用于治疗癌症和血管生成相关疾病的CD44v6‑衍生的环肽的制作方法

本发明涉及化合物、药物组合物和用于治疗多种形式的癌症和血管生成相关疾病的方法。

背景技术：

已证明不同类型的癌症至少部分涉及诸如cmet和vegfr之类的受体-酪氨酸-激酶的过度活化。癌症包括例如结直肠癌，乳腺癌，肝癌和胰腺癌。

cd44被认为在例如激活下游map激酶(例如erk)的诸如cmet、ron和vegfr之类的受体-酪氨酸-激酶的hgf和vegf依赖性激活(尤其参见pontaetal.，naturereviews(2003)，4，33-45，和tremmeletal.，blood(2009)，25，5236-5244)中起作用。此外，cd44的替代剪接形式(即cd44v6)的表达已被证明发生于一些特征是受体-酪氨酸-激酶过度激活的癌症中。能阻断cd44v6介导的受体-酪氨酸-激酶激活的肽被认为对所述癌症的治疗可能是有用的。

然而，允许治疗所述癌症的医药活性剂受到人们的持续关注。

例如，胰腺癌的治疗通常取决于所述癌症的分期。虽然目前仅局部性癌症被认为适于以治疗为目的的手术，但是仅约20％的病例被诊断具有局部病灶。在恶性肿瘤侵入或压迫十二指肠或结肠的情况下，也可实施手术减轻症状。其它治疗方案包括放射疗法和姑息性化疗。目前化学疗法包括采用吉西他滨治疗或与吉西他滨的联合疗法，例如吉西他滨/奥沙利铂或吉西他滨/顺铂。尽管已有深入的研究工作，但是目前没有被认为能提供长期无进展生存的治疗方法。因此，迄今为止，胰腺癌是所有瘤形成预后最差的恶性肿瘤之一。尤其是如果转移瘤已经扩散至全身，例如肝脏、腹腔和肺部，没有有效的能有效消退现有转移瘤的治疗方法。

其它已形成转移瘤的癌症也存在类似的问题。对于这些癌症中的大多数，姑息性化疗可能是唯一的治疗方案。

血管生成表示从已有血管形成新的血管。尽管血管生成通常是生长发育中的正常过程，但是由于需要新生血管为生长的肿瘤提供营养物和氧气，因此血管生成在恶性肿瘤中起重要作用。肿瘤通过分泌各种生长因子诱导血管生成，例如bfgf和vegf，其诱导毛细血管生长进入肿瘤。因此，抗血管生成药剂在癌症治疗中有着越来越重要的作用。

因此，需要一种新的化合物和方法，其可在转移之前或在已经发生转移扩散时用于治疗诸如胰腺癌和肝癌之类的癌症。更有益的是，这些化合物起血管生成抑制剂的作用，防止能为肿瘤提供营养物质的新血管的形成。

技术实现要素：

发明的目的和概述

本发明的一个目的是提供一种化合物，和包含所述化合物的药物组合物，其可用作药物并可用于治疗患者的癌症，和血管生成相关的疾病，眼科领域的疾病，细胞侵袭力增加相关的疾病，炎症性疾病，尤其是在转移扩散之前和之后人的癌症和血管生成相关的疾病。另一个目的是提供在转移扩散之前和之后治疗人类的癌症的新方法以及治疗血管生成相关的疾病的新方法。

这些及其它目的将通过下面的说明而变得显而易见，并通过独立权利要求的主题得以实现。在从属权利要求中记载本发明的一些优选实施方式。

在一定程度上，本发明依据于下文描述的实验数据，该数据表明本文所述的环肽能阻止cmet和erk的激活。基于此，这些肽也抑制/减少转移瘤并导致转移瘤的消退。cd44v6也与诸如何杰金氏淋巴瘤、结直肠癌、宫颈癌、头颈癌、胃癌和乳腺癌之类的其它癌症密切相关，可能是由于其参与诸如cmet、ron和vegfr之类的受体-酪氨酸-激酶的hgf依赖性激活。

在下文描述的实验进一步表明了包含具有作为最低要求的所述肽序列r-w-h、氨基酸x1和进一步的x11的环肽的化合物能阻止人类癌症的动物模型中转移瘤的形成，其中所述氨基酸x1和进一步的x11均选自a、c、d、e、f、g、h、i、k、l、m、n、p、q、r、s、t、v、w或/和y。

如前面已经提及的，已发现如果所述三肽序列r-w-h嵌入环肽，本文描述的肽有效抑制转移瘤。令人惊讶的是，所述环肽显示了高的药理效应，如本文的实验中所证明。由于相比于非环肽，环肽具有相对刚性结构的环的特征，因此该高的药理活性是意想不到的。由于这个原因，人们本来会预料柔性较差的环肽不能有效地与受体相互作用。然而，如在下面实验部分中所显示的，事实正好相反。不意在受特定理论的约束，还认为所要求保护的肽的环状结构降低了所述肽对蛋白降解的敏感性。因此，增加了在血液中肽的含量，以至于有更多活性肽可用于与所述受体相互作用。这产生了较高的总体药理效应。

此外，另外两个特征被发现改善所述环肽的药理作用，因此是本发明目前特别优选的实施方式。这两个特征优选单独地或—甚至优选地—组合改善所要求保护的环肽的药理活性。

首先，所述环肽优选包含在所述肽的第一和第二氨基酸(尤其是两个相邻氨基酸)之间的至少一个化学键，所述化学键不是在所述两个氨基酸(尤其是两个相邻氨基酸)之间的第一氨基酸的n-末端和第二氨基酸的c-末端之间的化学键。

因此，优选的是，所述环肽的圈(circle)或环不仅包含在所述圈中的氨基酸的n-末端氨基和c-末端羧基之间的化学键，还包含例如在n-末端氨基和氨基酸侧链(优选氨基酸侧链的羧基)之间的化学键，c-末端羧基和氨基酸侧链(优选氨基酸侧链的氨基)之间的化学键，或在(至少)两个氨基酸侧链之间的化学键。优选地，所述氨基酸侧链之一携带羧基，而另一个氨基酸侧链携带氨基。因此，优选的是，在两个相邻氨基酸之间的化学键涉及所述两个相邻氨基酸的至少一个的氨基酸侧链。通常，环肽仅包含经典肽键，即，所有构成所述环肽的圈的氨基酸通过一个氨基酸的c-末端羧基和下一个或相邻氨基酸的n-末端氨基连接。然而，根据本发明，尤其优选的是，在所述圈中的两个相邻氨基酸之间的至少一个化学键不是经典肽键。尤其优选的是，在所述两个相邻氨基酸之间的化学键涉及这些相邻氨基酸之一的氨基酸侧链。这种化学键通过所述肽圈中一个氨基酸的至少一个氨基酸侧链形成所述环肽结构。这些化学键被认为通过两种方式对药理活性产生积极影响：(i)这种类型的键并未发现于天然蛋白或肽中，以至于—再次—标准蛋白酶对这些化学键和部分不产生作用。因此，减少了蛋白酶切。(ii)相比于在环结构中仅具有经典肽键的环肽，这些优选涉及至少一个氨基酸侧链的化学键似乎增加了所示环肽的刚性结构的柔性。相比于仅具有在所述圈中的氨基酸的n-末端和c-末端之间的化学键的环肽，这增加了配体相互作用可接近的构象的数量，并因此可改善所述环肽与所述受体的结合。然而，具有这样的化学键的环肽的药理活性得到提高，是出乎意料的，这是因为这些并非标准肽键的化学键进一步将所述肽与结合至所述受体的天然肽区分开。因此，优选地，所述环肽包括在两个相邻氨基酸之间的至少一个化学键，其涉及两个相邻氨基酸的至少一个的氨基酸侧链。换言之，在所述两个相邻氨基酸之一的n-末端氨基和所述两个相邻氨基酸的另一个氨基酸的c-末端羧基之间未形成在两个相邻氨基酸之间的至少一个化学键。优选地，所述环肽包含在两个相邻氨基酸之间的选自以下的化学键：在氨基酸的n-末端氨基和氨基酸侧链之间的化学键，在氨基酸的c-末端羧基和氨基酸侧链之间的化学键，和在所述肽的第一氨基酸的氨基酸侧链和所述肽的第二氨基酸的氨基酸侧链之间的化学键。

替代地或另外，非常优选的是，所述环肽至少包含一个d-氨基酸。在所述环肽中的至少一个d-氨基酸的存在被认为进一步降低了所述肽对蛋白酶切的敏感性，这是因为蛋白酶并没有被进化设计为作用于包含d-氨基酸的蛋白或肽。这尤其得到下文描述的实验数据所证实。然而，还对于该特征，药理抑制作用完全是意想不到的，这是因为d-氨基酸的存在进一步将所述肽与结合至所述受体的天然肽区分开。因此，可用于与受体相互作用的肽的数量增加。尤其是，具有d-氨基酸w(d3alga1)的环五肽k-r-w-h-e已被证明有效抑制cd44v6-介导的met信号传导的激活。因此，d-氨基酸不减少所述肽的抑制作用。事实上，d3alga1甚至在伤口愈合实验中显示较高的抑制作用，其结果显示于实施例和图5中。“d-氨基酸”是本领域技术人员熟知的术语。通常，来源于天然蛋白的所有氨基酸都是l-构型。也在自然界中，特别是作为某些肽抗生素的组分，在某些微生物中，以及在一定程度上还在包括智人的哺乳动物中发现d-氨基酸。用于氨基酸构型的l和d规定不是指氨基酸本身的光学活性，而指的是甘油醛(理论上可以由其合成得到氨基酸)的异构体的光学活性(d-甘油醛是右旋的；l-甘油醛是左旋的)。

在尤其优选的实施方式中，所述环肽包含在所述肽的两个相邻氨基酸之间的化学键，所述化学键不是所述两个相邻氨基酸的第一氨基酸的n-末端和第二氨基酸的c-末端之间的化学键，优选地在所述两个相邻氨基酸之间的化学键涉及所述两个相邻氨基酸的至少一个的氨基酸侧链，和至少一个d-氨基酸。在下文提供的实验数据深刻地证明了所述环肽中的这两个特征的组合导致甚至增加的药理活性，这是明显意想不到且令人惊讶的，这是因为这些环肽在许多方面与结合所述受体的天然肽不同。

在目前很优选的实施方式中，所述化合物包含氨基酸序列k-r-w-h-e(seqidno.:34)，在k的n-末端氨基和e的氨基酸侧链的羧基之间的化学键，且其中w是d-氨基酸(d3alga1、参见图9)。

在另一目前很优选的实施方式中，所述化合物包括包含如seqidno.:35中所示的氨基酸序列的肽，且包含在k的n-末端氨基和e的氨基酸侧链的羧基之间的化学键，例如alga-2(图12)。

目前最优选的是本发明的化合物，其中所述肽包含如seqidno.:36中所示的氨基酸序列，且包含在所述氨基酸k的n-末端氨基和所述氨基酸e的氨基酸侧链的羧基之间的化学键，其中所述氨基酸h是d-氨基酸，例如d6-alga-3(参见图10)。

目前最优选的是本发明的化合物，其中所述肽包含氨基酸序列k-r-w-h-e(seqidno.:34)，且包含在所述氨基酸k的氨基酸侧链的氨基和所述氨基酸e的c-末端羧基之间的化学键，其中所述氨基酸r是d-氨基酸，例如d2-epal-1(参见图11)。

因此，本发明涉及一种化合物，其包含：

环肽，其至少包含

(a)氨基酸x1，其选自：氨基酸a、c、d、e、f、g、h、i、k、l、m、n、p、q、r、s、t、v、w和y，进一步的

(b)氨基酸序列r-w-h，以及进一步的

(c)氨基酸x11，其选自：氨基酸a、c、d、e、f、g、h、i、k、l、m、n、p、q、r、s、t、v、w和y，或其模拟肽，或

环肽，其至少包含氨基酸序列x1-x2-x3-x4-x5-x6-x7-r-w-h-x11-x12-x13-x14，其中氨基酸x1选自：氨基酸a、c、d、e、f、g、h、i、k、l、m、n、p、q、r、s、t、v、w和y，其中氨基酸x2、x3、x4、x5、x6、x7、x11、x12、x13和x14独立地选自：a、c、d、e、f、g、h、i、k、l、m、n、p、q、r、s、t、v、w和y，且其中x2、x3、x4、x5、x6、x7、x12、x13和x14可选地存在于所述氨基酸序列中，或其模拟肽。

优选地，本发明涉及一种化合物，其包括：

环肽，其至少包含

(a)氨基酸x1，其选自：氨基酸a、c、d、e、f、g、h、i、k、l、m、n、p、q、r、s、t、v、w和y，进一步的

(b)氨基酸序列r-w-h，以及进一步的

(c)氨基酸x11，其选自：氨基酸a、c、d、e、f、g、h、i、k、l、m、n、p、q、r、s、t、v、w和y，或其模拟肽，或

环肽，其至少包含氨基酸序列x1-x2-x3-x4-x5-x6-x7-r-w-h-x11-x12-x13-x14，其中所述氨基酸x1选自a、c、d、e、f、g、h、i、k、l、m、n、p、q、r、s、t、v、w和y，其中所述氨基酸x2、x3、x4、x5、x6、x7、x11、x12、x13和x14独立地选自a、c、d、e、f、g、h、i、k、l、m、n、p、q、r、s、t、v、w和y，且其中x2、x3、x4、x5、x6、x7、x12、x13和x14可选地存在于所述氨基酸序列中，或其模拟肽。所述化合物包含在所述环肽的两个相邻氨基酸之间的化学键，所述化学键不是所述两个相邻氨基酸的第一氨基酸的n-末端和第二氨基酸的c-末端之间的化学键。

优选地，本发明涉及一种化合物，其包括：

环肽，其至少包含

(a)氨基酸x1，其选自：氨基酸a、c、d、e、f、g、h、i、k、l、m、n、p、q、r、s、t、v、w和y，进一步的

(b)氨基酸序列r-w-h，以及进一步的

(c)氨基酸x11，其选自：氨基酸a、c、d、e、f、g、h、i、k、l、m、n、p、q、r、s、t、v、w和y，或其模拟肽，或

环肽，其至少包含氨基酸序列x1-x2-x3-x4-x5-x6-x7-r-w-h-x11-x12-x13-x14，其中所述氨基酸x1选自a、c、d、e、f、g、h、i、k、l、m、n、p、q、r、s、t、v、w和y，其中所述氨基酸x2、x3、x4、x5、x6、x7、x11、x12、x13和x14独立地选自a、c、d、e、f、g、h、i、k、l、m、n、p、q、r、s、t、v、w和y，且其中x2、x3、x4、x5、x6、x7、x12、x13和x14可选地存在于所述氨基酸序列中，或其模拟肽，该化合物包含在第一氨基酸的氨基酸侧链和选自第二或第二相邻氨基酸的c-末端、n-末端和氨基酸侧链的成员之间的化学键。

可选地，在本发明的所述化合物中，所述氨基酸x1是在氨基酸侧链中具有nh2基团的氨基酸，例如k、r、n或q，x2可选地存在且可选地选自诸如氨基酸e或d之类的具有带负电荷侧链的氨基酸，或诸如氨基酸a、v、l或i之类的具有非极性侧链的氨基酸，x3可选地存在且可选地选自诸如氨基酸k、r、n或q之类的在所述氨基酸侧链中具有nh2基的氨基酸，和诸如氨基酸a、v、l或i之类的具有非极性侧链的氨基酸，x4可选地存在且可选地选自诸如氨基酸f、w或y之类的具有非极性或不带电侧链和芳香环结构的氨基酸，和诸如氨基酸a、v、l或i之类的具有非极性侧链的氨基酸，x5可选地存在且可选地选自诸如氨基酸f、w或y之类的具有非极性或不带电侧链和芳香环结构的氨基酸，以及诸如氨基酸a、v、l或i之类的具有非极性侧链的氨基酸，x6可选地存在且可选地选自g和诸如氨基酸a、v、l或i之类的具有非极性侧链的氨基酸，x7可选地存在且可选地选自诸如氨基酸k、r、n或q之类的在所述侧链中具有nh2基的氨基酸，和诸如氨基酸a、v、l或i之类的具有非极性侧链的氨基酸，x11选自诸如氨基酸e或d之类的具有带负电荷的侧链的氨基酸，和诸如氨基酸a、v、l或i之类的具有非极性侧链的氨基酸，x12可选地存在且可选地选自g和诸如氨基酸a、v、l或i之类的具有非极性侧链的氨基酸，x13可选地存在且可选地选自诸如氨基酸f、w或y之类的具有非极性或不带电侧链和芳香环结构的氨基酸，以及诸如氨基酸a、v、l或i之类的具有非极性侧链的氨基酸，以及x14可选地存在且可选地选自诸如氨基酸k、r、n或q之类的在所述侧链中具有nh2基的氨基酸，和诸如氨基酸a、v、l或i之类的具有非极性侧链的氨基酸。

在另一实施方式中，在本发明的所述化合物中，x1选自k、r、n和q，x2可选地存在且可选地选自氨基酸e和d，x3可选地存在且可选地选自氨基酸k、r、n和q，x4可选地存在且可选地选自氨基酸f、w和y，x5可选地存在且可选地选自氨基酸f、w和y，x6可选地存在且可选地选自氨基酸g、a、v、l和i，x7可选地存在且可选地选自氨基酸k、r、n和q，x11存在且可选地是氨基酸e或d，x12可选地存在且可选地选自氨基酸g、a、v、l和i，x13可选地存在且可选地选自氨基酸f、w和y，以及x14可选地存在且可选地选自氨基酸k、r、n和q。

在另一优选的实施方式中，在本发明的所述化合物中，所述环肽至少包含所述氨基酸序列x1-x2-x3-x4-x5-x6-x7-r-w-h-x11-x12-x13-x14，其中x1存在且可选地选自k、r、n和q，优选氨基酸k，其中x2可选地存在且可选地选自氨基酸e和d，其中x3可选地存在且可选地选自氨基酸k、r、n和q，其中x4可选地存在且可选地选自氨基酸f、w和y，其中x5可选地存在且可选地选自氨基酸f、w和y，其中x6可选地存在且可选地选自氨基酸g、a、v、l和i，其中x7存在且可选地选自氨基酸k、r、n和q，其中x11存在且是e或d，其中x12可选地存在且可选地选自氨基酸g、a、v、l和i，其中x13可选地存在且可选地选自氨基酸f、w和y，以及其中x14可选地存在且可选地选自氨基酸k、r、n和q，或其模拟肽。

在另一优选的实施方式中，在本发明的所述化合物中，所述环肽至少包含所述氨基酸序列x1-x2-x3-x4-x5-x6-x7-r-w-h-x11-x12-x13-x14，其中x1存在且可选地选自k、r、n和q，优选氨基酸k，其中x2可选地存在且可选地选自氨基酸e和d，其中x3可选地存在且可选地选自氨基酸k、r、n和q，其中x4可选地存在且可选地选自氨基酸f、w和y，其中x5可选地存在且可选地选自氨基酸f、w和y，其中x6存在且可选地选自氨基酸g、a、v、l和i，其中x7存在且可选地选自氨基酸k、r、n和q，其中x11存在且是e或d，其中x12可选地存在且可选地选自氨基酸g、a、v、l和i，其中x13可选地存在且可选地选自氨基酸f、w和y，以及其中x14可选地存在且可选地选自氨基酸k、r、n和q或其模拟肽。

在另一优选的实施方式中，在本发明的所述化合物中，所述环肽至少包含所述氨基酸序列x1-x2-x3-x4-x5-x6-x7-r-w-h-x11-x12-x13-x14，其中x1存在且可选地选自k、r、n和q，优选氨基酸k，其中x2可选地存在且可选地选自氨基酸e和d，其中x3可选地存在且可选地选自氨基酸k、r、n和q，其中x4可选地存在且可选地选自氨基酸f、w和y，其中x5存在且可选地选自氨基酸f、w和y，其中x6存在且可选地选自氨基酸g、a、v、l和i，其中x7存在且可选地选自氨基酸k、r、n和q，其中x11是e或d，其中x12可选地存在且可选地选自氨基酸g、a、v、l和i，其中x13可选地存在且可选地选自氨基酸f、w和y，以及其中x14可选地存在且可选地选自氨基酸k、r、n和q，或其模拟肽。

在另一优选的实施方式中，在本发明的所述化合物中，所述环肽至少包含所述氨基酸序列x1-x2-x3-x4-x5-x6-x7-r-w-h-x11-x12-x13-x14，其中x1存在且可选地选自k、r、n和q，优选氨基酸k，其中x2可选地存在且可选地选自氨基酸e和d，其中x3可选地存在且可选地选自氨基酸k、r、n和q，其中x4存在且可选地选自氨基酸f、w和y，其中x5存在且可选地选自氨基酸f、w和y，其中x6存在且可选地选自氨基酸g、a、v、l和i，其中x7存在且可选地选自氨基酸k、r、n和q，其中x11存在且可选地是e或d，其中x12可选地存在且可选地选自氨基酸g、a、v、l和i，其中x13可选地存在且可选地选自氨基酸f、w和y，以及其中x14可选地存在且可选地选自氨基酸k、r、n和q，或其模拟肽。

在另一优选的实施方式中，在本发明的所述化合物中，所述环肽至少包含所述氨基酸序列x1-x2-x3-x4-x5-x6-x7-r-w-h-x11-x12-x13-x14，其中x1存在且可选地选自k、r、n和q，优选氨基酸k，其中x2可选地存在且可选地选自氨基酸e和d，其中x3存在且可选地选自氨基酸k、r、n和q，其中x4存在且可选地选自氨基酸f、w和y，其中x5存在且可选地选自氨基酸f、w和y，其中x6存在且可选地选自氨基酸g、a、v、l和i，其中x7选自氨基酸k、r、n和q，其中x11存在且可选地是e或d，其中x12可选地存在且可选地选自氨基酸g、a、v、l和i，其中x13可选地存在且可选地选自氨基酸f、w和y，以及其中x14可选地存在且可选地选自氨基酸k、r、n和q，或其模拟肽。

在另一优选的实施方式中，在本发明的所述化合物中，所述环肽至少包含所述氨基酸序列x1-x2-x3-x4-x5-x6-x7-r-w-h-x11-x12-x13-x14，其中x1存在且可选地选自k、r、n和q，优选k，其中x2存在且可选地选自氨基酸e和d，其中x3存在且可选地选自氨基酸k、r、n和q，其中x4存在且可选地选自氨基酸f、w和y，其中x5存在且可选地选自氨基酸f、w和y，其中x6存在且可选地选自氨基酸g、a、v、l和i，其中x7存在且可选地选自氨基酸k、r、n和q，其中x11存在且可选地是e或d，其中x12可选地存在且可选地选自氨基酸g、a、v、l和i，其中x13可选地存在且可选地选自氨基酸f、w和y，以及其中x14可选地存在且可选地选自氨基酸k、r、n和q，或其模拟肽。

在另一优选的实施方式中，在本发明的所述化合物中，所述环肽至少包含所述氨基酸序列x1-x2-x3-x4-x5-x6-x7-r-w-h-x11-x12-x13-x14，其中x1存在且可选地选自k、r、n和q，优选氨基酸k，其中x2存在且可选地选自氨基酸e和d，其中x3存在且可选地选自氨基酸k、r、n和q，其中x4存在且可选地选自氨基酸f、w和y，其中x5存在且可选地选自氨基酸f、w和y，其中x6存在且可选地选自氨基酸g、a、v、l和i，其中x7存在且可选地选自氨基酸k、r、n和q，其中x11可选地是e或d，其中x12存在且可选地选自氨基酸g、a、v、l和i，其中x13可选地存在且可选地选自氨基酸f、w和y，以及其中x14可选地存在且可选地选自氨基酸k、r、n和q，或其模拟肽。

在另一优选的实施方式中，在本发明的所述化合物中，所述环肽至少包含所述氨基酸序列x1-x2-x3-x4-x5-x6-x7-r-w-h-x11-x12-x13-x14，其中x1存在且可选地选自k、r、n和q，优选氨基酸k，其中x2存在且可选地选自氨基酸e和d，其中x3存在且可选地选自氨基酸k、r、n和q，其中x4存在且可选地选自氨基酸f、w和y，其中x5存在且可选地选自氨基酸f、w和y，其中x6存在且可选地选自氨基酸g、a、v、l和i，其中x7存在且可选地选自氨基酸k、r、n和q，其中x11存在且可选地是e或d，其中x12存在且可选地选自氨基酸g、a、v、l和i，其中x13存在且可选地选自氨基酸f、w和y，以及其中x14可选地存在且可选地选自氨基酸k、r、n和q，或其模拟肽。

在优选的实施方式中，在本发明的所述化合物中，所述环肽至少包含所述氨基酸序列x1-x2-x3-x4-x5-x6-x7-r-w-h-x11-x12-x13-x14，其中x1存在且可选地选自k、r、n和q，优选氨基酸k，其中x2存在且可选地选自氨基酸e和d，其中x3存在且可选地选自氨基酸k、r、n和q，其中x4存在且可选地选自氨基酸f、w和y，其中x5存在且可选地选自氨基酸f、w和y，其中x6存在且可选地选自氨基酸g、a、v、l和i，其中x7存在且可选地选自氨基酸k、r、n和q，其中x11存在且可选地是e或d，其中x12存在且可选地选自氨基酸g、a、v、l和i，其中x13存在且可选地选自氨基酸f、w和y，以及其中x14存在且可选地选自氨基酸k、r、n和q，或其模拟肽。在更优选的实施方式中，在本发明的所述化合物中，x1选自k、r、n和q，优选k，x2，如果存在，选自氨基酸e和d，x3，如果存在，选自氨基酸k、r、n和q，x4，如果存在，选自氨基酸f、w和y，x5，如果存在，选自氨基酸f、w和y，x6，如果存在，选自氨基酸g、a、v、l和i，x7，如果存在，选自氨基酸k、r、n和q，x11是氨基酸d或e，x12，如果存在，选自氨基酸g、a、v、l和i，x13，如果存在，选自氨基酸f、w和y，以及x14，如果存在，选自氨基酸k、r、n和q。

在甚至更优选的实施方式中，x1是k，x2，如果存在，是e，x3，如果存在，是q，x4，如果存在，是w，x5，如果存在，是f，x6，如果存在，是g，x7，如果存在，是n，x11是e，x12，如果存在，是g，x13，如果存在，是y，以及x14，如果存在，是r。

在本发明的尤其优选的实施方式中，所述化合物包含环肽，所述环肽至少包含所述氨基酸序列x1-x6-x7-r-w-h-x11，其中氨基酸x1选自氨基酸k、r、n或q，优选x1是氨基酸k，其中氨基酸x6可选地存在且选自氨基酸g、a、v、l和i，优选x6是氨基酸g，其中x7可选地存在且选自氨基酸k、r、n和q，优选x7是n，以及其中x11是氨基酸d或e，优选x11是氨基酸e，或其模拟肽，所述化合物包含在所述环肽的两个相邻氨基酸之间的化学键，所述化学键不是在所述两个相邻氨基酸的第一氨基酸的n-末端和第二氨基酸的c-末端之间的化学键，或者，所述环肽包含选自以下的化学键：在氨基酸的n-末端氨基和氨基酸侧链之间的化学键，在氨基酸c-末端羧基和氨基酸侧链之间的化学键，和在所述环肽的第一氨基酸的氨基酸侧链和所述环肽的第二氨基酸的氨基酸侧链之间的化学键。

在另一非常优选的实施方式中，所述环肽包含、可选地组成为：氨基酸序列k-r-w-h-e(seqidno.:34)、k-n-r-w-h-e(seqidno.:35)、k-g-n-r-w-h-e(seqidno:36)或其模拟肽。进一步优选地，本发明的所述肽不包含所述氨基酸序列n-r-w-h-e(seqidno.:2)、所述氨基酸序列k-r-w-h-e和dota修饰、所述氨基酸序列k-g-n-r-w-h-e-g、所述氨基酸序列k-e-q-w-f-g-n-r-w-h-e-g-y-r(seqidno.:6)或6肽(6mer)或其模拟肽。

可选地，所述环肽或其模拟肽包含修饰。

可选地，所述修饰包含氨基酸、氨基酸衍生物、亲脂性修饰或芳香族疏水性修饰，可选地所述修饰包括苯乙酸或3-吲哚乙酸。所述亲脂性修饰是脂肪酸，类异戊二烯，甾醇类，磷脂类，脂肪酰化，连接糖基磷脂酰肌醇(gpi)锚连接蛋白或连接棕榈酸酯，肉豆蔻酰化，异戊烯化或异戊烯化，例如连接法尼基或牻牛儿基牻牛儿基部分。在优选实施方式中，所述修饰不是dota或肉豆蔻酰基。所述修饰可连接至所述肽的圈/环或连接至氨基酸侧链。进一步可以修饰在所述环肽的圈/环中涉及的一或多条氨基酸侧链。尤其是，在所述环肽的圈中涉及的氨基酸侧链，即，是—在圈/环形成之后—所述圈的一部分，可被修饰和/或截短。“修饰”应根据其在蛋白质化合物领域中的通常定义进行解释，并表示通过另一化学部分进行化学修改。通过修饰，额外的化学基团共价地连接至所述肽的相应部分。所述肽的修饰的位置不受限制。进一步地，多于一种修饰可存在于所述肽或甚至氨基酸侧链。

“截短”是指所述氨基酸侧链可相对于氨基酸的天然侧链被缩短。

在尤其优选的实施方式中，本发明的所述化合物包含在所述肽的两个相邻氨基酸之间的化学键，所述化学键不是在所述两个相邻氨基酸的第一氨基酸的n-末端和第二氨基酸的c-末端之间的化学键。

“相邻的”，从本发明的意义上来说，表示氨基酸彼此紧挨着，尤其是在形成所述环肽的圈之后。因此，所述术语相邻的包括在所述环肽的圈闭合时，两个氨基酸彼此紧挨着。第一氨基酸可以邻近第二氨基酸的n-末端或c-末端侧。然而，优选地，在至少两个相邻氨基酸之间的化学键不是肽键，而是例如涉及所述两个相邻氨基酸之一的至少所述氨基酸侧链。在优选实施方式中，不是在所述两个相邻氨基酸的第一氨基酸的n-末端和第二氨基酸的c-末端之间的化学键的所述化学键形成所述环肽的圈。因此，在优选实施方式中，在所述环肽的圈形成之前，所述第一和所述第二氨基酸分别是所述肽的n-末端和c-末端氨基酸。在形成所述环肽的所述圈之后，所述第一和所述第二氨基酸彼此相邻。更优选地，在所述两个相邻氨基酸之间的化学键涉及所述两个相邻氨基酸之间的至少一个的氨基酸侧链。在所述肽被制成环形之前，所述两个相邻氨基酸的第一氨基酸是在所述中心rwh氨基酸序列的n-末端侧上，且所述第二相邻氨基酸是在该中心序列基序的c-末端侧上。存在于所述两个相邻氨基酸和所述中心序列基序rwh之间的氨基酸的数量根据所述rwh基序的n-或c-末端侧而变化，且在下文中进一步解释。与所述两个相邻氨基酸之间的化学键结合使用的“涉及”在参与至少一个氨基酸侧链时表示所述氨基酸侧链的至少一个原子参与位于在环肽的形成的圈中的所述两个相邻氨基酸之间的共价键。根据本文，也很清楚的是，术语“化学键”不是指在所述两个相邻氨基酸之间必需仅有单一的化学键。通常，术语“化学键”应根据其在化学领域中的定义进行解释，且优选是共价原子键。在所述肽的圈是如何形成的内容中所述化学键是指实际上连接所述两个氨基酸的化学键：这可以是在所述圈的第一氨基酸的n-末端氨基和第二氨基酸的氨基酸侧链之间的化学键，在第一氨基酸的c-末端羧基和第二氨基酸的氨基酸侧链之间的化学键，或者在所述肽的第一氨基酸的氨基酸侧链和所述肽的第二氨基酸的氨基酸侧链之间的化学键。因此，在本文中描述的化学键形成所述圈，使得被指示为“相邻氨基酸”的两个氨基酸变成相邻。本发明的环肽还可包含在所述环肽的两个相邻氨基酸之间的多于一个的化学键，所述化学键不是所述两个相邻氨基酸的第一氨基酸的n-末端和第二氨基酸的c-末端之间的化学键。

在优选的实施方式中，所述环肽包含选自以下的化学键：在氨基酸的n-末端氨基和氨基酸侧链之间的化学键、在氨基酸的c-末端羧基和氨基酸侧链之间的化学键和在所述肽的第一氨基酸的氨基酸侧链和所述肽的第二氨基酸的氨基酸侧链之间的化学键。

根据所讨论的，优选的是在氨基酸侧链的n-末端(α)的氨基和氨基酸侧链的羧基(在氨基酸d时是β位，以及在氨基酸e时是γ位)之间的化学键。还优选的是在氨基酸侧链的氨基和所述c-末端的羧基之间的化学键。希腊字母用于指示在形成所述圈的两个氨基酸(例如两个相邻氨基酸)之间的化学键中涉及的氨基酸的原子以及氨基酸侧链，其中所述侧链的第一个原子表示为α，第二个为β，第三个为γ，第四个为δ，第五个为ε等等。所述肽的“圈”或“环”是由所述肽主链形成的环或圈，且如果适用，是参与形成所述肽的环或圈的化学键的一或多个氨基酸侧链或一或多个ch2基团。这在图9中进行示例说明。作为环化步骤，通常最后的化学反应指的是产生最终闭合所述环/圈的化学键的反应。“在所述圈中”包括参与形成所述圈的所有原子。这些可以是肽主链以及一或多个氨基酸侧链或一或多个ch2基团。所述术语通常不包括这样的氨基酸侧链，其不以它们加入所述圈的方式连接至所述肽的另一氨基酸或另一氨基酸侧链，而是如天然存在的肽或蛋白中通常的方式连接至所述肽的主链。

通过在实施例中(例如在图1、2和9-14中给出的)测试的化合物证实了具有在n-或c-末端和氨基酸侧链之间的化学键的环肽的高生物活性。尤其是，采用氨基酸e和d的所述n-末端的氨基和羧基的化学键优选用于圈形成。优选包含在所述圈中的至少一个化学键的环肽，所述化学键不是在所述n-和c-末端之间，而是在第一氨基酸的c-或n-末端和第二氨基酸的氨基酸侧链之间或者在两个氨基酸侧链之间。如前面已经说明的，由于本发明的这些肽在结构上显著不同于结合至受体的天然肽，因此，所述良好的药理活性是令人惊讶的。推测其原因是所述肽一方面特别稳定且不易发生蛋白酶切，另一方面不具有相对刚性的肽主链结构，但认为其相比于其中所有氨基酸通过标准肽键连接的环肽，能更灵活且有效地与受体相互作用。

在更优选的实施方式中，所述环肽包含选自以下的化学键：在氨基酸的n-末端氨基和优选e或d的氨基酸侧链的羧基之间的化学键，在氨基酸的c-末端羧基和优选k、r、n或q的氨基酸侧链的氨基之间的化学键，和在所述肽的第一氨基酸(优选k、r、n或q)的氨基酸侧链的氨基和所述肽的第二氨基酸(优选e或d)的氨基酸侧链的羧基之间的化学键。替代地，本发明的所述化合物的所述环肽包括选自以下的化学键：在氨基酸的n-末端氨基和氨基酸侧链之间的化学键，在氨基酸的c-末端羧基和氨基酸侧链之间的化学键，和所述环肽的所述两个相邻氨基酸的第一氨基酸的氨基酸侧链和所述肽的所述两个相邻氨基酸的第二氨基酸的氨基酸侧链之间的化学键。替代地，所述环肽包括选自以下的化学键：在第一氨基酸的n-末端氨基和第二氨基酸(优选为e或d)的氨基酸侧链的羧基之间的化学键，在第一氨基酸的c-末端羧基和第二氨基酸(优选为k、r、n或q)的氨基酸侧链的氨基之间的化学键，和在所述环肽的第一氨基酸(优选为k、r、n或q)的氨基酸侧链的氨基和所述环肽的第二氨基酸(优选为e或d)的氨基酸侧链的羧基之间的化学键。

在特别优选的实施方式中，所述肽具有氨基酸序列k-r-w-h-e(seqidno.:34)、k-n-r-w-h-e(seqidno.:35)或k-g-n-r-w-h-e(seqidno.:36)，并包含选自以下的化学键：在氨基酸的n-末端氨基和氨基酸侧链(可选的氨基酸侧链的羧基)之间的化学键，在氨基酸的c-末端羧基和氨基酸侧链(可选的氨基酸侧链的氨基)之间的化学键，和在所述肽的第一氨基酸的氨基酸侧链和所述肽的第二氨基酸的氨基酸侧链之间(可选的在第一氨基酸的氨基酸侧链的羧基和第二氨基酸的氨基酸侧链的氨基之间)的化学键。

在特别优选的实施方式中，所述肽具有氨基酸序列k-r-w-h-e(seqidno.:34)、k-n-r-w-h-e(seqidno.:35)或k-g-n-r-w-h-e(seqidno.:36)，并包含选自以下的化学键：在氨基酸的n-末端氨基和氨基酸侧链(可选的氨基酸侧链的羧基)之间的化学键，在氨基酸的c-末端羧基和氨基酸侧链(可选的氨基酸侧链的氨基)之间的化学键，和在所述肽的第一氨基酸的氨基酸侧链和所述肽的第二氨基酸的氨基酸侧链之间(可选的在第一氨基酸的氨基酸侧链的羧基和第二氨基酸的氨基酸侧链的氨基之间)的化学键，其中所述肽至少包含一个d-氨基酸。

在甚至优选的实施方式中，本发明的所述化合物包括环肽，其中所述肽具有氨基酸序列k-r-w-h-e(seqidno.:34)，并包含在第一氨基酸的n-末端氨基和氨基酸侧链之间的化学键，优选在第一氨基酸(优选氨基酸k)的n-末端氨基和第二氨基酸(可选地为e)的氨基酸侧链的羧基之间的化学键。优选地，所述氨基酸侧链是选自e、d、k、r、n和q的氨基酸的氨基酸侧链。

在甚至更优选的实施方式中，所述化合物包括肽，所述肽包含如seqidno.:35所示的氨基酸序列且包含在第一氨基酸(优选氨基酸k)的n-末端氨基和第二氨基酸(优选氨基酸e)的氨基酸侧链(优选氨基酸侧链的羧基)之间的化学键，例如alga-2(图12)。

在甚至更优选的实施方式中，所述化合物包括肽，所述肽包含如seqidno.:36所示的氨基酸序列且包含在第一氨基酸(优选氨基酸k)的n-末端氨基和第二氨基酸(优选氨基酸e)的氨基酸侧链(优选氨基酸侧链的羧基)之间的化学键。

在甚至更优选的实施方式中，所述化合物包括肽，所述肽包含氨基酸序列k-r-w-h-e(seqidno.:34)且包含在第一氨基酸(优选氨基酸k)的氨基酸侧链(优选氨基酸侧链的氨基)和第二氨基酸(优选e)的c-末端羧基之间的化学键。

在另一优选的实施方式中，所述化学键包括氨基酸e或d的氨基酸侧链的羧基和/或所述化学键包括氨基酸k、r、n或q的任一个的氨基酸侧链的氨基。可选地，所述氨基酸侧链是经修饰的或截短的。

尤其是，还优选的是化合物，其中所述环肽在所述圈中至少包含一个ch2基团，优选两个或更多个ch2基团。

在非常特别优选的实施方式中，所述化合物至少包含一个d-氨基酸，替代地所述环肽的至少一个氨基酸是d-氨基酸，可选地，所述环肽的2,3,4,5,6,7,8,9,10,11,12,13或14个氨基酸是d-氨基酸。在一个优选实施方式中，在所述化合物中所述氨基酸序列k-r-w-h、k-r-w-h-e或r-w-h的至少一个氨基酸是d-氨基酸，优选地h、r和/或w(最优选w或r或h)是d-氨基酸。

在本发明的更优选的实施方式中，所述肽具有氨基酸序列k-r-w-h-e(seqidno.:34)、k-n-r-w-h-e(seqidno.:35)或k-g-n-r-w-h-e(seqidno.:36)，包含选自以下的化学键：在第一氨基酸的n-末端氨基和第二氨基酸的氨基酸侧链(可选的氨基酸侧链的羧基)之间的化学键，在第一氨基酸的c-末端羧基和第二氨基酸的氨基酸侧链(可选的氨基酸侧链的氨基)之间的化学键，和在所述肽的第一氨基酸的氨基酸侧链和所述肽的第二氨基酸的氨基酸侧链之间(可选地在所述第一氨基酸的氨基酸侧链的羧基和所述第二氨基酸的氨基酸侧链的氨基之间)的化学键，其中至少一个氨基酸是d-氨基酸，优选地所述氨基酸序列r-w-h的至少一个氨基酸是d-氨基酸。

目前甚至更优选的是本发明的化合物，其中所述肽具有氨基酸序列k-r-w-h-e(seqidno.:34)，所述氨基酸序列包含在第一氨基酸的n-末端氨基和第二氨基酸的氨基酸侧链(优选氨基酸侧链的羧基)之前的化学键，更优选的在k的n-末端氨基和e的氨基酸侧链的羧基之间的化学键，其中至少一个氨基酸是d-氨基酸，优选的所述氨基酸序列r-w-h的至少一个氨基酸是d-氨基酸，更优选的w是d-氨基酸。

目前最优选的是本发明的化合物，其中所述肽具有氨基酸序列k-r-w-h-e(seqidno.:34)，所述氨基酸序列包含在k的n-末端氨基和e的氨基酸侧链的羧基之间的化学键，且其中w是d-氨基酸，例如d3alga1(参见图9)。

目前最优选的是本发明的化合物，其中所述肽包含如seqidno.:35所示的氨基酸序列且包含在第一氨基酸(优选氨基酸k)的n-末端氨基和氨基酸侧链(优选第二氨基酸(优选氨基酸e)的氨基酸侧链的羧基)之间的化学键，其中至少一个氨基酸是d-氨基酸。

目前最优选的是本发明的化合物，其中所述肽包含如seqidno.:36所示的氨基酸序列且包含在第一氨基酸(优选氨基酸k)的n-末端氨基和氨基酸侧链(优选第二氨基酸(优选氨基酸e)的氨基酸侧链的羧基)之间的化学键，其中氨基酸h是d-氨基酸，例如d6-alga-3(参见图10)。

目前最优选的是本发明的化合物，其中所述肽包含氨基酸序列k-r-w-h-e(seqidno.:34)且包含在氨基酸侧链(优选第一氨基酸(优选氨基酸k)的氨基酸侧链的氨基)和第二氨基酸(优选氨基酸e)的c-末端羧基之间的化学键，其中氨基酸r是d-氨基酸，例如d2-epal-1(参见图11)。

前述权利要求中的任一项所述的化合物，其中所述肽选自：具有氨基酸k-r-w-h-e(seqidno.:34)且包含在氨基酸k的n-末端氨基和氨基酸e的氨基酸侧链的羧基之间的化学键的肽，其中氨基酸w是d-氨基酸，例如d3-alga-1，具有如seqidno.:35所示的氨基酸序列且包含在氨基酸k的n-末端氨基和氨基酸e的氨基酸侧链的羧基之间的化学键的肽，例如alga-2，包含氨基酸序列seqidno.:36且包含在所述氨基酸k的n-末端氨基和所述氨基酸e的氨基酸侧链的羧基之间的化学键的肽，其中氨基酸h是d-氨基酸，例如d6-alga-3，和包含氨基酸序列k-r-w-h-e(seqidno.:34)且包含在氨基酸k的氨基酸侧链的氨基和氨基酸e的c-末端羧基之间的化学键的肽，其中氨基酸r是d-氨基酸，例如d2-epal-1。

还提供的是包含本发明的化合物和药学上可接受的载体的药物组合物。可选地，所述化合物或药物组合物配制用于静脉给药、口服给药、鼻腔给药或皮下给药。

还提供的是本发明的化合物或本发明的药物组合物用作为药物。还提供的是本发明的化合物或本发明的药物组合物在制备用于治疗下文所列出的疾病中的任一种的药物的用途。

在优选的实施方式中，本发明的化合物或药物组合物用于治疗选自以下的疾病：人类的癌症，血管生成相关的疾病，眼科领域的疾病，与细胞侵袭力增加相关的疾病，和炎症性疾病。优选地，所述癌症是转移性癌症。“转移性癌症”是可形成或通常形成转移瘤的癌症。已从其病发的身体部位(即原发部位)扩散至身体的其它部位的转移性癌症还表示为转移癌。当癌细胞离开肿瘤时，它们可通过血流或淋巴系统行进至身体的其它部位。然后这些癌细胞可在身体的其它部位形成新的肿瘤。

在另一优选实施方式中，所述疾病选自：在人类中的雌激素受体依赖性乳腺癌，雌激素受体非依赖性乳腺癌，激素受体依赖性前列腺癌，激素受体非依赖性前列腺癌，脑癌，肾癌，结肠癌，家族性腺瘤性息肉病(fap)，结直肠癌，胰腺癌，膀胱癌，食管癌，胃癌，泌尿生殖器癌症，胃肠癌，子宫癌，卵巢癌，星形细胞瘤，神经胶质瘤，皮肤癌，鳞状细胞癌，keratoakantoma，鲍恩病，皮肤t细胞淋巴瘤，黑色素瘤，基底细胞癌，光化性角化病，ichtiosis；痤疮，寻常痤疮，肉瘤，卡波西肉瘤，骨肉瘤，头颈癌，小细胞肺癌，非小细胞肺癌，白血病，淋巴瘤和/或其它血细胞癌，甲状腺激素抵抗综合征，糖尿病，地中海贫血，肝硬化，原虫感染，类风湿性关节炎，类风湿性脊柱炎，风湿病的所有形式，骨关节炎，痛风性关节炎，多发性硬化，胰岛素依赖型糖尿病，非胰岛素依赖型糖尿病，哮喘，鼻炎，uveithis，红斑狼疮，溃疡性结肠炎，克罗恩病，炎性肠病，慢性腹泻，银屑病，特应性皮炎，骨病，纤维增生性疾病，动脉粥样硬化，再生障碍性贫血，迪格奥尔格综合征，格雷夫斯病，癫痫，癫痫持续状态，阿尔茨海默病，抑郁症，精神分裂症，情感性分裂症，躁狂症，中风，心境不协调的精神病性症状，双相型障碍，情感障碍，脑膜炎，肌营养不良症，多发性硬化，躁动，心脏肥大，心力衰竭，再灌注损伤，糖尿病视网膜病变，老年性黄斑变性，由于嗜酸粒细胞而引起的过敏性疾病，例如哮喘，心脏移植排斥，和肥胖症。

优选地，所述癌症显示表达cd44v6。

在另一优选实施方式中，所述癌症可根据美国癌症联合委员会的癌症分期系统的tnm解剖/预后组系统被分类为iii期或iv期。更优选地，所述癌症可根据美国癌症联合委员会的癌症分期系统的tnm解剖/预后组系统被分类为iv期。

在另一优选实施方式中，所述癌症是选自以下癌症转移形式的转移性癌：何杰金氏淋巴瘤，结直肠癌，宫颈癌，肺癌，诸如鳞状细胞癌或基底细胞癌之类的皮肤癌，头颈癌，胃癌，胰腺癌，头颈鳞状细胞癌和乳腺癌。在本发明的另一更优选实施方式中，所述癌症是选自以下癌症转移形式的转移性癌：何杰金氏淋巴瘤，结直肠癌，宫颈癌，肺癌，诸如鳞状细胞癌或基底细胞癌之类的皮肤癌，头颈癌，胃癌，胰腺癌，头颈鳞状细胞癌和乳腺癌，其中所述转移性癌可根据美国癌症联合委员会的癌症分期系统的tnm解剖/预后组系统被分类为iv期，且其中所述转移性癌显示表达cd44v6。

优选的癌症可以是以下癌症的转移形式：何杰金氏淋巴瘤、结直肠癌、宫颈癌、头颈癌、胃癌、胰腺癌和乳腺癌，这些癌症已显示表达cd44v6。在优选的实施方式中，本发明的所述化合物和药物组合物在已经形成转移性癌(例如以下人类癌症的转移形式：何杰金氏淋巴瘤、结直肠癌、宫颈癌、头颈癌、胃癌、胰腺癌和乳腺癌)时，用于治疗癌症。

本领域技术人员将理解的是，提供与本发明所述环肽相同的氨基酸或至少相同的环肽整体构型的任意化合物也将不仅有效地预防转移性癌的形成，而且移除在诸如何杰金氏淋巴瘤、结直肠癌、宫颈癌、头颈癌、胃癌、胰腺癌和乳腺癌之类的癌症中已经形成的转移性癌，以及血管生成相关的疾病，眼科领域的疾病，与细胞侵袭力增加相关的疾病，和炎症性疾病。因此，在一些实施方式中，本发明构思了本文所述环肽的任意一个的模拟肽的用途。这些模拟肽将优选具有相同的氨基酸，但具有提供与所述环肽本身相同的整体模拟肽构型的改变的主链，但是其例如更耐受蛋白酶裂解。优选的模拟肽是例如电子等排体类肽，其在所述主链的肽键中包含聚-n-取代的甘氨酸。

本发明还考虑本文所述的环肽和模拟肽的进一步修饰形式。所述修饰的环肽或模拟肽可包括例如化学或酶连接修饰，其使得所述肽更稳定，例如耐受蛋白酶降解，允许将所述肽或模拟肽制备成药学上可接受的盐，或者例如改善所述环肽或模拟肽的生物学性质例如半衰期。示例性修改包括氨基酸，氨基酸衍生物，和芳香-疏水性修饰，可选地苯乙酸或3-吲哚乙酸。在优选实施方式中，所述修饰不是dota或肉豆蔻酰基。本领域技术人员熟知肽的其它修饰。在本发明中，这样修饰的环肽或模拟肽通常被称为化合物或肽化合物。这些化合物或环肽化合物可配制用于口服给药，例如通过吸入给药、鼻腔给药、或诸如静脉给药或皮下给药之类的注射给药。

在一实施方式中，本发明还涉及化合物和药物组合物在转移癌在人类中已经形成诸如人类的何杰金氏淋巴瘤、结直肠癌、宫颈癌、头颈癌、胃癌、胰腺癌和乳腺癌的转移形式的时候用于治疗癌症，其中这些药物组合物包含如上所述的化合物/肽化合物。这些药物组合物可包括药学上可接受的辅料，且所述化合物和药物组合物可配制用于口服给药，例如通过吸入给药、鼻腔给药、或注射给药。

本发明还涉及治疗人类的癌症，血管生成相关的疾病，眼科领域的疾病，与细胞侵袭力增加相关的疾病，和炎症性疾病的方法。进一步地，本发明涉及在需要其的人中转移癌已经形成例如何杰金氏淋巴瘤、结直肠癌、宫颈癌、头颈癌、胃癌、胰腺癌和乳腺癌的转移形式时，通过向需要其的人施用所述环肽、其模拟肽或其修饰形式，即根据本发明的所述化合物，或包含根据本发明的化合物的药物组合物来治疗癌症的方法。

根据本发明的所述化合物，即所述环肽、其模拟肽或其修饰形式，本发明的所述药物组合物，以及根据本发明的所述方法被考虑用于治疗其中已经形成转移性癌以及甚至可能已经扩散至全身的癌症。这些癌症也被命名为转移性癌症。

根据本发明的转移性癌症包括在癌组织观察到cd44v6的表达或者可在用例如cd44v6抗体进行相应试验后观察到cd44v6的表达的癌症的转移形式。根据本发明的转移性癌症包括何杰金氏淋巴瘤、结直肠癌、宫颈癌、头颈癌、胃癌、胰腺癌、头颈鳞状细胞癌和乳腺癌的转移形式以及在上面和在权利要求书中提及的其它癌症形式。

可根据美国癌症联合委员会的癌症分期手册的tnm解剖分期/预后组系统(第7版,2010,springer)鉴定诸如何杰金氏淋巴瘤、结直肠癌、宫颈癌、头颈癌、胃癌、胰腺癌和乳腺癌之类的多种癌症的所述转移性癌形式。根据tnm解剖分期/预后组系统，特别如果m设置为1，根据本发明的转移性癌通常被分类为iv期癌症。美国癌症联合委员会的癌症分期手册(第7版,2010,springer)描述了tnm解剖分期/预后组系统，以及针对本文提及的多种癌症，在何种情况下癌症被认为是例如i、ii、iii和iv期，因此目前为止通过引用包含入本文。

例如，在本发明特别优选的实施方式中，本发明的所述化合物，即所述环肽，优选包括d2-epal1、d6-alga3、alga-2、alga1和d3-alga1，其模拟肽或其修饰形式，在下文中描述的药物组合物以及在下文描述的方法用于治疗人类受试者的乳腺癌或结直肠癌，所述乳腺癌或结直肠癌根据美国癌症联合委员会的癌症分期手册的tnm解剖分期/预后组系统(第7版，2010,springer,参见第145-166页关于结直肠癌的内容以及第347-378关于乳腺癌的内容)被分类为iv期。

应理解的是，对于本发明的所有方面和实施方式，即如下文描述的所述化合物、环肽、药物组合物和方法，总是优选使用本文所述的环肽用于治疗人转移性癌，且尤其用于治疗根据美国癌症联合委员会的癌症分期手册的tnm解剖分期/预后组系统(第7版,2010,springer)被分类为iv期的转移性癌症。

在特别优选的实施方式中，本发明的药物组合物包括包含氨基酸序列k-r-w-h-e(seqidno.:34)的环肽和药学上可接受的载体，所述环肽(例如d3alga1(参见图9))包含在所述氨基酸k的n-末端氨基和所述氨基酸e的氨基酸侧链的羧基之间的化学键，其中氨基酸w是d-氨基酸，可选地配制用于静脉给药、口服给药、鼻腔给药或皮下给药，优选配制用于静脉给药。本发明在特别优选的实施方式中还提供一种环肽，其包括包含在k的n-末端氨基和e的氨基酸侧链的羧基之间的化学键的氨基酸序列k-r-w-h-e(seqidno.:34)，其中w是d-氨基酸，例如d3alga1(参见图9)，其用作药物。优选地，该特别的环肽用于治疗选自以下的疾病：人类的癌症，血管生成相关的疾病，眼科领域的疾病，与细胞侵袭力增加相关的疾病，和炎症性疾病，更优选地用于治疗癌症，优选转移性癌，且更优选已形成转移癌的转移性癌。

在特别优选的实施方式中，本发明的药物组合物包括包含如seqidno.:35所示的氨基酸序列和在所述氨基酸k的n-末端氨基和所述氨基酸e的氨基酸侧链的羧基之间的化学键的环肽(alga-2(参见图12))和药学上可接受的载体，可选地配制用于静脉给药、口服给药、鼻腔给药或皮下给药，优选配制用于静脉给药。本发明在特别优选的实施方式中还提供一种环肽，其包括如在seqidno.:35中所示的氨基酸序列和在k的n-末端氨基和e的氨基酸侧链的羧基之间的化学键，例如alga-2(参见图12)，其用作药物。优选地，该特别的环肽用于治疗选自以下的疾病：人类的癌症，血管生成相关的疾病，眼科领域的疾病，与细胞侵袭力增加相关的疾病，和炎症性疾病，更优选地用于治疗癌症，优选转移性癌，且更优选已形成转移癌的转移性癌。

在特别优选的实施方式中，本发明的药物组合物包括包含如seqidno.:36所示的氨基酸序列和在所述氨基酸k的n-末端氨基和所述氨基酸e的氨基酸侧链的羧基之间的化学键的环肽(d6-alga3(参见图10))和药学上可接受的载体，其中氨基酸h是d-氨基酸，可选地配制用于静脉给药、口服给药、鼻腔给药或皮下给药，优选配制用于静脉给药。本发明在特别优选的实施方式中还提供一种环肽，其包括如在seqidno.:36中所示的氨基酸序列和在k的n-末端氨基和氨基酸e的羧基之间的化学键，其中氨基酸h是d-氨基酸，例如d6-alga3(参见图10)，其用作药物。优选地，该特别的环肽用于治疗选自以下的疾病：人类的癌症，血管生成相关的疾病，眼科领域的疾病，与细胞侵袭力增加相关的疾病，和炎症性疾病，更优选地用于治疗癌症，优选转移性癌，且更优选已形成转移癌的转移性癌。

在特别优选的实施方式中，本发明的药物组合物包括包含氨基酸序列k-r-w-h-e(seqidno.:34)和在所述氨基酸k的氨基酸侧链的氨基和所述氨基酸e的c-末端羧基之间的化学键的环肽(d2-epal1(参见图11))和药学上可接受的载体，其中氨基酸r是d-氨基酸，可选地配制用于静脉给药、口服给药、鼻腔给药或皮下给药，优选配制用于静脉给药。本发明在特别优选的实施方式中还提供一种环肽，其包括氨基酸序列k-r-w-h-e(seqidno.:34)和在氨基酸k的氨基酸侧链的氨基和所述氨基酸e的c-末端羧基之间的化学键，其中氨基酸r是d-氨基酸，例如d2-epal1(参见图11)，其用作药物。优选地，该特别的环肽用于治疗选自以下的疾病：人类的癌症，血管生成相关的疾病，眼科领域的疾病，与细胞侵袭力增加相关的疾病，和炎症性疾病，更优选地用于治疗癌症，优选转移性癌，且更优选已形成转移癌的转移性癌。

附图说明

图1：图1提供本发明的所述环肽的结构信息。其进一步显示五肽k-r-w-h-e的结构和已在所述环化步骤的制备方法中使用的根据化学键的类型的可能的缩写。例如，第一个音节指示参与环化的三肽r-w-h的n-末端侧上的化学基团：“al”(alpha)表示n-末端氨基，且“ep”(epsilon)表示氨基酸k的氨基酸侧链的氨基。因此，希腊字母是发生反应的氨基酸侧链中的位置。希腊字母通常用于从α碳原子开始给氨基酸侧链的碳原子编号，所述α碳原子是所述肽主链中的碳原子。第二个音节指示参与环化的在三肽r-w-h的c-末端位置上的化学基团：“al”(alpha)表示c-末端羧基，且“ga”(gamma)表示氨基酸e的氨基酸侧链的羧基。在所述缩写中的数字指示根据图1中给出的清单的所述肽的长度。

图2：根据本发明的示例性环肽和特别侧重于修饰的肽。

图3：环cd44v65肽(alga1,参见图1)和在位置3包含d-氨基酸的环cd44v65肽(d3alga1,参见图1和9)阻断c-met和erk的激活。a:alga1；b:d3alga1。第一排显示met的激活状态，下一排显示总met蛋白的内参照。第三排显示erk(met途径的下游靶点)的激活状态，下一排显示总erk蛋白量。“ctrl肽”＝对照肽n-a-a-a-e。

图4：分别在位置1、2和3包含d-氨基酸的环cd44v65肽(d1alga1,d2alga1,d3alga1)阻断c-met和erk的激活。第一排显示met的激活状态，下一排显示总met蛋白的内参照。第三排显示erk(met途径的下游靶点)的激活状态，下一排显示总erk蛋白量。“ctrl肽”＝对照肽n-a-a-a-e。

图5：a：伤口愈合实验。b：采用计算机程序imagej进行伤口愈合实验的定量评价。“ctrlpep”＝对照肽n-a-a-a-e。

图6：并列比较人cd44v614肽(v614mer)、alga1和d3alga1对肿瘤生长抑制的作用和对肿瘤转移的抑制。a：肿瘤生长的抑制。条形图表示每个治疗组的平均肿瘤体积。使用学生t检验计算显著性：***p<0.001。b：对正在扩散至肝的转移瘤的抑制。条形图表示每个治疗组的转移瘤的平均肿瘤数量。使用学生t检验计算显著性：***p<0.001。“ctrlpep”＝对照肽n-a-a-a-e。

图7：并列比较人cd44v614肽(v614mer)、alga1和d3alga1对已形成的转移瘤的消退的作用。a：肿瘤生长的抑制。条形图表示每个治疗组的平均肿瘤体积。使用学生t检验计算显著性：***p<0.001。b：已形成的肝转移瘤的消退。条形图表示每个治疗组的转移瘤的平均肿瘤数量。使用学生t检验计算显著性：***p<0.001。“ctrlpep”＝对照肽n-a-a-a-e。

图8：采用pet成像对用⁶⁸ga标记的v614-mer线性肽和alga1和d3alga1的肿瘤聚集性的比较。每个图像显示l3.6pl细胞的移植瘤对比肾(左图，肾脏出现两个黑色斑点，右侧的移植瘤针对v614mer，左侧的移植瘤针对alga1和d3alga1)、对比膀胱(中间图，膀胱出现一个黑色斑点，膀胱右边的移植瘤针对v614mer，膀胱的左边针对alga1和d3alga1)以及在移植瘤的分离视图(右图)中的冠状动脉视图。

图9：d3alga1的结构(参见图1，环状k-r-w-h-e，其中通过n-末端氨基和e的氨基酸侧链中的羧基发生环化反应，且其中w是d-氨基酸)。

图10：d6-alga3的结构(cy[αkgnrwheγ]，其中通过k的n-末端氨基和e的氨基酸侧链中的羧基发生环化反应，且其中h是d-氨基酸)。

图11：d2-epal1的结构(cy[εkrwheα]γ]，其中通过k的氨基酸侧链中的氨基和e的c-末端羧基发生环化反应，且其中r是d-氨基酸)。

图12：alga2的结构(cy[αknrwheγ]，其中通过k的n-末端氨基和e的氨基酸侧链中的羧基发生环化反应)。

图13：包含优选的d-氨基酸且至少包含一个在所述圈中两个相邻氨基酸之间的非肽键的本发明的环肽清单。序列信息如下：在方括号中的部分指示通过不是肽键的化学键连接的两个相邻氨基酸。希腊字母指示所述两个相邻氨基酸之间的化学键的进一步信息。例如，在d2-apga-1的序列中的[εkγe]表示所述环肽包含在赖氨酸(k)的氨基酸侧链中在ε-位置处的氨基和在谷氨酸(e)的氨基酸侧链中在γ-位置处的羧基之间的键(参见图1)。“cy”表示所述肽是环状肽。在圆括号中，给出所述环肽的氨基酸序列。在这里，小写字母指示所述氨基酸是d-氨基酸，而大写字母指示l-氨基酸。因此，d2-apga-1包含d-氨基酸精氨酸(r)。对于所述肽的指定名称，d表示存在至少一个d-氨基酸。在字母“d”后的数字指示从作为在位置1的氨基酸的在基序r-w-h的n-末端侧上的第一个k起始的所述序列中d-氨基酸的位置。该名称的第二部分的第一个音节指示在参与不是肽键的化学键的中心基序序列r-w-h的n-末端侧上的化学基团：“al”(alpha)表示n-末端氨基以及“ep”(epsilon)表示k的氨基酸侧链的氨基。因此希腊字母是其中发生环化反应且参与不是肽键的化学键的氨基酸侧链中的位置。第二个音节指示参与三肽r-w-h的c-末端部位上的环化反应的化学基团：“al”(alpha)作为第二个音节是所述c-末端羧基且“ga”(gamma)是氨基酸e的氨基酸侧链的羧基。在所述缩写中的数字指示根据所述清单且如图1中所示的所述肽的长度。因此，“1”指示作为最小肽长度的“5”肽(“5”mer)，“2”指示6肽，“3”指示7肽等。

图14：不包含d-氨基酸的环肽的清单。名称和序列如在图13的图例说明所表示。

图15：根据实施例9的伤口愈合试验的结果，其中测试了所指示的肽的阻断功效。

具体实施方式

在就其一些优选实施例详细描述本发明之前，提供以下通用定义。

在不存在未在本文中明确公开的任意一种或多种要素、一种或多种限制的情况下，可适当地实施在下文示例性描述的本发明。

将就特定实施方式并参照一些附图描述本发明，但是本发明并不局限于此，而仅是由权利要求书限定。

在本说明书和权利要求书中使用术语“包括/包含”的内容，其不排除其它要素。为本发明的目的，术语“组成为”被认为是术语“包括/包含”的优选实施方式。如果在下文中一组被定义为至少包括一定数量的实施方式，这也可以理解为公开一组，其优选仅由这些实施方式组成。

为本发明的目的，术语“得到的”被认为是术语“可得到的”的优选实施方式。如果在下文例如抗体被定义为是从特定来源可得到的，这也可以理解为公开一种抗体，其是从该来源得到的。

在提到单数名词时使用不定冠词或定冠词的内容，例如，“一个”、“一种”或“所述”，其包括该名词的复数形式，除非另有明确说明。在本发明的上下文中的术语“约”或“大约”表示本领域技术人员会理解的仍确保正在讨论的所述特征的技术效果的精确度范围。所述术语通常指示所指数值的±20％的偏差，优选数值的±15％的偏差，更优选数值的±10％的偏差，以及甚至更优选数值的±5％。

而且，在说明书和权利要求书中的术语“第一”、“第二”、“第三”或"(a)"、"(b)"、"(c)"、"(d)"或“(i)”、“(ii)”、“(iii)”、“(iv)”等用于相似要素的区分，且不一定用于描述连续顺序或时间顺序。可以理解的是，如此使用的所述术语在适当的环境下是可互换的，且本文描述的本发明的实施方式能以除本文描述或举例说明的顺序以外的顺序实施。

在术语“第一”、“第二”、“第三”或"(a)"、"(b)"、"(c)"、"(d)"或“(i)”、“(ii)”、“(iii)”、“(iv)”等涉及方法或用途或试验的步骤的情况下，除非另有指明，否则在各步骤之间没有时间或时间间隔相干性，即，实施步骤可以同时进行或者这些步骤之间可以间隔若干秒、分钟、小时、天、周、月或甚至若干年，除非如上下文所述的在本申请中另有说明。

技术术语以其常用含义被使用。如果某些术语使用特殊含义，则将在下文中给出在使用该术语的语境中所述术语的定义。

如上面所提及的，本发明涉及有效治疗人转移性癌的环肽或肽化合物。从本发明的意义上说，“环肽”根据蛋白质化学领域的通常知识是指肽链，其中n-末端氨基和c-末端羧基，n-末端氨基和氨基酸侧链，c-末端羧基和氨基酸侧链，或者两个氨基酸侧链通过共价键连接，形成所述环或圈。优选地，本发明的环肽是其中至少一个共价键选自在n-末端的氨基和氨基酸侧链之间的化学键、在c-末端羧基和氨基酸侧链之间的化学键或者在两个氨基酸侧链之间的化学键的肽链。

本发明在一定程度上是基于将在下文描述的实验发现：具有或不具有d-氨基酸的例如氨基酸序列k-r-w-h-e(seqidno.34)的环肽能抑制小鼠动物模型中的转移瘤。因此，似乎可合理地假设在不同的人转移性癌中，尤其是这些癌症显示表达cd44v6的情况中，可观察到相同的功效。而且，证明了在所述环肽中引入d-氨基酸甚至增加所述肽对细胞迁移和转移瘤的抑制作用。因此，似乎可合理假设如本文中和在权利要求书中定义的环肽总的来说可以用于癌症，优选转移性癌、血管生成相关的疾病和其它相关的疾病。在实验部分观察到的肿瘤较小且较少形成血管，证明了在本文描述的作为抗血管生成剂的所述环肽的功效。此外，所述环肽在伤口愈合实验中抑制细胞迁移(参见实施例5)(参见图5)。

如本文使用的术语“肽”是指至少包含上述五种氨基酸的任意化合物。

术语“包含环肽的化合物”是指包含可选地例如为药学上可接受的盐的形式的环肽的化合物。该术语同样涉及已被例如化学或酶修饰的肽，使得所述环肽包含如它们在下文描述的额外的修饰。

因此，该术语“包含肽的化合物”或“包含环肽的化合物”及其语法变形例如“环肽化合物”或“肽化合物”包括本文所述的肽的盐，优选药学上可接受的盐。在术语“药学上可接受的盐”中包含的盐是指本发明的所述肽化合物的无毒性的盐。代表性的盐和酯包括以下：乙酸盐(酯)，抗坏血酸盐(酯)，苯磺酸盐(酯)，苯甲酸盐(酯)，碳酸氢盐(酯)，硫酸氢盐(酯)，酒石酸氢盐(酯)，硼酸盐(酯)，右旋樟脑磺酸盐(酯)(caamsylate)，碳酸盐(酯)，柠檬酸盐(酯)，二盐酸化物，甲磺酸盐(酯)，乙磺酸盐(酯)，对甲苯磺酸盐(酯)，环已基氨基磺酸盐(酯)，奎尼酸盐(酯)，依地酸盐(酯)，乙二磺酸盐(酯)，丙酸酯十二烷基硫酸盐(酯)，乙磺酸盐(酯)，延胡索酸盐(酯)，葡萄糖酸盐(酯)，谷氨酸盐(酯)，甘油磷酸盐(酯)，氢溴酸盐(酯)，盐酸盐(酯)，羟基萘甲酸盐(酯)，乳酸盐(酯)，乳糖酸盐(酯)，月桂酸盐(酯)，苹果酸盐(酯)，马来酸盐(酯)，扁桃酸盐(酯)，甲磺酸盐(酯)，粘酸盐(酯)，萘磺酸盐(酯)，硝酸盐(酯)，甲基葡糖胺，油酸盐(酯)，草酸盐(酯)，棕榈酸盐(酯)(palmoates)，双羟萘酸盐(酯)(双羟萘酸酯盐(酯))，棕榈酸盐(酯)(palmitate)，泛酸盐(酯)，高氯酸盐(酯)，磷酸盐/磷酸氢盐(酯)，聚半乳糖醛酸盐(酯)，水杨酸盐(酯)，硬脂酸盐(酯)，琥珀酸盐(酯)，硫酸盐(酯)，氨基磺酸盐(酯)，碱式醋酸盐(酯)，琥珀酸盐(酯)，单宁酸盐(酯)，酒石酸盐(酯)，甲苯磺酸盐(酯)，三氟乙酸盐(酯)和戊酸盐(酯)。其它的盐包括ca、li、mg、na和k盐；诸如赖氨酸或精氨酸之类的氨基酸的盐；胍，二乙醇胺或胆碱；铵，取代的铵盐或铝盐。所述盐根据常规方法制备。

优选的是，本发明的肽组分是分离的环肽。该术语“分离的”是指从天然状态“通过人工”改变的。如果“分离的”组分或物质在自然中存在，则它已被从其原始环境改变或移除，或两者兼有。例如，天然存在于活体动物中的多核苷酸或多肽不是“分离的”，但是将相同的多核苷酸或多肽与其天然状态的共存物质分离开是“分离的”，如同在本文中所采用的该术语。

还优选的是，本发明的所述环肽处于纯净状态。优选地，就污染的大分子尤其是其它肽而言，所述肽的纯度≥80％，优选≥90％，更优选≥95％，甚至更优选≥99％，且特别优选的是纯度大于99.9％的药学上可接受的纯净状态。优选的是，所述肽不含传染原和致热原。

优选地，纯的环肽基本上不含其它肽。当在该语境中使用时，该术语“纯的”不排除存在有所述相同肽处于诸如二聚体之类的替代的物质形态中。

本发明的所述肽可通过化学合成或通过在宿主细胞中重组表达制备得到。优选通过化学合成制备(参见实施例1和2)。作为蛋白质产物，本发明的化合物或任意其它肽可容易地通过溶液相肽合成或固相肽合成制备。合成肽合成方法通常需要使用自动化合成仪和适当的树脂作为固相，所述期望的肽的c-末端氨基酸连接至所述树脂。然后，所述肽在n-末端方向上的延伸通过通常使用fmoc-或boc-基化学实验方案连续偶联下一个期望的氨基酸的适当保护形式，直至完成合成而得以实现。然后保护基团从所述肽裂解，通常肽同时从所述树脂裂解，然后所述肽用常规技术(例如通过采用乙腈作为溶剂和三氟乙酸作为离子配对剂的反相hplc)分离和纯化。这样的操作通常描述于众多的出版物中，且可参考例如stewartandyoung,"solidphasepeptidesynthesis,"2ndedition,piercechemicalcompany,rockford,iii.(1984)。

术语“模拟肽”是指设计模拟相应的肽的小类似蛋白链。通常可由修饰现有肽或者通过设计模仿肽的相似系统(例如类肽或β-肽)产生模拟肽。与所述方法无关，所述改变的化学结构被设计成有利地调节诸如代谢稳定性和生物利用度之类的分子性质，而不会负面影响生物活性。

通常模拟肽会具有改变的主链，例如甲基化的酰胺基团，而不是肽键的酰胺基团，以增加所述模拟肽抵抗蛋白酶降解的稳定性。替代地或此外，所述模拟肽还可包含非天然氨基酸或d-对映异构体。模拟肽的共同主题是在主链结构和/或氨基酸中的分子变化相比于对应的肽不应对所述模拟肽的整体构象产生实质影响，以不负面影响所述模拟肽的生物活性。因此，模拟肽是对应肽的等排体。优选的模拟肽是例如电子等排体肽，其在主链的肽键中包含聚-n-取代的甘氨酸。根据本发明，模拟肽因此将在下文描述的所述实验中具有与如下文所述的肽(例如seqidno.1–36的肽)相同的活性。最优选的模拟肽是那些具有5个氨基酸的模拟肽(例如seqidno.37的肽的模拟肽)，具有6个氨基酸的模拟肽(例如seqidno.35的模拟肽)，或具有7个氨基酸的模拟肽(参见seqidno.36)。这样的模拟肽优选是电子等排的类肽，其在所述主链的肽键中包含聚-n-取代的甘氨酸。

本发明还构思环肽或模拟肽的修饰形式。所述修饰形式涉及例如其氨基酸侧链已经过化学修饰的环肽或模拟肽，例如通过诸如甲基化之类的烷基化进行化学修饰，以降低经由例如蛋白酶对所述肽或模拟肽的降解以及增加其稳定性。其它修饰包括氨基酸，氨基酸衍生物，或芳香族疏水性修饰；其中可选地所述修饰包括苯乙酸或3-吲哚乙酸；乙酰化，酰化，adp-核糖基化，酰胺化，共价连接黄素，共价连接血红素部分，共价连接核苷酸或核苷酸衍生物，共价连接脂质或脂质衍生物，共价连接磷脂酰肌醇，交联，环化，即环肽，二硫键形成，脱甲基化，形成共价交联，形成胱氨酸，形成焦谷氨酸盐，甲酰化，γ-羧基化，糖基化，gpi锚着点形成，羟基化，碘化，甲基化，肉豆蔻酰化，氧化，蛋白酶解加工，磷酰化，异戊烯化，外消旋化，硒酰化，硫酸盐化，转运rna介导的氨基酸加入蛋白质例如精氨酰化，遍在蛋白化和小类泛素化(sumoylation)。典型的模拟肽可具有一或多种修饰，即，可包含d-氨基酸以及具有芳香族或疏水性修饰。模拟肽的典型实例包括那些具有l-和/或d-氨基酸的seqidnos:1至36的模拟肽。

肽的环化通过本领域技术人员通常知晓的方法实现，例如描述于zitzmannetal.(2005,journalofnuclearmedicine,46(5):782)中的方法。也可从实施例1和2获得更详细的信息。

本发明所述的化合物还可与细胞毒性化合物、免疫药物、抗受体酪氨酸激酶(rtk)的抗体和/或化学治疗剂联合给药，优选地本发明的所述化合物与选自以下的化合物联合给药：表皮生长因子受体(egfr)抑制剂，优选选自吉非替尼、埃罗替尼、拉帕替尼、西妥昔单抗、帕尼单抗、凡德他尼及其混合物，肝细胞生长因子受体(hgf/c-met)抑制剂，优选选自ficlatuzumab、克唑替尼、tivantinib、卡博替尼、capmatinib、mgcd265、沃立替尼、mk8033、mk-2461及其混合物，程序性细胞死亡蛋白1(pd-1)抑制剂，优选选自纳武单抗/bms-936558、lambrolizumab，pidilizumab、amp-224、帕母单抗(pembrolizumab)及其混合物，程序性死亡配体1(pd-l1)抑制剂，优选选自bms-936559、rg7446/mpdl3280a、medi4736、msb0010718c/avelumab及其混合物，细胞毒性t-淋巴细胞相关蛋白4(ctla-4)抑制剂，优选为伊匹单抗(ipilimumab)，血管内皮生长因子受体(vegfr)抑制剂，优选选自bevacicumab、帕唑帕尼、索拉非尼、舒尼替尼、阿西替尼、普纳替尼、瑞格非尼、凡德他尼、卡博替尼、乐伐替尼、雷莫芦单抗及其混合物，化学治疗剂，优选选自烷化剂、铂类药物、抗代谢药、紫杉烷、艾日布林、folfirinox、folfox、蒽环类药物及其混合物，和它们的组合；所述烷化剂优选选自：氮芥，例如二氯甲基二乙胺、苯丁酸氮芥、环磷酰胺、异环磷酰胺和美法仑，亚硝基脲，例如链脲霉素、卡莫司汀(bcnu)和洛莫司汀，烷基磺酸酯，例如白消安，三嗪，例如达卡巴嗪(dtic)和替莫唑胺，乙撑亚胺，例如塞替派和六甲嘧胺(六甲三聚氰胺)，及其混合物，所述铂类药物优选选自：顺铂、卡铂、奥沙利铂及其混合物，所述抗代谢药优选选自：5-氟尿嘧啶(5-fu)、6-巯基嘌呤(6-mp)、卡培他滨、阿糖胞苷、氟尿苷(floxuridine)、氟达拉滨、吉西他滨、羟基脲、甲氨蝶呤、培美曲塞及其混合物，所述蒽环类药物优选选自：柔红霉素、多柔比星、表柔比星、伊达比星及其混合物。根据本发明的所述肽或模拟肽的另外或替代优选的修饰形式包括例如其化学或酶修饰形式，其具有改善的生物学性质，例如改善的溶解度，吸收度，生物半衰期等。所述修饰可替代地降低所述分子的毒性，消除或减弱所述分子的任何不期望的副作用等。增加例如所述生物半衰期的修饰包括聚乙二醇化、hesylation、pasylation、糖基结构末端具有唾液酸残基的糖基化等。

在下文展示根据本发明的所述化合物，即所述环肽、其模拟肽及其修饰形式，包含这些化合物的药物组合物，以及利用这些化合物的方法可以如何用于治疗人类中的癌症，血管生成相关疾病，眼科领域的疾病，与细胞侵袭力增加相关的疾病和炎症性疾病，优选人转移性癌症。应理解的是，在下文中无论何时参考转移性癌症的治疗时，该参考作为优选的实施方式始终构思使用在下文描述的所述环肽，优选seqidno:34、seqidno:35和seqidno:36的那些环肽。

如可从下文描述的实验获知的，在所述实验中使用的所述环肽能抑制腺癌模型中的转移瘤的形成。如所提及的，本发明进一步涉及如本文所述的化合物、药物组合物和应用方法用于治疗转移性癌症的用途。

根据本发明的转移性癌症包括已在癌组织观察到cd44v6的表达或者可在用例如cd44v6抗体进行相应试验后观察到cd44v6的表达的癌症的转移形式。因此，为了判断患者是否适宜于利用如本文所述的化合物和药物组合物进行治疗，人们可采取肿瘤组织的活组织检查和检测cd44v6的表达的试验。如果可以显示所述肿瘤表达cd44v6以及如果转移瘤开始形成或已经形成且可能甚至扩散至全身，该肿瘤被认为是根据本发明的转移性癌。根据本发明的转移性癌包括以下癌症的转移形式：何杰金氏淋巴瘤，结直肠癌，宫颈癌，肺癌，诸如鳞状细胞癌或基底细胞癌之类的皮肤癌，头颈癌，胃癌，胰腺癌，头颈鳞状细胞癌，乳腺癌等等。

可根据美国癌症联合委员会的癌症分期手册的tnm解剖分期/预后组系统(第7版，2010,springer)鉴定诸如何杰金氏淋巴瘤、结直肠癌、宫颈癌、肺癌、诸如鳞状细胞癌或基底细胞癌之类的皮肤癌、头颈癌、胃癌、胰腺癌和乳腺癌之类的多种癌症的所述转移癌形式。

根据本发明的转移癌可根据美国癌症联合委员会的癌症分期手册的tnm解剖分期/预后组系统(第7版，2010,springer)被分类为iii期或iv期癌症。美国癌症联合委员会的tnm(肿瘤-淋巴结-转移)分期系统允许进行分期，即，通过原发肿瘤的大小和范围分类癌症(t)，询问局部淋巴结(n)是否受到影响和远端转移是否已经可以被检测到(m)。该指标(indication)然后通常被看作是用于不同途径以接受治疗患者的指标，且也允许所述疾病的预后可靠。这是tnm系统成为肿瘤科医生的必要工具的原因。如果临床上未能检测到远端转移癌，尽管它们可能已经开始发展，但是参数m接受数值0，即m0。如果m设置在m0，患者根据数值t和n可被分类为iii期。因此，在例如乳腺癌的情况下，对于例如任意t、n3和m0，患者可被分类为iii期或iiic期(参见第362页，美国癌症联合委员会的癌症分期手册(第7版，2010,springer))。如果这样的iii期患者或具有iii期最高亚类的患者(例如乳腺癌的iiic期)还显示循环肿瘤细胞和在骨髓中微转移，这会恶化所述预后。因此，为本发明的目的，根据美国癌症联合委员会的癌症分期手册的tnm解剖分期/预后组系统(第7版，2010,springer)转移性癌可被分类为iii期。

优选地，对于根据本发明的转移性癌，m是m1，即可临床检测该远端转移，使得转移性肿瘤可根据美国癌症联合委员会的癌症分期手册的tnm解剖分期/预后组系统(第7版，2010,springer)被分类为iv期。

需要理解的是，本发明无论在何处提及转移性癌症，这最优选涉及诸如何杰金氏淋巴瘤、结直肠癌、宫颈癌、肺癌、诸如鳞状细胞癌或基底细胞癌之类的皮肤癌、头颈癌、胃癌、胰腺癌或乳腺癌之类的癌症，其根据美国癌症联合委员会的癌症分期手册的tnm解剖分期/预后组系统(第7版,2010,springer)被分类为iv期。根据该系统分类每种癌症的具体要求，其可发现于美国癌症联合委员会的癌症分期手册(第7版,2010,springer)的各章节中，参见例如第143-146页结直肠癌，第241-250页胰腺癌，第301-314页鳞状细胞癌，第347-376页等)通过引用方式并入本文。

因此，特别优选的实施方式涉及下文中描述的例如seqidno:19-36的环肽以及最优选的seqidno:34-36的环肽、其模拟肽或其修饰的形式以及包含这些化合物的药物组合物用于治疗诸如何杰金氏淋巴瘤、结直肠癌、宫颈癌、肺癌、诸如鳞状细胞癌或基底细胞癌之类的皮肤癌、头颈癌、胃癌、胰腺癌或乳腺癌之类的转移性癌症的用途，所述转移性癌症根据美国癌症联合委员会的癌症分期手册被分类为iv期。

可如上提及的，将所述化合物和其盐配制成药物组合物(例如，液体，悬浮液，乳液，锭剂，香囊(sachets)，安瓿，气雾剂，粉剂，颗粒剂，片剂，丸剂，胶囊，注射剂，溶液等)，所述药物组合物仅至少包含一种所述化合物或者至少包含一种所述化合物可选地与药学上可接受的载体、赋形剂和/或稀释剂的混合物。

所述化合物/其盐和药物组合物可配制用于静脉给药或口服给药，例如通过吸入给药，用于鼻腔给药或用于通过注射给药例如皮下注射。

以下段落是本发明的优选实施方式：

第1段.一种化合物，其包括：

环肽，其至少包含

(a)氨基酸x1，其选自：氨基酸a、c、d、e、f、g、h、i、k、l、m、n、p、q、r、s、t、v、w和y，进一步的

(b)氨基酸序列r-w-h，以及进一步的

(c)氨基酸x11，其选自：氨基酸a、c、d、e、f、g、h、i、k、l、m、n、p、q、r、s、t、v、w和y，或其模拟肽，或

环肽，其至少包含所述氨基酸序列x1-x2-x3-x4-x5-x6-x7-r-w-h-x11-x12-x13-x14，其中氨基酸x1选自：氨基酸a、c、d、e、f、g、h、i、k、l、m、n、p、q、r、s、t、v、w和y，其中氨基酸x2、x3、x4、x5、x6、x7、x11、x12、x13和x14独立地选自：a、c、d、e、f、g、h、i、k、l、m、n、p、q、r、s、t、v、w和y，且其中x2、x3、x4、x5、x6、x7、x12、x13和x14可选地存在于所述氨基酸序列中，或其模拟肽。

第2段.如第1段所述的化合物，其中所述氨基酸x1是诸如k、r、n或q之类的具有nh2基的氨基酸，和/或，

其中x2可选地存在且可选地选自诸如e或d之类的具有带负电荷侧链的氨基酸，或诸如a、v、l或i之类的具有非极性侧链的氨基酸，其中x3可选地存在且可选地选自诸如k、r、n或q之类的具有nh2基的氨基酸，和诸如a、v、l或i之类的具有非极性侧链的氨基酸，其中x4可选地存在且可选地选自诸如f、w或y之类的具有非极性或不带电侧链和芳香环结构的氨基酸，和诸如a、v、l或i之类的具有非极性侧链的氨基酸，其中x5可选地存在且可选地选自诸如f、w或y之类的具有非极性或不带电侧链改变和芳香环结构的氨基酸，以及诸如a、v、l或i之类的具有非极性侧链的氨基酸，其中x6可选地存在且可选地选自g和诸如a、v、l或i之类的具有非极性侧链的氨基酸，其中x7可选地存在且可选地选自诸如k、r、n或q之类的具有nh2基的氨基酸，和诸如a、v、l或i之类的具有非极性侧链的氨基酸，其中x11选自诸如e或d之类的具有带负电荷的侧链的氨基酸，和诸如a、v、l或i之类的具有非极性侧链的氨基酸，其中x12可选地存在且可选地选自g和诸如a、v、l或i之类的具有非极性侧链的氨基酸，其中x13可选地存在且可选地选自诸如f、w或y之类的具有非极性或不带电侧链和芳香环结构的氨基酸，以及诸如a、v、l或i之类的具有非极性侧链的氨基酸，以及其中x14可选地存在且可选地选自诸如k、r、n或q之类的具有nh2基的氨基酸，和诸如a、v、l或i之类的具有非极性侧链的氨基酸。

第3段.如第1或2段所述的化合物，

其中x1选自k、r、n和q，其中x2可选地存在且可选地选自氨基酸e和d，其中x3可选地存在且可选地选自氨基酸k、r、n和q，其中x4可选地存在且可选地选自氨基酸f、w和y，其中x5可选地存在且可选地选自氨基酸f、w和y，其中x6可选地存在且可选地选自氨基酸g、a、v、l和i，其中x7可选地存在且可选地选自氨基酸k、r、n和q，其中x11存在且可选地是氨基酸e或d，其中x12可选地存在且可选地选自氨基酸g、a、v、l和i，其中x13可选地存在且可选地选自氨基酸f、w和y，以及其中x14可选地存在且可选地选自氨基酸k、r、n和q。

第4段.如前述段落中任一段所述的化合物，其中所述环肽至少包含所述氨基酸序列x1-x2-x3-x4-x5-x6-x7-r-w-h-x11-x12-x13-x14，其中x1存在且可选地选自k、r、n和q，优选k，其中x2可选地存在且可选地选自氨基酸e和d，其中x3可选地存在且可选地选自氨基酸k、r、n和q，其中x4可选地存在且可选地选自氨基酸f、w和y，其中x5可选地存在且可选地选自氨基酸f、w和y，其中x6可选地存在且可选地选自氨基酸g、a、v、l和i，其中x7存在且可选地选自氨基酸k、r、n和q，其中x11存在且是e或d，其中x12可选地存在且可选地选自氨基酸g、a、v、l和i，其中x13可选地存在且可选地选自氨基酸f、w和y，以及其中x14可选地存在且可选地选自氨基酸k、r、n和q或其模拟肽。

第5段.如前述段落中任一段所述的化合物，其中所述环肽至少包含所述氨基酸序列x1-x2-x3-x4-x5-x6-x7-r-w-h-x11-x12-x13-x14，其中x1存在且可选地选自k、r、n和q，优选k，其中x2可选地存在且可选地选自氨基酸e和d，其中x3可选地存在且可选地选自氨基酸k、r、n和q，其中x4可选地存在且可选地选自氨基酸f、w和y，其中x5可选地存在且可选地选自氨基酸f、w和y，其中x6存在且可选地选自氨基酸g、a、v、l和i，其中x7存在且可选地选自氨基酸k、r、n和q，其中x11存在且是e或d，其中x12可选地存在且可选地选自氨基酸g、a、v、l和i，其中x13可选地存在且可选地选自氨基酸f、w和y，以及其中x14可选地存在且可选地选自氨基酸k、r、n和q，或其模拟肽。

第6段.如前述段落中任一段所述的化合物，其中所述环肽至少包含所述氨基酸序列x1-x2-x3-x4-x5-x6-x7-r-w-h-x11-x12-x13-x14，其中x1存在且可选地选自k、r、n和q，优选k，其中x2可选地存在且可选地选自氨基酸e和d，其中x3可选地存在且可选地选自氨基酸k、r、n和q，其中x4可选地存在且可选地选自氨基酸f、w和y，其中x5存在且可选地选自氨基酸f、w和y，其中x6存在且可选地选自氨基酸g、a、v、l和i，其中x7存在且可选地选自氨基酸k、r、n和q，其中x11是e或d，其中x12可选地存在且可选地选自氨基酸g、a、v、l和i，其中x13可选地存在且可选地选自氨基酸f、w和y，以及其中x14可选地存在且可选地选自氨基酸k、r、n和q，或其模拟肽。

第7段.如前述段落中任一段所述的化合物，其中所述环肽至少包含所述氨基酸序列x1-x2-x3-x4-x5-x6-x7-r-w-h-x11-x12-x13-x14，其中x1存在且可选地选自k、r、n和q，优选k，其中x2可选地存在且可选地选自氨基酸e和d，其中x3可选地存在且可选地选自氨基酸k、r、n和q，其中x4存在且可选地选自氨基酸f、w和y，其中x5存在且可选地选自氨基酸f、w和y，其中x6存在且可选地选自氨基酸g、a、v、l和i，其中x7存在且可选地选自氨基酸k、r、n和q，其中x11存在且可选地是e或d，其中x12可选地存在且可选地选自氨基酸g、a、v、l和i，其中x13可选地存在且可选地选自氨基酸f、w和y，以及其中x14可选地存在且可选地选自氨基酸k、r、n和q，或其模拟肽。

第8段.如前述段落中任一段所述的化合物，其中所述环肽至少包含所述氨基酸序列x1-x2-x3-x4-x5-x6-x7-r-w-h-x11-x12-x13-x14，其中x1存在且可选地选自k、r、n和q，优选k，其中x2可选地存在且可选地选自氨基酸e和d，其中x3存在且可选地选自氨基酸k、r、n和q，其中x4存在且可选地选自氨基酸f、w和y，其中x5存在且可选地选自氨基酸f、w和y，其中x6存在且可选地选自氨基酸g、a、v、l和i，其中x7选自氨基酸k、r、n和q，其中x11存在且可选地是e或d，其中x12可选地存在且可选地选自氨基酸g、a、v、l和i，其中x13可选地存在且可选地选自氨基酸f、w和y，以及其中x14可选地存在且可选地选自氨基酸k、r、n和q，或其模拟肽。

第9段.如前述段落中任一段所述的化合物，其中所述环肽至少包含所述氨基酸序列x1-x2-x3-x4-x5-x6-x7-r-w-h-x11-x12-x13-x14，其中x1存在且可选地选自k、r、n和q，优选k，其中x2存在且可选地选自氨基酸e和d，其中x3存在且可选地选自氨基酸k、r、n和q，其中x4存在且可选地选自氨基酸f、w和y，其中x5存在且可选地选自氨基酸f、w和y，其中x6存在且可选地选自氨基酸g、a、v、l和i，其中x7存在且可选地选自氨基酸k、r、n和q，其中x11存在且可选地是e或d，其中x12可选地存在且可选地选自氨基酸g、a、v、l和i，其中x13可选地存在且可选地选自氨基酸f、w和y，以及其中x14可选地存在且可选地选自氨基酸k、r、n和q，或其模拟肽。

第10段.如前述段落中任一段所述的化合物，其中所述环肽至少包含所述氨基酸序列x1-x2-x3-x4-x5-x6-x7-r-w-h-x11-x12-x13-x14，其中x1存在且可选地选自k、r、n和q，优选k，其中x2存在且可选地选自氨基酸e和d，其中x3存在且可选地选自氨基酸k、r、n和q，其中x4存在且可选地选自氨基酸f、w和y，其中x5存在且可选地选自氨基酸f、w和y，其中x6存在且可选地选自氨基酸g、a、v、l和i，其中x7存在且可选地选自氨基酸k、r、n和q，其中x11可选地是e或d，其中x12存在且可选地选自氨基酸g、a、v、l和i，其中x13可选地存在且可选地选自氨基酸f、w和y，以及其中x14可选地存在且可选地选自氨基酸k、r、n和q，或其模拟肽。

第11段.如前述段落中任一段所述的化合物，其中所述环肽至少包含所述氨基酸序列x1-x2-x3-x4-x5-x6-x7-r-w-h-x11-x12-x13-x14，其中x1存在且可选地选自k、r、n和q，优选k，其中x2存在且可选地选自氨基酸e和d，其中x3存在且可选地选自氨基酸k、r、n和q，其中x4存在且可选地选自氨基酸f、w和y，其中x5存在且可选地选自氨基酸f、w和y，其中x6存在且可选地选自氨基酸g、a、v、l和i，其中x7存在且可选地选自氨基酸k、r、n和q，其中x11存在且可选地是e或d，其中x12存在且可选地选自氨基酸g、a、v、l和i，其中x13存在且可选地选自氨基酸f、w和y，以及其中x14可选地存在且可选地选自氨基酸k、r、n和q，或其模拟肽。

第12段.如前述段落中任一段所述的化合物，其中所述环肽至少包含所述氨基酸序列x1-x2-x3-x4-x5-x6-x7-r-w-h-x11-x12-x13-x14，其中x1存在且可选地选自k、r、n和q，优选k，其中x2存在且可选地选自氨基酸e和d，其中x3存在且可选地选自氨基酸k、r、n和q，其中x4存在且可选地选自氨基酸f、w和y，其中x5存在且可选地选自氨基酸f、w和y，其中x6存在且可选地选自氨基酸g、a、v、l和i，其中x7存在且可选地选自氨基酸k、r、n和q，其中x11存在且可选地是e或d，其中x12存在且可选地选自氨基酸g、a、v、l和i，其中x13存在且可选地选自氨基酸f、w和y，以及其中x14存在且可选地选自氨基酸k、r、n和q，或其模拟肽。

第13段.如前述段落中任一段所述的化合物，其中x1选自k、r、n和q，优选k，其中x2，如果存在，选自氨基酸e和d，其中x3，如果存在，选自氨基酸k、r、n和q，其中x4，如果存在，选自氨基酸f、w和y，其中x5，如果存在，选自氨基酸f、w和y，其中x6，如果存在，选自氨基酸g、a、v、l和i，其中x7，如果存在，选自氨基酸k、r、n和q，其中x11是d或e，其中x12，如果存在，选自氨基酸g、a、v、l和i，其中x13，如果存在，选自氨基酸f、w和y，以及其中x14，如果存在，选自氨基酸k、r、n和q。

第14段.如前述段落中任一段所述的化合物，其中x1是k，其中x2，如果存在，是e，其中x3，如果存在，是q，其中x4，如果存在，是w，其中x5，如果存在，是f，其中x6，如果存在，是g，其中x7，如果存在，是n，其中x11是e，其中x12，如果存在，是g，其中x13，如果存在，是y，以及其中x14，如果存在，是r。

第15段.如前述段落中任一段所述的化合物，所述环肽包含，可选地由以下组成：氨基酸序列k-r-w-h-e(seqidno.:34)、k-n-r-w-h-e(seqidno.:35)、k-g-n-r-w-h-e(seqidno:36)或其模拟肽。

第16段.如前述段落中任一段所述的化合物，其中所述肽不包含所述氨基酸序列n-r-w-h-e(seqidno.:2)、所述氨基酸序列k-r-w-h-e和dota修饰、所述氨基酸序列k-g-n-r-w-h-e-g、所述氨基酸序列k-e-q-w-f-g-n-r-w-h-e-g-y-r(seqidno.:6)或其模拟肽。

第17段.如前述段落中任一段所述的化合物，其中所述环肽或其模拟肽包含修饰。

第18段.如第17段所述的化合物，其中所述修饰包含氨基酸、氨基酸衍生物、亲脂性修饰或芳香族疏水性修饰，可选地所述修饰包括苯乙酸或3-吲哚乙酸。

第19段.如第17或18段所述的化合物，其中所述修饰不是dota或肉豆蔻酰基。

第20段.如前述段落中任一段所述的化合物，其包含在所述环肽的两个相邻氨基酸之间的化学键，所述化学键不是在所述两个相邻氨基酸的一个氨基酸的n-末端和第二氨基酸的c-末端之间的化学键。

第21段.如第20段所述的化合物，其中在所述两个相邻氨基酸之间的所述化学键涉及所述两个相邻氨基酸的至少一个的氨基酸侧链。

第22段.如前述段落中任一段所述的化合物，其中所述环肽包含选自以下的化学键：在氨基酸的n-末端氨基和氨基酸侧链之间的化学键、在氨基酸的c-末端羧基和氨基酸侧链之间的化学键，和在所述肽的第一氨基酸的氨基酸侧链和所述肽的第二氨基酸的氨基酸侧链之间的化学键。

第23段.如前述段落中任一段所述的化合物，其中所述环肽包含选自以下的化学键：在氨基酸的n-末端氨基和优选e或d的氨基酸侧链的羧基之间的化学键，在氨基酸的c-末端羧基和优选k、r、n或q的氨基酸侧链的氨基之间的化学键，和在所述肽的第一氨基酸(优选k、r、n或q)的氨基酸侧链的氨基和所述肽的第二氨基酸(优选为e或d)的氨基酸侧链的羧基之间的化学键。

第24段.如前述段落中任一段所述的化合物，其中所述肽具有所述氨基酸序列k-r-w-h-e(seqidno.:34)、k-n-r-w-h-e(seqidno.:35)或k-g-n-r-w-h-e(seqidno.:36)，所述氨基酸序列k-r-w-h-e(seqidno.:34)、k-n-r-w-h-e(seqidno.:35)或k-g-n-r-w-h-e(seqidno.:36)包含选自以下的化学键：在氨基酸的n-末端氨基和氨基酸侧链(可选地为氨基酸侧链的羧基)之间的化学键，在氨基酸的c-末端羧基和氨基酸侧链(可选地为氨基酸侧链的氨基)之间的化学键，和在所述肽的第一氨基酸的氨基酸侧链和所述肽的第二氨基酸的氨基酸侧链之间的化学键(可选地为在所述第一氨基酸的氨基酸侧链的羧基和所述第二氨基酸的氨基酸侧链的氨基之间的化学键)。

第25段.如第23段所述的化合物，其中所述肽具有所述氨基酸序列k-r-w-h-e(seqidno.:34)且包含在氨基酸的n-末端氨基和氨基酸侧链之间的化学键，优选在氨基酸的n-末端氨基和可选的e的氨基酸侧链的羧基之间的化学键。

第26段.如第21-25段中任一项所述的化合物，其中所述氨基酸侧链是选自所述氨基酸e、d、k、r、n和q的氨基酸的氨基酸侧链。

第27段.如第20-26段中任一项所述的化合物，其中所述化学键包含氨基酸e或d的氨基酸侧链的羧基和/或其中所述化学键包含所述氨基酸k、r、n或q中任一个的氨基酸侧链的氨基。

第28段.如第21-27段中任一项所述的化合物，其中所述氨基酸侧链是经修饰的或截短的。

第29段.如前述段落中任一段所述的化合物，其中所述环肽的至少一个氨基酸是d-氨基酸。

第30段.如第29段所述的化合物，其中2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13或14个氨基酸是d-氨基酸。

第31段.如前述段落中任一段所述的化合物，其中所述氨基酸序列r-w-h的至少一个氨基酸是d-氨基酸。

第32段.如第31段中任一段所述的化合物，其中至少w是d-氨基酸。

第33段.如前述段落中任一段所述的化合物，其中w是d-氨基酸。

第34段.如前述段落中任一段所述的化合物，其中所述肽具有所述氨基酸序列k-r-w-h-e(seqidno.:34)、k-n-r-w-h-e(seqidno.:35)或k-g-n-r-w-h-e(seqidno.:36)，所述氨基酸序列k-r-w-h-e(seqidno.:34)、k-n-r-w-h-e(seqidno.:35)或k-g-n-r-w-h-e(seqidno.:36)包含选自以下的化学键：在氨基酸的n-末端氨基和氨基酸侧链(可选地为氨基酸侧链的羧基)之间的化学键，在氨基酸的c-末端羧基和氨基酸侧链(可选地为氨基酸侧链的氨基)之间的化学键，和所述肽的第一氨基酸的氨基酸侧链和所述肽的第二氨基酸的氨基酸侧链之间的化学键(可选地在所述第一氨基酸的氨基酸侧链的羧基和所述第二氨基酸的氨基酸侧链的氨基之间的化学键)，其中至少一个氨基酸是d-氨基酸，优选地所述氨基酸序列r-w-h的至少一个氨基酸是d-氨基酸。

第35段.如前述段落中任一段所述的化合物，其中所述肽具有所述氨基酸序列k-r-w-h-e(seqidno.:34)，所述氨基酸序列k-r-w-h-e包含在氨基酸的n-末端氨基和氨基酸侧链(优选氨基酸侧链的羧基)之间的化学键，优选包含在k的n-末端氨基和e的氨基酸侧链的羧基之间的化学键，其中至少一个氨基酸是d-氨基酸，优选所述氨基酸序列r-w-h的至少一个氨基酸是d-氨基酸。

第36段.如前述段落中任一段所述的化合物，其中所述肽具有所述氨基酸序列k-r-w-h-e(seqidno.:34)且包含在k的n-末端氨基和e的氨基酸侧链的羧基之间的化学键，以及其中w是d-氨基酸。

第37段.一种药物组合物，其包括如前述段落中任一段所述的化合物和药学上可接受的载体。

第38段.如第1-36段中任一段所述的化合物或如第37段所述的药物组合物，其中按配方制备所述化合物用于静脉给药、口服给药、鼻腔给药或皮下给药。

第39段.如第1-36或38段中任一段所述的化合物或如第37或38段中任一段所述的药物组合物，其用作为药物。

第40段.如第1-36、38或39段中任一段所述的化合物或如第37-39段中任一段所述的药物组合物，其用于治疗选自以下的疾病：人类的癌症，血管生成相关的疾病，眼科领域的疾病，与细胞侵袭力增加相关的疾病，和炎症性疾病。

第41段.如第40段所述的化合物或如第40段所述的药物组合物，其中所述癌症是转移性癌症。

第42段.如第40或41段所述的化合物或如第40或41段所述的药物组合物，其中所述疾病选自：在人类中的雌激素受体依赖性乳腺癌，雌激素受体非依赖性乳腺癌，激素受体依赖性前列腺癌，激素受体非依赖性前列腺癌，脑癌，肾癌，结肠癌，家族性腺瘤性息肉病(fap)，结直肠癌，胰腺癌，膀胱癌，食管癌，胃癌，泌尿生殖器癌症，胃肠癌，子宫癌，卵巢癌，星形细胞瘤，神经胶质瘤，皮肤癌，鳞状细胞癌，keratoakantoma，鲍恩病，皮肤t细胞淋巴瘤，黑色素瘤，基底细胞癌，光化性角化病，ichtiosis；痤疮，寻常痤疮，肉瘤，卡波西肉瘤，骨肉瘤，头颈癌，小细胞肺癌，非小细胞肺癌，白血病，淋巴瘤和/或其它血细胞癌，甲状腺激素抵抗综合征，糖尿病，地中海贫血，肝硬化，原虫感染，类风湿性关节炎，类风湿性脊柱炎，风湿病的所有形式，骨关节炎，痛风性关节炎，多发性硬化，胰岛素依赖型糖尿病，非胰岛素依赖型糖尿病，哮喘，鼻炎，uveithis，红斑狼疮，溃疡性结肠炎，克罗恩病，炎性肠病，慢性腹泻，银屑病，特应性皮炎，骨病，纤维增生性疾病，动脉粥样硬化，再生障碍性贫血，迪格奥尔格综合征，格雷夫斯病，癫痫，癫痫持续状态，阿尔茨海默病，抑郁症，精神分裂症，情感性分裂症，躁狂症，中风，心境不协调的精神病性症状，双相型障碍，情感障碍，脑膜炎，肌营养不良症，多发性硬化，躁动，心脏肥大，心力衰竭，再灌注损伤，糖尿病视网膜病变，老年性黄斑变性，和肥胖症。

第43段.如第40-42段中任一段所述的化合物或如第40-42段中任一段所述的用于用途的药物组合物，其中所述癌症显示表达cd44v6。

第44段.如第40-43段中任一段所述的化合物或如第40-43段中任一段所述的用于用途的药物组合物，其中所述癌症可根据美国癌症联合委员会的癌症分期系统的tnm解剖/预后组系统被分类为iii期或iv期。

第45段.如第40-43段中任一段所述的化合物或如第40-43段中任一段所述的用于用途的药物组合物，其中所述癌症可根据美国癌症联合委员会的癌症分期系统的tnm解剖/预后组系统被分类为iv期。

第46段.如第40-45段中任一段所述的化合物或如第40-45段中任一段所述的用于用途的药物组合物，其中所述癌症是选自以下癌症的转移形式的转移性癌：何杰金氏淋巴瘤，结直肠癌，宫颈癌，肺癌，诸如鳞状细胞癌或基底细胞癌之类的皮肤癌，头颈癌，胃癌，胰腺癌，头颈鳞状细胞癌和乳腺癌。

第47段.如第40-46段中任一段所述的化合物或如第40-46段中任一段所述的用于用途的药物组合物，其中所述癌症是选自以下癌症的转移形式的转移性癌：何杰金氏淋巴瘤，结直肠癌，宫颈癌，肺癌，诸如鳞状细胞癌或基底细胞癌之类的皮肤癌，头颈癌，胃癌，胰腺癌和乳腺癌，其中所述转移性癌可根据美国癌症联合委员会的癌症分期系统的tnm解剖/预后组系统被分类为iv期，且其中所述转移性癌显示表达cd44v6。

现在就实验方面描述本发明，然而其不被视为限制解释。

实施例

实施例1通过固相环化合成d3alga1(参见图1和9)的实验方案

树脂装载：在配备有5ml注射器的过滤器中的200mg(大约320μmol)2-氯三苯甲基氯(irisbiotechgmbh,marktredwitz,germany；codebr-1060)用大约3ml二氯甲烷溶胀10分钟；除去多余的溶剂，然后用40.9mg(100μmol)fmoc-glu(oall)-oh和在2ml的二氯甲烷中的70μl(51.9mg,402μmol)dipea温育90分钟；然后用在二氯甲烷中的10％甲醇和5％dipea封闭2×10min；最后各用2×dmf、二氯甲烷和乙醚洗涤，随后在真空管上(短暂)干燥。

spps:树脂被转移至反应容器(abi433a)，使用标准fastmocuv0.05mmol-chemistry(溶剂：nmp；氨基酸：每一种在盒(cartridge)中重量为500μmol；hbtu-激活；碱：dipea；脱保护：在nmp中的20％哌啶)使用的构建块：fmoc-lys(boc)-oh,fmoc-arg(pbf)-oh,fmoc-d-trp(boc)-oh,fmoc-his(trt)-oh(所有均获自orpegenpeptidechemicalsgmbh,heidelberg,德国)；在一种氨基酸盒中称重的158mg(300μmol)fmoc-d-trp(boc)-oh用110mg(290μmol)hatu激活，然后加入标准量的dipea，且偶联时间延长15min；最后脱除fmoc。

oall-deprot：产物树脂转移至配备有5ml注射器的过滤器，并在二氯甲烷中溶胀；除去多余溶剂，然后在带塞子的注射器中用大约5mg(大约4μmol)铂-四(三苯基膦)和在2ml二氯甲烷中的大约50mg(大约850μmol)的二甲基胺硼烷温育25min；移除溶液，树脂用二氯甲烷洗涤，并用3ml的在二氯甲烷中的5％2-氨基乙醇在带塞子的注射器中温育2×5min；各用3×二氯甲烷、nmp、甲醇、二氯甲烷和乙醚洗涤。

环化：(第二天)树脂在二氯甲烷中溶胀，并用nmp3×3ml洗涤；在移除多余的溶剂之后，添加在2mlnmp中的130mg(250μmol)pyaop；5min后，添加在500μlnmp中的100μl(74.2mg,574μmol)dipea，且整体反应混合物震荡30min；树脂各用3×nmp、甲醇、二氯甲烷和乙醚洗涤，然后在真空管干燥(300mg产物树脂)。

脱保护：干燥的树脂直接用5ml在tfa中的2.5％水、2.5％三异丙基硅烷处理45min；过滤后，通过与2×20ml二氯甲烷共蒸发除去tfa；肽粗品用乙醚沉淀并洗涤，通过离心收集并真空干燥(大约70mg)。

纯化：在5ml水中吸收肽粗品，并加热至45℃持续90min，然后在watersxbridgebeh130prepc18(5μm,19×150mm)柱上分离；梯度：在10min内，8-20％乙腈/水(0.1％tfa)，流速：20ml/min；室温。

收率：冷冻干燥后，得到21.65mg(29.4μmol；29.4％，以树脂装载量计算)。

梯度：在20min内，0-66％乙腈/水(0.05％tfa)；thermoscientifichypersilgold(1.9μm200×2.1mm)，流速：200μl/min温度：60℃。

通过质谱确定正确的产物。

实施例2通过溶液相环化合成alga1(参见图1)的实验方案

树脂装载：在配备有5ml注射器的过滤器中的200mg(大约320μmol)2-氯三苯甲基氯用大约3ml二氯甲烷溶胀10分钟；除去多余的溶剂，然后用40.9mg(100μmol)fmoc-glu(oh)-otbu和在2ml的二氯甲烷中的70μl(51.9mg,402μmol)dipea温育90分钟；然后用在二氯甲烷中的10％甲醇和5％dipea封闭2×10min；最后各用2×nmp、二氯甲烷和乙醚洗涤，随后在真空管上(短暂)干燥。

spps:树脂被转移至反应容器(abi433a)，使用标准fastmocuv0.05mmol-chemistry(溶剂：nmp；氨基酸：每一种在盒中重量为500μmol；hbtu-激活；碱：dipea；脱保护：20％哌啶)使用的构建块：fmoc-lys(boc)-oh,fmoc-arg(pbf)-oh,fmoc-trp(boc)-oh,fmoc-his(trt)-oh(参见实施例1)；最后脱除fmoc。

裂解：产物树脂转移至配备有10ml注射器的过滤器，并在二氯甲烷中溶胀；除去多余溶剂，然后在带塞子的注射器中用7.5ml的在二氯甲烷中的10％乙酸和20％三氟乙醇温育2×60min；真空下从收集的滤液移除三氟乙醇和二氯甲烷，通过与2×30ml甲苯共蒸发移除乙酸。

环化：在30ml的dmf和69.7μl(50.6mg,500μmol)的三乙胺中吸收残余物，然后添加130mg(250μmol)pyaop；在溶液变成浓黄色之后(否则添加250μmol的额外的三乙胺)反应进行30min；通过添加50μl水淬灭反应；在高真空下移除溶剂和三乙胺。

脱保护：移除dmf的残余物直接用5ml在tfa中的2.5％水、2.5％三异丙基硅烷处理45min；通过与20ml二氯甲烷2×共蒸发除去tfa；肽粗品用乙醚沉淀并洗涤，通过离心收集并在真空管上干燥(大约100mg)。

纯化：在5ml水中吸收肽粗品，并加热至45℃持续90min，然后在watersxbridgebeh130prepc18(5μm,19×150mm)柱上分离；梯度：在10min内，8-20％乙腈/水(0.1％tfa)。

收率：冷冻干燥后，得到42.84mg(58.1μmol；58.1％，以树脂装载量计算)。

在下面实施例中的对照肽是n-a-a-a-e。

实施例3环状cd44v65mer(alga1,参见图1)和在位置3处包含d-氨基酸的环状cd44v65mer(d3alga1,参见图1和9)阻断c-met和erk的激活(参见图3)

人腺癌细胞panc1以每孔2×10⁵个细胞接种于6孔板中。接种细胞后第二天，细胞饥饿培养24小时。第二天，所述细胞根据所指示的在37℃用浓度为30nm的alga1或d3alga1、对照肽(n-a-a-a-e)处理5min，然后用hgf(10ng/ml)在37℃温育5min。结果显示于图3中(a:alga1；b:d3alga1)。

实施例4分别在位置1、2或3处包含d-氨基酸的环状cd44v65mers(在位置1处的d-氨基酸：d1alga1，在位置2：d2alga1，在位置3：d3alga1)阻断c-met和erk的激活(图4)

人腺癌细胞panc1以每孔2×10⁵个细胞接种于6孔板中。接种细胞后第二天，细胞饥饿培养24小时。第二天，所述细胞根据所指示的在37℃用浓度为30nm的d1alga1、d2alga1或d3alga1、人cd44v614mer(h14mer)或对照肽(n-a-a-a-e)处理5min，然后用hgf(10ng/ml)在37℃温育5min。结果显示于图4中。

实施例5伤口愈合试验(参见图5)

采用伤口愈合试验证明测试的试剂对细胞迁移的阻断能力。细胞迁移与血管生成相关联，其中细胞需要迁移，以形成新血管。因此，如果在伤口愈合试验中试剂阻断细胞迁移，则这也强烈地表明所述试剂能预防血管生成。图5a：panc1细胞以每孔2.5×10⁵个细胞的浓度接种于12孔板中。在24小时后，所述细胞形成融合单层，其中使用无菌吸管尖端插入划痕。吸去培养基以除去划痕细胞，并替换成包含浓度为30nm的如所指示的试剂(v614mer,d1alga1,d2alga1或d3alga1)的新生长培养基检测它们的阻断特性。在37℃温育10min之后，添加生长因子hgf以诱导迁移(hgf20ng/ml)。在诱导后24小时，使用canonpowershots620数码相机对所述细胞照相。图5b：使用计算机程序imagej进行定量评价。定义在所述伤口中的区域，并测量细胞侵袭区域。伤口闭合的功效表示为侵袭入所述划痕的百分比。特别是，d3alga1最有效地阻断细胞迁移。

实施例6并列比较人cd44v614mer(v614mer)、alga1和d3alga1对肿瘤生长抑制的作用和对肿瘤迁移的抑制(图6)

为了评价肿瘤生长的抑制，将l3.6pl细胞原位移植入裸鼠。在肿瘤生长一周后开始所有动物的处理。所述组由8只动物组成，pbs组有6只动物。该抑制实验表明，以剂量20μg3×每周处理，原发肿瘤受到显著抑制。投予频率减少至每周一次，每次60μg，也导致肿瘤生长减少。相比于对照组(pbs3×每周)，所有的处理是成功且显著的。

为评价对转移瘤扩散至肝脏的抑制，所述组由8只动物组成，pbs组有6只动物。通过施用3×每周，未观察到肉眼可见的转移瘤。所有化合物每周投予一次，导致肿瘤转移至肝脏，排序为v614mer<d3alga1<alga1，且每只动物转移瘤数量少于对照组。“ctrlpep”＝对照肽n-a-a-a-e。

实施例7并列比较人cd44v614mer(v614mer)、alga1和d3alga1对已经已经形成的转移瘤的消退的作用(图7)

l3.6pl细胞原位移植入裸鼠。与实施例6(图6)形成对比，在肿瘤移植后3周开始所述处理；此时所有动物显示肝转移瘤。图7a显示所述肿瘤生长的抑制。所述组由8只动物组成，pbs组有6只动物。该抑制实验表明，以剂量20μg3×每周处理，原发肿瘤受到显著抑制。投予频率减少至每周一次，每次60μg，也导致肿瘤生长减少。相比于对照组(pbs3×每周)，所有的处理是成功且显著的。

图7b描绘了已经形成的肝转移瘤的消退。所述组由8只动物组成，pbs组有6只动物。通过施用3×每周，未能检测到肉眼可见的转移瘤。所有化合物每周投予一次，导致转移瘤的消退，排序为v614mer<d3alga1<alga1，且每只动物转移瘤数量少于pbs对照组。“ctrlpep”＝对照肽n-a-a-a-e。

实施例8使用pet成像对⁶⁸ga标记的14-mer线性肽和alga1和d3alga1的肿瘤聚集性进行比较

将l3.6pl细胞皮下移植入裸鼠。使用14-mer线性肽(v614mer)和alga1和d3alga1的⁶⁸ga标记形式处理动物，并在处理之后进行pet成像。考虑到在肾脏中相似的聚集(图8左边的图像)，可以显示所述物质的肿瘤聚集性以v614mer<alga1<d3alga1的排序增加。

实施例9伤口愈合试验(参见图15)

采用伤口愈合试验证明所指示的试剂对细胞迁移的阻断能力。细胞迁移与血管生成相关联，其中细胞需要迁移，以形成新血管。血管生成与癌症转移有关。因此，如果在伤口愈合试验中试剂阻断细胞迁移，则这也强烈地表明所述试剂能预防血管生成。panc1细胞以每孔3×10⁵个细胞的浓度接种于6孔板中，并被允许粘附并形成融合单层。在饥饿24小时之后，使用无菌吸管尖端插入划痕。吸去培养基以除去划痕细胞，并替换成包含浓度为30nm的如所指示的试剂的新的饥饿培养基检测它们的阻断特性。

将以下试剂以500nm的浓度添加至所述培养基以检测它们的阻断功效：d3-epga1,d4-epga1,d2-epal1,d3-epal1,d4-epal1,d3-alga1,d3-alga2,d4-alga2,d5-alga2,d6-alga3,epga-1,epal-1,alga-2和alga-3。在37℃温育30min之后，添加生长因子hgf以诱导迁移(hgf100ng/ml)。在划痕之后(第1天)、在诱导后24小时(第2天)和在诱导后48小时(第3天)，使用canonpowershotg12数码相机立即对所述细胞照相。从所述系列相片可以得知，所有测试的肽有效阻断细胞迁移。观察到d2-epal1、d3-alga1、d6-alga3和alga-2阻断细胞迁移最有效。

实施例10临床研究

进行采用静脉输注d2-epal1、d3-alga1、d6-alga3和alga-2的单一疗法(参见图9-12)。在第一步骤中，这包括对罹患各种末期上皮癌类型的患者的耐受性、安全性和药代动力学进行i期剂量递增研究，以及对cd44v6表达的相关研究。进一步地，检测前述环肽在选择的上皮癌类型中初步疗效的扩展群体。随后，进行多中心(n＝2-4)欧洲研究。

序列表<110>amcuregmbh<120>用于治疗癌症和血管生成相关疾病的cd44v6-衍生的环肽<130>a15267-wo<160>40<170>patentinversion3.5<210>1<211>5<212>prt<213>人工序列<220><223>肽<220><221>变体<222>(1)..(1)<223>/替换="ala"/替换="cys"/替换="asp"/替换="glu"/替换="phe"/替换="gly"/替换="his"/替换="ile"/替换="lys"/替换="leu"/替换="met"/替换="pro"/替换="gln"/替换="arg"/替换="ser"/替换="thr"/替换="val"/替换="trp"/替换="tyr"<220><221>变体<222>(5)..(5)<223>/替换="ala"/替换="cys"/替换="asp"/替换="phe"/替换="gly"/替换="his"/替换="ile"/替换="lys"/替换="leu"/替换="met"/替换="asn"/替换="pro"/替换="gln"/替换="arg"/替换="ser"/替换="thr"/替换="val"/替换="trp"/替换="tyr"<400>1asnargtrphisglu15<210>2<211>5<212>prt<213>人工序列<220><223>肽<400>2asnargtrphisglu15<210>3<211>5<212>prt<213>人工序列<220><223>肽<400>3alaargtrphisala15<210>4<211>5<212>prt<213>人工序列<220><223>肽<220><221>变体<222>(1)..(1)<223>/替换="lys"/替换="arg"/替换="gln"/替换="ala"/替换="val"/替换="leu"/替换="ile"<220><221>变体<222>(5)..(5)<223>/替换="asp"/替换="ala"/替换="val"/替换="leu"/替换="ile"<400>4asnargtrphisglu15<210>5<211>5<212>prt<213>人工序列<220><223>肽<220><221>变体<222>(1)..(1)<223>/替换="lys"/替换="arg"/替换="gln"<220><221>变体<222>(5)..(5)<223>/替换="asp"<400>5asnargtrphisglu15<210>6<211>14<212>prt<213>人工序列<220><223>肽<400>6lysgluglntrppheglyasnargtrphisgluglytyrarg1510<210>7<211>14<212>prt<213>人工序列<220><223>肽<220><221>变体<222>(1)..(1)<223>/替换="ala"/替换="cys"/替换="asp"/替换="glu"/替换="phe"/替换="gly"/替换="his"/替换="ile"/替换="leu"/替换="met"/替换="asn"/替换="pro"/替换="gln"/替换="arg"/替换="ser"/替换="thr"/替换="val"/替换="trp"/替换="tyr"<220><221>变体<222>(2)..(2)<223>/替换="ala"/替换="cys"/替换="asp"/替换="phe"/替换="gly"/替换="his"/替换="ile"/替换="lys"/替换="leu"/替换="met"/替换="asn"/替换="pro"/替换="gln"/替换="arg"/替换="ser"/替换="thr"/替换="val"/替换="trp"/替换="tyr"<220><221>变体<222>(3)..(3)<223>/替换="ala"/替换="cys"/替换="asp"/替换="glu"/替换="phe"/替换="gly"/替换="his"/替换="ile"/替换="lys"/替换="leu"/替换="met"/替换="asn"/替换="pro"/替换="arg"/替换="ser"/替换="thr"/替换="val"/替换="trp"/替换="tyr"<220><221>变体<222>(4)..(4)<223>/替换="ala"/替换="cys"/替换="asp"/替换="glu"/替换="phe"/替换="gly"/替换="his"/替换="ile"/替换="lys"/替换="leu"/替换="met"/替换="asn"/替换="pro"/替换="gln"/替换="arg"/替换="ser"/替换="thr"/替换="val"/替换="tyr"<220><221>变体<222>(5)..(5)<223>/替换="ala"/替换="cys"/替换="asp"/替换="glu"/替换="gly"/替换="his"/替换="ile"/替换="lys"/替换="leu"/替换="met"/替换="asn"/替换="pro"/替换="gln"/替换="arg"/替换="ser"/替换="thr"/替换="val"/替换="trp"/替换="tyr"<220><221>变体<222>(6)..(6)<223>/替换="ala"/替换="cys"/替换="asp"/替换="glu"/替换="phe"/替换="his"/替换="ile"/替换="lys"/替换="leu"/替换="met"/替换="asn"/替换="pro"/替换="gln"/替换="arg"/替换="ser"/替换="thr"/替换="val"/替换="trp"/替换="tyr"<220><221>变体<222>(7)..(7)<223>/替换="ala"/替换="cys"/替换="asp"/替换="glu"/替换="phe"/替换="gly"/替换="his"/替换="ile"/替换="lys"/替换="leu"/替换="met"/替换="pro"/替换="gln"/替换="arg"/替换="ser"/替换="thr"/替换="val"/替换="trp"/替换="tyr"<220><221>变体<222>(11)..(11)<223>/替换="ala"/替换="cys"/替换="asp"/替换="phe"/替换="gly"/替换="his"/替换="ile"/替换="lys"/替换="leu"/替换="met"/替换="asn"/替换="pro"/替换="gln"/替换="arg"/替换="ser"/替换="thr"/替换="val"/替换="trp"/替换="tyr"<220><221>变体<222>(12)..(12)<223>/替换="ala"/替换="cys"/替换="asp"/替换="glu"/替换="phe"/替换="his"/替换="ile"/替换="lys"/替换="leu"/替换="met"/替换="asn"/替换="pro"/替换="gln"/替换="arg"/替换="ser"/替换="thr"/替换="val"/替换="trp"/替换="tyr"<220><221>变体<222>(13)..(13)<223>/替换="ala"/替换="cys"/替换="asp"/替换="glu"/替换="phe"/替换="gly"/替换="his"/替换="ile"/替换="lys"/替换="leu"/替换="met"/替换="asn"/替换="pro"/替换="gln"/替换="arg"/替换="ser"/替换="thr"/替换="val"/替换="trp"<220><221>变体<222>(14)..(14)<223>/替换="ala"/替换="cys"/替换="asp"/替换="glu"/替换="phe"/替换="gly"/替换="his"/替换="ile"/替换="lys"/替换="leu"/替换="met"/替换="asn"/替换="pro"/替换="gln"/替换="ser"/替换="thr"/替换="val"/替换="trp"/替换="tyr"<400>7lysgluglntrppheglyasnargtrphisgluglytyrarg1510<210>8<211>14<212>prt<213>人工序列<220><223>肽<220><221>变体<222>(1)..(1)<223>/替换="arg"/替换="asn"/替换="gln"/替换="ala"/替换="val"/替换="leu"/替换="ile"<220><221>变体<222>(2)..(2)<223>/替换="asp"/替换="ala"/替换="val"/替换="leu"/替换="ile"<220><221>变体<222>(3)..(3)<223>/替换="lys"/替换="arg"/替换="asn"/替换="ala"/替换="val"/替换="leu"/替换="ile"<220><221>变体<222>(4)..(4)<223>/替换="phe"/替换="tyr"/替换="ala"/替换="val"/替换="leu"/替换="ile"<220><221>变体<222>(5)..(5)<223>/替换="trp"/替换="tyr"/替换="ala"/替换="val"/替换="leu"/替换="ile"<220><221>变体<222>(6)..(6)<223>/替换="ala"/替换="val"/替换="leu"/替换="ile"<220><221>变体<222>(7)..(7)<223>/替换="lys"/替换="arg"/替换="gln"/替换="ala"/替换="val"/替换="leu"/替换="ile"<220><221>变体<222>(11)..(11)<223>/替换="asp"/替换="ala"/替换="val"/替换="leu"/替换="ile"<220><221>变体<222>(12)..(12)<223>/替换="ala"/替换="val"/替换="leu"/替换="ile"<220><221>变体<222>(13)..(13)<223>/替换="phe"/替换="trp"/替换="ala"/替换="val"/替换="leu"/替换="ile"<220><221>变体<222>(14)..(14)<223>/替换="lys"/替换="asn"/替换="gln"/替换="ala"/替换="val"/替换="leu"/替换="ile"<400>8lysgluglntrppheglyasnargtrphisgluglytyrarg1510<210>9<211>14<212>prt<213>人工序列<220><223>肽<220><221>变体<222>(1)..(1)<223>/替换="arg"/替换="asn"/替换="gln"<220><221>变体<222>(2)..(2)<223>/替换="asp"<220><221>变体<222>(3)..(3)<223>/替换="lys"/替换="arg"/替换="asn"<220><221>变体<222>(4)..(4)<223>/替换="phe"/替换="tyr"<220><221>变体<222>(5)..(5)<223>/替换="trp"/替换="tyr"<220><221>变体<222>(6)..(6)<223>/替换="ala"/替换="val"/替换="leu"/替换="ile"<220><221>变体<222>(7)..(7)<223>/替换="lys"/替换="arg"/替换="gln"<220><221>变体<222>(11)..(11)<223>/替换="asp"<220><221>变体<222>(12)..(12)<223>/替换="ala"/替换="val"/替换="leu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