苯丙炔酸(2.6g，18mmol)、N-(3-二甲基氨基丙基)-N'-乙基碳二亚胺盐酸盐(3.4g，18mmol)和1-羟基苯并三唑(2.4g，18mmol)的混合物在室温下搅拌1.5小时，并且然后在0℃下冷却。在0℃下加入(外消旋)-(3,4-顺式)-4-叠氮基-1-苄基吡咯烷-3-胺(3.2g，14.8mmol)和DIPEA(7.8mL，44.4mmol)在DCM(80mL)中的溶液，并且将反应混合物温热至室温并搅拌20小时。将反应混合物用NaHCO3饱和水溶液洗涤，并且然后用水洗涤，经Na2SO4干燥、过滤并浓缩。通过硅胶、梯度己烷至己烷:乙酸乙酯(7:3)的快速色谱法纯化，得到标题化合物(2.75g，54％产率)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δppm：7.57(m，2H)，7.46-7.28(m，8H)，6.42(d，J＝8Hz，1H)，4.69(m，1H)，4.20(m，1H)，3.67(s，2H)，2.93(m，2H)，2.79(dd，J1＝3.2Hz，J2＝10.7Hz，1H)，2.59(dd，J1＝6.1Hz，J2＝9.8Hz，1H)。
(外消旋)-(3,4-顺式)-4-叠氮基-1-苄基-N-(3-苯基丙-2-炔-1-基)吡咯烷-3-胺的合成
在氮气氛于0℃下，向三苯基膦(343mg，1.3mmol)在无水THF(10mL)中的溶液加入(外消旋)-(3,4-反式)-1-苄基-4-((3-苯基丙-2-炔-1-基)氨基)吡咯烷-3-醇(250mg，0.82mmol)在THF(5mL)中的溶液、二异丙基-偶氮二羧酸酯(0.25mL，1.3mmol)和二苯基磷酰叠氮化物(0.28mL，1.3mmol)。将反应混合物在室温下搅拌20小时，并且然后浓缩。通过硅胶、梯度己烷至30％乙酸乙酯的快速色谱法纯化，得到标题化合物(190mg，70％产率)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δppm：7.40(m，2H)，7.31(m，8H)，4.10(m，1H)，3.70(s，2H)，3.69(d，J＝3.2Hz，2H)，3.61(m，1H)，3.11(dd，J1＝5.7Hz，J2＝10.5Hz，1H)，3.05(dd，J1＝7.2Hz，J2＝9.3Hz，1H)，2.74(dd，J1＝3.6Hz，J2＝10.5Hz，1H)，2.48(dd，J1＝7.7Hz，J2＝9.3Hz，1H)。
(外消旋)-叔丁基((3,4-反式)-4-叠氮基-1-苄基吡咯烷-3-基)(3-苯基-丙-2-炔-1-基)氨基甲酸酯的合成
向冷却至0℃的NaH(15mg，0.37mmol，在矿物油中60％)在DMF(3mL)中的悬浮液加入(外消旋)-叔丁基((3,4-反式)-4-叠氮基-1-苄基吡咯烷-3-基)氨基甲酸酯(80mg，0.25mmol)在DMF(3mL)中的溶液，并且将反应混合物搅拌30分钟。在0℃下滴加(3-溴丙-1-炔-1-基)苯(64mg，0.328mmol)，并且将反应混合物温热至室温并搅拌20小时。通过硅胶、梯度己烷至100％乙酸乙酯的快速色谱法纯化，得到标题化合物(56mg，51％产率)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δppm：7.34(m，10H)，4.49(m，1H)，4.40(m，1H)，4.25(m，2H)，3.64(AB系统，2H)，3.10(m，1H)，2.86(d，J＝6.7Hz，2H)，2.48(dd，J1＝5.7Hz，J2＝9.8Hz，1H)，1.52(s，9H)。
替代地：向(外消旋)-(3,4-反式)-4-叠氮基-1-苄基-N-(3-苯基丙-2-炔-1-基)吡咯烷-3-胺(0.88g，2.7mmol)和TEA(0.6mL，4.0mmol)在DCM(50mL)中的溶液加入叔丁氧基羰基酸酐(0.7g，3.2mmol)，并且将混合物在40℃在氩气氛下加热20小时。加入DCM并用盐水洗涤，经Na2SO4干燥、过滤并浓缩。通过硅胶、梯度己烷至20％乙酸乙酯的快速色谱法纯化，得到标题化合物(0.67g，65％产率)。
式(IX)和(XVI)的中间体的制备的实施例
(外消旋)-(3,4-反式)-1-苄基-4-((3-苯基丙-2-炔-1-基)氨基)吡咯烷-3-醇
将3-苄基-6-氧杂-3-氮杂双环[3.1.0]己烷(374mg，2.1mmol)、LiClO4(1.1g，10.1mol)和3-苯基丙-2-炔-1-胺(350mg，2.67mmol)在ACN(12mL)中的混合物在90℃加热16小时。蒸发溶剂，将粗产物悬浮在水中并用乙酸乙酯萃取。合并的有机萃取物经Na2SO4干燥、过滤并浓缩。通过硅胶、梯度己烷至100％乙酸乙酯的快速色谱法纯化，得到标题化合物(488mg，74％产率)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δppm：7.41(m，2H)，7.32(m，8H)，4.08(m，1H)，3.67(AB系统，2H)，3.64(AB系统，2H)，3.38(m，1H)，3.17(dd，J1＝6.8Hz，J2＝9.4Hz，1H)，2.74(m，2H)，2.21(dd，J1＝5.6Hz，J2＝9.5Hz，1H)。
(3S,4S)-1-苄基-4-((4-苯基丁-3-炔-1-基)氨基)吡咯烷-3-醇
向4-苯基丁-3-炔-1-基-4-甲基苯磺酸酯(1.25g，4.0mmol)和(3S,4S)-4-氨基-1-苄基吡咯烷-3-醇(760mg，3.95mmol)在AcN(18mL)中的溶液加入K2CO3(1.6g，11.9mmol)，并且将溶液在90℃下在密封管中加热20小时。将反应在室温下冷却，加入乙酸乙酯，并且用水(10mL)洗涤混合物，经Na2SO4干燥、过滤并浓缩。通过硅胶、DCM至10％MeOH的快速色谱法纯化，得到标题化合物(650mg，51％产率)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δppm：7.40(m，2H)，7.31(m，8H)，4.07(m，1H)，3.67(AB系统，2H)，3.23(m，1H)，3.18(m，1H)，2.89(m，2H)，2.77(m，2H)，2.64(t，J＝6.6Hz，2H)，2.24(dd，J1＝5.0Hz，J2＝9.2Hz，1H)。
(外消旋)-(3,4-反式)-1-苄基-4-((3-(2-氟苯基)丙-2-炔-1-基)氨基)吡咯烷-3-醇
在氮气氛下，向(外消旋)-(3,4-反式)-4-氨基-1-苄基吡咯烷-3-醇(1.5g，7.8mmol)在MeOH(70mL)中的溶液加入3-(2-氟苯基)丙炔醛(1.27g，8.58mmol)，并且将反应混合物在室温下搅拌两个小时。缓慢加入NaBH4(0.47g，12.47mmol)(小心，放热反应！)，并且将混合物在室温下搅拌1小时。在真空下除去溶剂，并且将粗残余物溶于DCM中，并用NaHCO3饱和水溶液和盐水顺次洗涤。将有机相经Na2SO4干燥、过滤并蒸发。通过硅胶、DCM至10％MeOH的快速色谱法纯化，得到标题化合物(1.81g，71％产率)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δppm：7.40(m，1H)，7.31(m，6H)，7.07(m，2H)，4.09(m，1H)，3.72(AB系统，2H)，3.65(AB系统，2H)，3.41(m，1H)，3.18(dd，J1＝6.9Hz，J2＝9.5Hz，1H)，2.75(m，2H)，2.24(dd，J1＝5.5Hz，J2＝9.5Hz，1H)。
(外消旋)-叔丁基((3,4-反式)-1-苄基-4-羟基吡咯烷-3-基)(3-苯基-丙-2-炔-1-基)氨基甲酸酯
向(外消旋)-(3,4-反式)-1-苄基-4-((3-苯基丙-2-炔-1-基)氨基)吡咯烷-3-醇(1.69g，5.5mmol)和TEA(1.2mL，8.6mmol)在DCM(90mL)中的溶液加入叔丁氧基羰基酸酐(1.3g，6.1mmol)在DCM(10mL)中的溶液，并将混合物在室温于氩气氛下搅拌20小时。加入DCM，并且用盐水洗涤有机相，经Na2SO4干燥、过滤并浓缩。通过硅胶、梯度己烷至100％乙酸乙酯的快速色谱法纯化，得到标题化合物(1.83g，82％产率)。
1H-NMR(500MHz，CDCl3)δppm：7.32(m，10H)，4.31(m，4H)，3.66(AB系统，2H)，2.95(m，3H)，2.55(m，1H)1.52(s，9H)。
(外消旋)-(3a,6a-顺式)-5-苄基-3-(3-苯基丙-2-炔-1-基)六氢-2H-吡咯并[3,4-d]恶唑-2-酮
向冷却至0℃的(外消旋)-叔丁基-((3,4-反式)-1-苄基-4-羟基吡咯烷-3-基)(3-苯基-丙-2-炔-1-基)氨基甲酸酯(1.83g，4.5mmol)在无水DCM(100mL)中的溶液加入TEA(1.3mL，9.0mmol)并搅拌10分钟；然后在0℃下滴加甲磺酰氯(0.43mL，5.4mmol)，并且将反应混合物温热至室温，并搅拌65小时。加入DCM，并且用饱和NaHCO3溶液和盐水洗涤有机相，经Na2SO4干燥并过滤。蒸发溶剂以得到标题化合物(1.85g，96％产率)，其不经进一步纯化即用于下一步骤。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δppm：7.33(m，10H)，4.97(dd，J1＝4.8Hz，J2＝7.9Hz，1H)，4.60(d AB系统，1H)，4.43(dd，J1＝4.8Hz，J2＝7.9Hz，1H)，4.05(d AB系统，1H)，3.68(AB系统，2H)，3.22(t，J＝11.2Hz，2H)，2.37(dd，J1＝4.8Hz，J2＝11.2Hz，1H)，2.22(dd，J1＝4.8Hz，J2＝10.8Hz，1H)。
(外消旋)-(3,4-顺式)-1-苄基-4-((3-苯基丙-2-炔-1-基)氨基)吡咯烷-3-醇
向(外消旋)-(3a,6a-顺式)-5-苄基-3-(3-苯基丙-2-炔-1-基)六氢-2H-吡咯并[3,4-d]恶唑-2-酮(1.85g，5.67mmol)在MeOH(50mL)中的溶液加入NaOH(6.6g，167mmol)在MeOH:水(1:1,10mL)的混合物中的溶液，并将混合物回流2小时。蒸发MeOH、加入水，并且用乙酸乙酯萃取混合物。用盐水洗涤有机相，经Na2SO4干燥、过滤并浓缩，以得到标题化合物(1.3g，76％产率)，其不经进一步纯化即用于下一步骤。
1H-NMR(500MHz，CDCl3)δppm：7.32(m，10H)，4.22(m，1H)，3.68(AB系统，2H)，3.65(m，2H)，3.45(m，1H)，2.92(dd，J1＝5.7Hz，J2＝10.4Hz，1H)，2.87(dd，J1＝7.1Hz，J2＝9.2Hz，1H)，2.64(dd，J1＝2.8Hz，J2＝10.4Hz，1H)，2.53(dd，J1＝6.3Hz，J2＝9.2Hz，1H)。
通式(I)的化合物的制备的实施例
HPLC分析条件：柱Agilent Eclipse XDB-C18，4.6×150mm，5μm；流量1mL/min；流动相A(H2O+0.05％TFA)，B(ACN)；在7分钟内1/梯度5％至95％B，2/等度95％B 5分钟。
盐酸盐制备：在化合物作为盐酸盐分离的那些情况下，将相应的胺溶于乙酸乙酯或混合物或乙酸乙酯和MeOH中，并加入1.25M的HCl在乙醇中的溶液(1当量)。在搅拌30分钟后，将混合物在减压下浓缩，以得到盐酸盐。
实施例1：(外消旋)-(5a,8a-反式)-7-苄基-3-苯基-5,5a,6,7,8,8a-六氢-4H-吡咯并[3,4-e][1,2,3]三唑并[1,5-a]吡嗪
将(外消旋)-(3,4-反式)-4-叠氮基-1-苄基-N-(3-苯基丙-2-炔-1-基)吡咯烷-3-胺(450mg，1.36mmol)在二甲苯(45mL)中的溶液在135℃加热20小时。将反应混合物在室温下冷却，并蒸发溶剂。通过硅胶、梯度从DCM至5％MeOH的快速色谱法纯化，得到标题化合物(240mg，53％产率)。HPLC保留时间：4.97分钟；HRMS：332.1887(M+H)。
实施例2：(外消旋)-(5a,8a-顺式)-7-苄基-3-苯基-5,5a,6,7,8,8a-六氢-4H-吡咯并[3,4-e][1,2,3]三唑并[1,5-a]吡嗪-4-酮
将(外消旋)-N-((3,4-顺式)-4-叠氮基-1-苄基吡咯烷-3-基)-3-苯基丙炔酰胺(2.2g，6.3mmol)在二甲苯(230mL)中的溶液在115℃下加热20小时。将反应混合物在室温下冷却，并蒸发溶剂。通过硅胶、梯度己烷至100％乙酸乙酯的快速色谱法纯化，得到标题化合物(2.06g，93％产率)。HPLC保留时间：5.33分钟；HRMS：346.1662(M+H)。
类似于此的方法用于制备实施例21-实施例22、实施例28-实施例30和实施例34-实施例35。
实施例3：(外消旋)-(5a,8a-顺式)-7-苄基-3-苯基-5,5a,6,7,8,8a-六氢-4H-吡咯并[3,4-e][1,2,3]三唑并[1,5-a]吡嗪
向在氩气氛下的无水THF(1mL)加入在0℃下1M的LiAlH4在THF(3.5mL，3.5mmol)中的溶液，随后加入(外消旋)-(5a,8a-顺式)-7-苄基-3-苯基-5,5a,6,7,8,8a-六氢-4H-吡咯并[3,4-e][1,2,3]三唑并[1,5-a]吡嗪-4-酮(0.40g，1.16mmol)在无水THF(25mL)中的溶液。将反应混合物在回流下加热15小时。通过在0℃下用H2O(2mL)和5％的NaOH溶液(1mL)连续处理来淬灭反应。将反应混合物通过硅藻土垫过滤并且将滤液浓缩并用DCM/水萃取。将有机相用MgSO4干燥并浓缩。通过硅胶、梯度己烷至100％乙酸乙酯的快速色谱法纯化，得到标题化合物(230mg，60％产率)，其为白色固体。HPLC保留时间：5.13分钟；HRMS：332.1862(M+H)。
该方法也用于制备式(I)的实施例12-实施例15。在实施例15的情况下，进行实施例1的附加手性HPLC半制备纯化。条件：柱Chiralcel OD-H，己烷:乙醇(70:30)，流量：3.3mL/min，进样体积：400μl(在乙醇中浓度为10mg/mL)。保留时间：12.2分钟(另一对映异构体：10.4分钟)。
实施例4：(外消旋)-1-((5a,8a-反式)-7-苄基-3-苯基-6,7,8,8a-四氢-4H-吡咯并[3,4-e][1,2,3]三唑并[1,5-a]吡嗪-5(5aH)-基)乙酮
在氩气氛下向(外消旋)-(5a,8a-反式)-7-苄基-3-苯基-5,5a,6,7,8,8a-六氢-4H-吡咯并[3,4-e][1,2,3]三唑并[1,5-a]吡嗪(在实施例3中获得，50mg，0.15mmol)在无水DCM(5mL)中的溶液中加入DIPEA(39mg，0.30mmol)和乙酰氯(18mg，0.22mmol)，并且将反应混合物在室温下搅拌20小时。加入DCM，并用水和盐水洗涤。将有机层经Na2SO4干燥、过滤并浓缩。通过硅胶、梯度从己烷至100％乙酸乙酯的快速色谱法纯化，得到标题化合物(40mg，71％产率)。HPLC保留时间：5.21分钟；HRMS：370.1982(M+H)。
实施例5：(外消旋)-(5a,8a-顺式)-7-苄基-3-苯基-5-丙基-5,5a,6,7,8,8a-六氢-4H-吡咯并[3,4-e][1,2,3]三唑并[1,5-a]吡嗪-4-酮
在氩气下向冷却至0℃的NaH(10mg，0.27mmol，在矿物油中60％)在无水THF(1mL)中的悬浮液加入(外消旋)-(5a,8a-顺式)-7-苄基-3-苯基-5,5a,6,7,8,8a-六氢-4H-吡咯并[3,4-e][1,2,3]三唑并[1,5-a]吡嗪-4-酮(在实施例2中获得，55mg，0.16mmol)在无水THF(3mL)中的溶液。将所得混合物在室温下搅拌30分钟，加入1-碘丙烷(41mg，0.24mmol)，并将悬浮液在室温下进一步搅拌20小时。加入水，并用DCM萃取混合物。将有机相经Na2SO4干燥、过滤并浓缩。通过硅胶、梯度己烷至100％乙酸乙酯的快速色谱法纯化，得到标题化合物(41mg，67％产率)。HPLC保留时间：5.88分钟；HRMS：410.1979(M+Na)。
该方法用于制备实施例17、实施例20、实施例33和实施例37。
实施例6：(外消旋)-(5a,8a-反式)-叔丁基-3-苯基-6,7,8,8a-四氢-4H-吡咯并[3,4-e][1,2,3]三唑并[1,5-a]吡嗪-5(5aH)-羧酸酯：
将(外消旋)-(5a,8a-反式)-叔丁基-7-苄基-3-苯基-6,7,8,8a-四氢-4H-吡咯并[3,4-e][1,2,3]三唑并[1,5-a]-吡嗪-5(5aH)-羧酸酯(360mg，0.83mmol)、甲酸铵(630mg，10.0mmol)和在碳上10％的Pd(72mg，20％w/w)在MeOH(60mL)中的混合物在氮气氛下回流2小时。将混合物冷却至室温，并且通过硅藻土塞过滤。在真空下除去溶剂，并将残余物悬浮于DCM中，过滤并蒸发，以得到标题产物(280mg，98％产率)，其不经进一步纯化即用于下一步骤。1H-NMR(400MHz，CDCl3)δppm：8.15(bs，1H)，7.75(m，2H)，7.49(m，2H)7.39(m，1H)，5.01(AB系统，2H)，4.51(m，1H)，4.03(dd，J1＝7.5Hz，J2＝10.4Hz，1H)，3.90(m，1H)，3.61(m，1H)，3.52(m，2H)，1.53(s，9H)。
实施例7：(外消旋)-(5a,8a-反式)-叔丁基-7-(4-氟苄基)-3-苯基-6,7,8,8a-四氢-4H-吡咯并[3,4-e][1,2,3]三唑并[1,5-a]吡嗪-5(5aH)-羧酸酯
向(外消旋)-(5a,8a-反式)-叔丁基-3-苯基-6,7,8,8a-四氢-4H-吡咯并[3,4-e][1,2,3]三唑并[1,5-a]-吡嗪-5(5aH)-羧酸酯(在实施例6中获得，70mg，0.20mmol)在DCE(4mL)中的悬乳液加入4-氟苯甲醛(31mg，0.24mmol)和NaBH(OAc)3(65mg，0.31mmol)，并将反应混合物在室温下搅拌20小时。加入DCM，并将混合物用水和盐水洗涤。将有机相经Na2SO4干燥、过滤并浓缩。通过硅胶、梯度己烷至100％乙酸乙酯的快速色谱法纯化，得到标题化合物(50mg，54％产率)。1H-NMR(400MHz，CDCl3)δppm：7.74(m，2H)，7.48(m，2H)，7.38(m，1H)，7.33(m，2H)，7.05(m，2H)，4.97(AB系统，2H)，4.48(m，1H)，3.91(AB系统，2H)，3.67(m，2H)，3.58(m，1H)，3.41(t，J＝9.7Hz，1H)，3.29(t，J＝9.7Hz，1H)，1.48(s，9H)。
实施例8：(外消旋)-(5a,8a-反式)-7-(4-氟苄基)-3-苯基-5,5a,6,7,8,8a-六氢-4H-吡咯并[3,4-e][1,2,3]三唑并[1,5-a]吡嗪,盐酸盐。
向(外消旋)-(5a,8a-反式)-叔丁基-7-(4-氟苄基)-3-苯基-6,7,8,8a-四氢-4H-吡咯并[3,4-e][1,2,3]-三唑并[1,5-a]-吡嗪-5(5aH)-羧酸酯(在实施例7中获得，47mg，0.10mmol)在二恶烷(0.25mL)中的悬乳液加入4M的HCl在二恶烷(0.34mL，1.35mmol)中的溶液，并将混合物在室温下搅拌65小时。在真空下除去溶剂，以得到标题化合物(42mg，98％产率)。HPLC保留时间：5.11分钟；HRMS：350.1795(M+H)。
实施例9：(外消旋)-(5a,8a-反式)-7-苄基-3-苯基-5-丙基-5,5a,6,7,8,8a-六氢-4H-吡咯并[3,4-e][1,2,3]三唑并[1,5-a]吡嗪
向(外消旋)-(5a,8a-反式)-7-苄基-3-苯基-5,5a,6,7,8,8a-六氢-4H-吡咯并[3,4-e][1,2,3]三唑并[1,5-a]吡嗪(50mg，0.15mmol)在DCE(3mL)中的溶液加入乙酸(9mg，0.15mmol)、丙醛(11mg，0.8mmol)和NaBH(OAc)3(48mg，0.23mmol)，并将反应混合物在室温下搅拌4小时。加入NaHCO3饱和水溶液，并用DCM萃取混合物。用盐水洗涤有机相，经Na2SO4干燥并过滤。蒸发溶剂，并将粗残余物通过硅胶、梯度己烷至40％乙酸乙酯的快速色谱法纯化，以得到标题化合物(39mg，69％产率)。HPLC保留时间：5.98分钟；HRMS：374.2350(M+H)。
实施例10：(外消旋)-(5a,8a-反式)-3-苯基-5-丙基-5,5a,6,7,8,8a-六氢-4H-吡咯并[3,4-e][1,2,3]三唑并[1,5-a]吡嗪,盐酸盐。
在氩气氛下向(外消旋)-(5a,8a-反式)-7-苄基-3-苯基-5-丙基-5,5a,6,7,8,8a-六氢-4H-吡咯并[3,4-e][1,2,3]三唑并[1,5-a]吡嗪(在实施例9中获得，120mg，0.32mmol)在MeOH(15mL)中的溶液加入1.25M的HCl在MeOH(257μl，0.32mmol)中的溶液。将所得溶液在氢气氛下加入到在碳上10％的Pd(25mg，20％w/w)在MeOH(1mL)中的悬浮液中。将所得混合物在氢气氛下搅拌20小时。将反应混合物用氩气吹扫并通过硅藻土塞过滤，并用MeOH洗涤。在真空下除去溶剂，以得到标题化合物(93mg，91％产率)。HPLC保留时间：5.11分钟；HRMS：284.1875(M+H)。
该方法用于制备实施例36。
实施例11：(外消旋)-(5a,8a-反式)-7-戊基-3-苯基-5-丙基-5,5a,6,7,8,8a-六氢-4H-吡咯并[3,4-e][1,2,3]三唑并[1,5-a]吡嗪
向(外消旋)-(5a,8a-反式)-3-苯基-5-丙基-5,5a,6,7,8,8a-六氢-4H-吡咯并[3,4-e][1,2,3]三唑并[1,5-a]吡嗪盐酸盐(在实施例10中获得，45mg，0.14mmol)在DCE(3mL)中的悬乳液中加入DIPEA(19mg，0.14mmol)，并将混合物搅拌15分钟。向所得溶液加入乙酸(8.5mg，0.14mmol)、戊醛(15mg，0.17mmol)和NaBH(OAc)3(48mg，0.23mmol)，并将反应混合物在室温下搅拌2小时。加入NaHCO3饱和水溶液，并用DCM萃取混合物。将有机相用水和盐水洗涤，经Na2SO4干燥并过滤。蒸发溶剂，以得到粗残余物，将其通过硅胶、梯度己烷至100％乙酸乙酯的快速色谱法纯化，以得到标题化合物(42mg，84％产率)。HPLC保留时间：6.07分钟；HRMS：354.2669(M+H)。
该方法用于制备实施例16、实施例18-实施例19、实施例23-实施例27和实施例31-实施例32。
下表I公开了根据上述方法制备的化合物：
表I
生物活性
药理研究
如所述(DeHaven-Hudkins，D.L.，L.C.Fleissner和F.Y.Ford-Rice，1992年，表征[3H](+)喷他佐辛到豚鼠脑中的σ识别位点的结合(Characterization of the binding of [3H](+)pentazocine toσrecognition sites in guinea pig brain)，欧洲药理学杂志(Eur.J.Pharmacol.)，第227卷，第371页-第378页)作一些修改，对σ1-受体进行脑膜制备和结合测定。用Kinematica Polytron PT 3000以15000r.p.m将豚鼠脑在pH7.4的10vol(w/v)的Tris-HCl 50mM 0.32M蔗糖中匀化30秒。将匀浆在4℃下以1000g离心10分钟，并且收集上清液并在4℃下以48000g再次离心15分钟。将小丸重悬浮于10体积的Tris-HCl缓冲液(50mM，pH7.4)中，在37℃下温育30分钟，并在4℃下以48000g离心20分钟。此后，将小丸重悬乳于新鲜的Tris-HCl缓冲液(50mM，pH7.4)中，并储存在冰上直至使用。
所用的放射性配体是5.0nM的[3H]-(+)-喷他佐辛，并且最终体积为200μl。加入100μl膜，以约5mg组织净重/mL的最终组织浓度开始温育，并且在37℃下温育时间为150分钟。温育后，用0.1％的聚乙烯亚胺将膜收集在预处理的玻璃纤维滤板(MultiScreen-FC，密理博公司(Millipore))上。用200μl洗涤缓冲液(50mM Tris Cl，pH＝7.4)洗涤滤膜两次，并且然后加入25μl的Ecoscint H液体闪烁混合液。将微孔板放置数小时，并且然后通过液体闪烁分光光度法(1450Microbeta，Wallac公司)定量。用1μM氟哌啶醇确定非特异性结合。
对于实施例获得的结果示于表II中。
表II
(*)Ki值：#Ki<100；##100<Ki<500；###Ki>500