新型噻唑衍生物类化合物、其制备方法、药物组合物及其制药用途与流程

本发明涉及噻唑衍生物类化合物，用于抗肿瘤药物领域以及pi3k/akt/mtor通路信号失常导致的相关疾病.本发明还涉及这些化合物的制备方法、含有它们的药物组合物以及它们作为药物的应用。

背景技术：

pi3k/akt/mtor信号通路主要包含pi3k(phosphoinositide-3-kinase，pi3k)、akt、mtor三个成员。pi3k是一种酯酶，静息状态下主要存在于胞质中；pi3k被完全激活后催化底物pip2转变为pip3，pip3作为第二信使激活下游的akt。akt为pi3k下游关键蛋白，是一种进化上高度保守的丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶，静息状态下多位于细胞质中；被激活的akt可磷酸化抑制tsc1/2的形成，进而使rheb释放出来，最终激活下游mtorc。mtor属于丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶家族，拥有mtorc1和mtorc2两个亚型，它是细胞生长和增殖的重要调节因子；当细胞受到外界营养因子或生长因子信号刺激时，胞内mtor可以激活下游一些相关靶蛋白，进而对整个细胞的代谢与生长进行正向或负向调控。pi3k/akt/mtor信号通路参与调节细胞的多种生命过程，比如：细胞的生长、增殖、蛋白合成、转录和代谢过程。pi3k/akt/mtor通路的信号异常可导致多种疾病，包括肿瘤、动脉栓塞、早衰、阿尔茨海默症、过度免疫等。

为抑制pi3k/akt/mtor通路的异常信号表达，人们研究了多种激酶抑制剂，包括：pi3k抑制剂和mtor抑制剂。此外，由于pi3k和mtor的蛋白三维结构在atp连接区域具有高度同源性，所以一些化合物同时具有两种激酶抑制能力，即pi3k/mtor双重抑制剂。

mtor单抑制剂经典代表药物是雷帕霉素及其衍生物，mtor单抑制剂易导致药物抵抗，雷帕霉素衍生物抑制mtor时会产生akt的反馈性激活，导致pi3k信号通路的重新激活，因此雷帕霉素在体外肿瘤细胞抑制实验中对肿瘤细胞的抑制能力有限。

pi3k单抑制剂可以避免由于抑制mtor而产生的akt反馈性激活，但由于pi3k位于mtor上游位置，单独抑制pi3k对下游信号的影响力有限。pi3k/mtor双重抑制剂具有更强的抑制能力，但也可能带来更明显的副作用。

技术实现要素：

本发明的目的是寻找并开发具有抑制pi3k/akt/mtor通路信号功能的新型化合物，用于治疗和预防各种与pi3k/akt/mtor信号异常相关的疾病。

研究发现，具有下面通式i的化合物具有抑制pi3k和mtor过渡激活的作用，因此可以用于治疗和预防与pi3k和mtor信号异常相关的各种疾病.

本发明所描述的化合物选择苯并噻唑结构为母环，并在苯丙噻唑的2位和4位引入两个吗啉环结构，增加了化合物与mtor及pi3k的结合能力。这些化合物结构新颖，对正常细胞毒性较弱，并且与已报到的雷帕霉素等pi3k/akt/mtor通路抑制剂相比，具有更高的对肿瘤细胞增殖抑制能力。

一方面，本发明涉及通式i的化合物、其所有可能的异构体或其可药用的盐或水合物。

本发明涉及式i化合物

其中：

x、y各自独立选自c、s、o、n和se原子；

a、u、v、w各自独立的选自c或n原子；

r1为c1-c6烷基、c3-c10环烷基、c1-c6烷氧基、c1-c6烷硫基、c3-c10环烷氧基、c1-c6烷烯基、烯炔基杂环、杂环烷基、取代杂环烷基、芳香环、芳香杂环、苯并芳香杂环，其中所述的c1-c6烷基、芳香环、芳香杂环、苯并芳香杂环未被取代或者被1个、2个、3个、4个或5个独立地选自下列的取代基取代：-f、-cl、-br、-i、硝基、羟基、氨基、氰基、c1-c6烷硫基、c1-c6烷基、c1-c6烯基、c1-c6炔基和c1-c6烷氧基、芳香基；

r2、r3各自独立为氢原子、羟基、氨基、c1-c6烷基、酯基；

r4、r5各自独立为一个或多个氢原子、羟基、氨基、c1-c6烷基；

在一个优选的实施方案中，

r1为甲基、乙基、环丙基、苄基、吡啶-3-基、4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基、4-(羟甲基)苯基、三氟甲氧基、卤代苯基；

x、y各自独立选自c、s、o和n原子；

r2、r3各自独立为羟基、异丙基、乙氧羰基；

r4、r5各自独立为一个或多个甲基.

本发明特别涉及的通式i化合物或其可药用的盐或水合物优选下面的化合物：

1-(4-(2，4-二吗啉基苯并噻唑-6-基)苯基)-3-乙基脲；

1-环丙基-3-(4-(2，4-二吗啉基苯并噻唑-6-基)苯基)脲；

1-苄基-3-(4-(2，4-二吗啉基苯并噻唑-6-基)苯基)脲；

1-(4-(2，4-二吗啉基苯并噻唑-6-基)苯基)-3-间甲苯脲；

1-(2，4-二氟苯基)-3-(4-(2，4-二吗啉基苯并噻唑-6-基)苯基)脲；

1-乙基-3-(4-(2-吗啉基-4-硫代吗啉基苯并噻唑-6-基)苯基)脲；

1-环丙基-3-(4-(2-吗啉基-4-硫代吗啉基苯并噻唑-6-基)苯基)脲；

1-苄基-3-(4-(2-吗啉基-4-硫代吗啉基苯并噻唑-6-基)苯基)脲；

1-(4-(2-吗啉基-4-硫代吗啉基苯并噻唑-6-基)苯基)-3-间甲苯基脲；

1-(2，4-二氟苯基)-3-(4-(2吗啉基-4-硫代吗啉基苯并噻唑-6-基)苯基)脲；

1-(4-(4-((2s，6r)-2，6-甲基吗啉基)-2-硫代吗啉基苯并噻唑-6-基)苯基)-3-乙基脲；

1-(2，4-二氟苯基)-3-(4-(4-((2s，6r)-2，6-二甲基吗啉基)-2-吗啉基苯并噻唑-6-基)苯基)脲；

1-乙基-3-(4-(2-吗啉基-4-(哌啶-1-基)苯并噻唑-6-基)苯基)脲；

1-(2，4-二氟苯基)-3-(4-(2-吗啉基-4-(哌啶-1-基)哌啶-1-基-6-基)苯基)脲；

4-(6-(4-(3-乙基脲)苯基)-2-吗啉基苯并噻唑-4-基)哌嗪-1-羧酸乙酯；

4-(6-(4-(3-(2，4-二氟苯基)脲)苯基)-2-吗啉基苯并噻唑-4-基)哌嗪-1-羧酸乙酯；

1-(4-(2-((2s，6r)-2，6-二甲基吗啉基)-4-吗啉基苯并噻唑-6-基)苯基)-3-乙基脲；

1-(2，4-二氟苯基)-3-(4-(2-((2s，6r)-2，6-二甲基吗啉基)-4-吗啉基苯并噻唑-6-基)苯基)脲；

4-(6-(4-(3-乙基脲)苯基)-4-吗啉基苯并噻唑-2-基)哌嗪-1-羧酸乙酯；

4-(6-(4-(3-(2，4-二氟苯基)脲)苯基)-4-吗啉基苯并噻唑-2-基)哌嗪-1-羧酸乙酯；

1-乙基-3-(4-(2-(4-异丙基哌嗪-1-基)-4-吗啉基苯并噻唑-6-基)苯基)脲；

1-(2，4-二氟苯基)-3-(4-(2-(4-异丙基哌嗪-1-基)-4-吗啉基苯并噻唑-6-基)苯基)脲；

1-乙基-3-(4-(2-(4-羟基哌嗪-1-基)-4-吗啉基苯并噻唑-6-基)苯基)脲；

1-(2，4-二氟苯胺)-3-(4-(2-(4-羟基哌嗪-1-基)-4-吗啉基苯并噻唑-6-基)苯基)脲；

1-乙基-3-(4-(4-吗啉-2-(哌啶-1-基)苯并噻唑-6-基)苯基)脲；

1-(2，4-二氟苯胺)-3-(4-(4-吗啉基-2-(哌啶-1-基)苯并噻唑-6-基)苯基)脲；

1-(4-(2，4-二吗啉基苯并噻唑-6-基)苯基)-3-甲基脲；

1-(4-(2，4-二吗啉基苯并噻唑-6-基)苯基)-3-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)脲；

1-(4-(2，4-二吗啉基苯并噻唑-6-基)苯基)-3-(4-(羟甲基)苯基)脲；

1-(4-(2，4-二甲基苯并噻唑-6-基)苯基)-3-(吡啶-3-基)脲；

4-(6-(4-(3-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)脲)苯基)-2-吗啉基苯并噻唑-4-基)哌嗪-1-羧酸乙酯；

1-(4-(2-(4-异丙基哌嗪-1-基)-4-吗啉基苯并噻唑-6-基)苯基)-3-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)脲；

1-(4-(羟甲基)苯基)-3-(4-(2-(4-异丙基哌嗪-1-基)-4-吗啉基苯并噻唑-6-基)苯基)脲；

1-(4-(2-(4-异丙基哌嗪-1-基)-4-吗啉基苯并噻唑-6-基)苯基)-3-(吡啶-3-基)脲；

1-(4-(2-(4-羟基哌啶-1-基)-4-吗啉基苯并噻唑-6-基)苯基)-3-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)脲；

1-(4-(羟甲基)苯基)-3-(4-(2-(4-羟基哌啶-1-基)-4-吗啉基苯并噻唑-6-基)苯基)脲；

1-(4-(2-(4-羟基哌啶-1-基)-4-吗啉基苯并噻唑-6-基)苯基)-3-(吡啶-3-基)脲；

4-(6-(4-(3-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)脲)苯基)-4-吗啉基苯并噻唑-2-基)哌嗪-1-羧酸乙酯；

4-(6-(4-(3-(4-(羟甲基)苯基)脲)苯基)-4-吗啉基苯并噻唑-2-基)哌嗪-1-羧酸乙酯；

4-(4-吗啉基-6-(4-(3-(吡啶-3-基)脲)苯基)苯并噻唑-2-基)哌嗪-1-羧酸乙酯；

1-(4-(2-((2s，6r)-2，6-二甲基吗啉基)-4-吗啉基苯并噻唑-6-基)苯基)-3-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)脲；

1-(4-(2-((2s，6r)-2，6-二甲基吗啉基)-4-吗啉基苯并噻唑-6-基)苯基)-3-(4-(羟甲基)苯基)脲；

1-(4-(2-((2s，6r)-2，6-二甲基吗啉基)-4-吗啉基苯并噻唑-6-基)苯基)-3-(吡啶-3-基)脲；

4-(6-(4-(3-环丙基脲)苯基)-2-吗啉基苯并噻唑-4-基)哌嗪-1-羧酸乙酯；

4-(2-吗啉基-6-(4-(3-间苯甲基脲)苯基)苯并噻唑-4-基)哌嗪-1-羧酸乙酯；

4-(6-(4-(3-苄基脲)苯基)-2-吗啉基苯并噻唑-4-基)哌嗪-1-羧酸乙酯；

4-(6-(4-(3-甲基脲)苯基)-2-吗啉基苯并噻唑-4-基)哌嗪-1-羧酸乙酯；

4-(6-(4-(3-(4-(羟甲基)苯基)脲)苯基)-2-吗啉基苯并噻唑-4-基)哌嗪-1-羧酸乙酯；

4-(2-吗啉基-6-(4-(3-(吡啶-3-基)脲)苯基)苯并噻唑-4-基)哌嗪-1-羧酸乙酯；

1-环丙基-3-(4-(2-((2s，6r)-2，6-二甲基吗啉基)-4-吗啉基苯并噻唑-6-基)苯基)脲；

1-(4-(2-((2s，6r)-2，6-二甲基吗啉基)-4-吗啉基苯并噻唑-6-基)苯基)-3-间苯甲基脲；

1-苄基-3-(4-(2-((2s，6r)-2，6-二甲基吗啉基)-4-吗啉基苯并噻唑-6-基)苯基)脲；

1-(4-(2-((2s，6r)-2，6-二甲基吗啉基)-4-吗啉基苯并噻唑-6-基)苯基)-3-甲基脲；

4-(2-吗啉基-6-(4-(3-(4-(三氟甲氧基)苯基)脲)苯基)苯并噻唑-4-基)哌嗪-1-羧酸乙酯；

及其可药用盐或水合物。

本发明还涉及如通式i所示化合物的合适的可药用的盐或水合物，其中可药用的盐包括但是并不局限于通式i化合物与无机酸如盐酸、硫酸、磷酸、亚磷酸、氢溴酸和硝酸所成的盐以及与各种有机酸，如马来酸、苹果酸、延胡索酸、琥珀酸、酒石酸、柠檬酸、乙酸、乳酸、甲磺酸、对甲苯磺酸、棕榈酸等所成的盐。本发明中的一些化合物可能用水或各种有机溶剂结晶或重结晶，在这种情况下，可能形成各种溶剂化物。本发明包括那些化学计量的溶剂化物，包括水合物，也包括在用低压升华干燥法制备时形成的包含可变量水的化合物。

本发明还涉及通式i化合物的各种异构体。本发明中部分化合物可能以光学异构体或互变异构体的形式存在，本发明包括其所有存在形式，特别是纯异构体的形式。不同的异构体形式可以以各种常规的手段与其它形式的异构体分离或拆分开，或者某种异构体可以各种常规的合成方法或立体专一或不对称合成的方法得到。既然通式i化合物是以药用为目的的，可以理解它们最好以纯的形式提供，例如至少60％的纯度，更合适的75％，更好的85％，最好至少98％的纯度(％是指重量百分比)。不纯化合物的制备方法可用来用于药用组合物中更纯的形式。这些不够纯的产物中至少含有1％，更适合的5％，更好的至少10％的如通式i所示的化合物或其可药用的衍生物。

另一方面，本发明涉及制备通式i化合物的合成方法。通式i的化合物可以从已知的或可购得的化合物为原料，经过人工合成的方法制备。如果原料不能购得，则这里提供它们的制备方法，或它们可以通过文献报道的方法制备。

具体地说，本发明提供了制备通式i化合物或其可药用盐或水合物的方法，其包括下面方法所述的步骤：

上述方法中，

x、y各自独立选自c、s、o、n和se原子；

z选自f、cl、br、i原子；

a、u、v、w各自独立的选自c或n原子；

r1为c1-c6烷基、c3-c10环烷基、c1-c6烷氧基、c1-c6烷硫基、c3-c10环烷氧基、c1-c6烷烯基、烯炔基杂环、杂环烷基、取代杂环烷基、芳香环、芳香杂环、苯并芳香杂环，其中所述的c1-c6烷基、芳香环、芳香杂环、苯并芳香杂环未被取代或者被1个、2个、3个、4个或5个独立地选自下列的取代基取代：-f、-cl、-br、-i、硝基、羟基、氨基、氰基、c1-c6烷硫基、c1-c6烷基、c1-c6烯基、c1-c6炔基和c1-c6烷氧基、芳香基；

r2、r3各自独立为氢原子、羟基、氨基、c1-c6烷基、酯基；

r4、r5各自独立为一个或多个氢原子、羟基、氨基、c1-c6烷基；

在一个优选的实施方案中，

x、y各自独立选自c、s、o和n原子；

z选自cl、br、i原子；

a、u、v、w均选自c原子；

r1为甲基、乙基、环丙基、苄基、吡啶-3-基、4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基、4-(羟甲基)苯基、三氟甲氧基、卤代苯基；

r2、r3各自独立为羟基、异丙基、乙氧羰基；

r4、r5各自独立为一个或多个甲基。

通式i化合物可以用常规方法单个合成，亦可用组合化学的混-分方法或平行合成的方法以库(每个库中至少含两个，或5-1000个，最好是10-100个化合物)为单位合成，即可以在液相中合成也可以用固相合成方法。

关于制备通式i化合物更详尽的资料见实施例。

本发明的另一方面涉及本发明中任一项所述的化合物、其可药用盐或其水合物或者本发明的药物组合物在制备抗肿瘤药物、免疫抑制剂、pi3k抑制剂、mtor抑制剂、抑制pi3k-akt-mtor通路信号的药物、抑制t淋巴细胞增殖的药物、抗菌药物、抗病毒药物、促进肿瘤细胞凋亡的药物、使细胞周期停滞在g1期的药物、防止器官排斥反应的药物、降低动脉栓塞的药物、抗衰老药物、抗阿尔茨海默病药物、抗炎药物或抗菌药物中的用途；具体地，所述抗肿瘤药物为治疗和/或预防和/或辅助治疗肾癌、淋巴瘤、肺癌、肝癌、乳腺癌、神经内分泌癌或胃癌的药物。

本发明在再一方面涉及一种在体内或者体外抗肿瘤、抑制免疫、抑制pi3k、抑制mtor、抑制pi3k-akt-mtor信号通路、抑制t淋巴细胞增殖、抗肿瘤、促进肿瘤细胞凋亡、抗菌、抗病毒、使细胞周期停滞在g1、降低动脉栓塞、抗衰老、抗阿尔茨海默病、防止器官排斥反应、抗炎或者抗菌的方法，包括使用有效量的本发明中任一项所述的化合物、其可药用盐或其水合物或者本发明的药物组合物的步骤。

另一方面，本发明的通式i的化合物或其可药用的盐可以单独使用，或与可药用的载体或赋形剂一起以药物组合物的形式使用，当以药物组合物的形式使用时，通常将有效剂量的本发明通式i化合物或其可药用盐或水合物以及一种或多种可药用载体或稀释剂结合制成适当的施用形式或剂量形式，这一程序包括通过合适的方式将组分混合、粒化、压缩或溶解。因此，本发明提供了药物组合物，它包含通式i的化合物、其所有可能的异构体或其可药用的盐或水合物以及至少一种可药用的载体。

本发明化合物的药用组合物，可以以下方面的任意方式施与：口服、喷雾吸入、直肠给药、鼻腔给药、阴道给药、局部给药、非肠道给药如皮下、静脉、肌内、腹膜内、销内、心室内、胸骨内或颅内注射或输入，或借助一种外植的储器用药，其中优选口服、肌注、腹膜内或静脉内用药方式。

本发明化合物或含有它的药物组合物可以单位剂量形式给药。给药剂型可以是液体剂型、固体剂型。液体剂型可以是真溶液类、胶体类、微粒剂型、乳剂剂型、温悬剂型。其他剂型例如片剂、胶囊、滴丸、气雾剂、丸剂、粉剂、溶液剂、温悬剂、乳剂、颗粒剂、栓剂、冻干粉针剂、包合物、埋植剂、贴剂、擦剂等。

本发明的药物组合物中还可以含有常用的载体，这里所述可药用载体包括但不局限于：离子交换剂，氧化铝，硬脂酸铝，卵磷脂，血清蛋白如人血清蛋白，缓冲物质如磷酸盐，甘油，山梨酸，山梨酸钾，饱和植物脂肪酸的部分甘油酯混合物，水，盐或电解质，如硫酸鱼精蛋白，磷酸氢二纳，磷酸氢钾，氧化纳，锌盐，胶态氧化硅，三硅酸镁，聚乙烯吡咯烷酮，纤维素物质，聚乙二醇，羧甲基纤维素纳，聚丙烯酸酯，蜂蜡，羊毛酯等。载体在药物组合物中的含量(重量比)可以是1％-98％，通常大约占到80％。为方便起见，局部麻醉剂，防腐剂，缓冲剂等可直接溶于载体中。

口服片剂和胶囊可以含有赋形剂如粘合剂，如糖浆，阿拉伯胶，山梨醇，黄芪胶，或聚乙烯吡咯烷酮，填充剂，如乳糖，蔗糖，玉米淀粉，磷酸钙，山梨醇，氨基乙酸，润滑剂，如硬脂酸镁，滑石，聚乙二醇，硅土，崩解剂，如马铃薯淀粉，或可接受的增润剂，如月桂醇钠硫酸盐。片剂可以用制药学上公知的方法包衣。

口服液可以制成水和油的悬浮液，溶液，乳浊液，糖浆，也可以制成干品，用前补充水或其它合适的媒质。这种液体制剂可以包含常规的添加剂，如悬浮剂，山梨醇，纤维素甲酶，葡萄糖糖浆，凝胶，羟乙基纤维素，羧甲基纤维素，硬脂酸铝凝胶，氢化的食用油脂，乳化剂，如卵磷脂，山梨聚酯单油酸盐，阿拉伯树胶；或非水载体(可能包含可食用油)，如杏仁泊，油脂如甘泊，乙二醇，或乙醇；阳腐剂，如对连基苯甲酸甲醋或丙醋，山梨酸。如需要可添加调味剂或着色剂。

栓剂可包含常规的栓剂基质，如可可黄油或其它甘油酯。

对胃外投药，液态剂型通常由化合物和一种消毒的载体制成。载体首选水。依照所选载体和药物浓度的不同，化合物既可溶于载体中也可制成悬浮溶液，在制成注射用溶液时先将化合物溶于水中，过滤消毒后装入封口瓶或安瓿中。

当皮肤局部施用时，本发明化合物可以制成适当的软膏，洗剂，或霜剂的形式，其中活性成分悬浮或溶解于一种或多种的载体中。其中软膏制剂可以使用的载体包括但不局限于：矿物油，液体凡士林，白凡士林，丙二醇，聚氧化乙烯，聚氧化丙烯，乳化蜡和水；洗剂和霜剂可使用的载体包括但不限于：矿物油，脱水山梨糖醇单硬脂酸醋，吐温60，十六烷酯蜡，十六碳烯芳醇，2-辛基十二烷醇，苄醇和水。

依据给药方式的不同，组分中可以含有重量比0.1％，或更合适的重量比10-60％的活性组分。但组分中包含单位剂量时，每个单位最好包含50-500毫克活性成分。依据给药途径和给药频率的不同，用于成人的适宜治疗剂量为每天100-3000毫克，如每天1500毫克。这一剂量对应于1.5-50毫克/公斤/天，合适的剂量是5-20毫克/公斤/天。

必须认识到，通式i化合物的最佳给药剂量和间隔是由化合物性质和诸如给药的形式、路径和部位以及所治疗的特定哺乳动物等外部条件决定的，而这一最佳给药剂量可用常规的技术确定。同时也必须认识到，最佳的疗程，即通式i化合物在额定的时间内每日的剂量，可用本领域内公知的方法确定。

术语“c1-c6烷基”是指具有1-4个碳原子的直链或支链烷基，例如甲基、乙基、丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、2-戊基、异戊基、新戊基、己基、2-己基、3-己基等；c1-c4烷基、c1-c3烷基或c1-c2烷基也可做类似理解。具体的烷基是c1-c4烷基、c1-c3烷基或c1-c2烷基。

术语“c1-c6烷氧基”是指具有1-6个碳原子的直链或支链烷氧基，例如甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、仲丁氧基、叔丁氧基、戊氧基、2-戊氧基、异戊氧基、新戊氧基、己氧基、2-己氧基、3-己氧基等；c1-c4烷氧基、c1-c3烷氧基或c1-c2烷氧基也可做类似理解。具体的烷氧基是c1-c4烷氧基、c1-c3烷氧基或c1-c2烷氧基。

术语“c1-c6烷硫基”可与“c1-c6烷氧基”做类似理解，不同之处在于将氧原子替换为硫原子。

术语“c3-c10环烷基”是指具有3-10个碳原子的饱和碳环基团。该环烷基可以是单环或者多环稠合系统，而且可以稠合在芳环上。这些基团的实例包括环丙基、环丁基、环戊基和环己基。本文的环炕基可以是未取代的或者如详细说明，在一个或多个可取代的位置被各种基团取代。例如，这些环烷基可任选被以下基团取代：c1-c6烷基、c1-c6烷氧基、腈基、卤素、羟基、氨基、硝基、单(c1-c6)烷基氨基、二(c1-c6)烷基氨基、c2-c6烯基、c2-c6炔基、c}-c6卤代烷基、c1-c6卤代烷氧基。c3-c6环烷基也可做类似理解。

术语“c3-c10环烷氧基”是指具有3-10个碳原子的饱和碳环烷氧基基团。该环烷氧基可以是单环或者多环稠合系统，而且可以稠合在芳环上。这些基团的实例包括环丙氧基、环丁氧基、环戊氧基和环己氧基。本文的环炕基可以是未取代的或者如详细说明，在一个或多个可取代的位置被各种基团取代。例如，这些环烷氧基可任选被以下基团取代：c1-c6烷基、c1-c6烷氧基、腈基、卤素、羟基、氨基、硝基、单(c1-c6)烷基氨基、二(c1-c6)烷基氨基、c2-c6烯基、c2-c6炔基、c}-c6卤代烷基、c1-c6卤代烷氧基。c3-c6环烷氧基也可做类似理解。

术语“c2-c6烯基”是指具有2-6个碳原子以及至少一个双键的烯基，并且包括乙烯基、丙烯基、1-丁-3-烯基、1-戊-3-烯基、1-己-5-烯基等；c3-c5烯基也可做类似理解。优选的是c3-c5烯基。

术语“c2-c6炔基”是指具有2-6个碳原子以及至少一个叁键的烃基，并且包括乙炔基、丙炔基、丁炔基、戊炔-2-基等；c3-c5炔基也可做类似理解。优选的是c3-c5炔基。

术语“卤素”是指氟、氯、溴以及碘原子。

术语“芳香环”或“芳基”是指具有单环(如苯基)、多环(如联苯基)或其中至少一个环是芳香性的多个稠合环(如1，2，3，4-四氢萘基、萘基)的芳族碳环基，其任选被例如卤素、低级烷基、低级烷氧基、三氟甲基、芳基、杂芳基和羟基单、二或三取代。

术语“芳基烷基”是指被一个或多个芳基(如上定义的)取代的烷基(如上定义的)。更优选的芳基烷基是芳基-c1-c3烷基。实例包括苄基、苯基乙基等。

术语“芳香杂环”或“杂芳基”是指五元、六元或七元环的一个或多个芳族环系，其包括5-10个原子的稠合环系(其中至少一个环是芳香性的)，所述环系含有至少一个和最多四个选自氮、氧或硫的杂原子。杂芳基的实例为吡啶基、咪唑基、嘧啶基、吡唑基、三唑基、吡嗪基、四唑基、呋喃基、噻吩基、异噁唑基、噻唑基、噁唑基、异噻唑基、吡咯环、喹啉环、异喹啉环、吲哚环、苯并咪唑、苯并呋喃环、苯并噻吩环、苯并噻唑环、哒嗪环等。其任选被例如卤素、低级烷基、低级烷氧基、三氟甲基、芳基、杂芳基和羟基单、二或三取代。

术语“杂环”或“杂环基”是指五元、六元或七元环的一个或者多个碳环环系，其包括4-10个原子的稠合环系，所述环系含有至少一个和最多四个选自氮、氧或硫的杂原子，条件是该基团的环不含两个相邻的o或s原子。稠合环系可以是稠合在芳组基团上的杂环。优选的杂环包括但不限于吡咯烷基、四氢呋喃基、二氢呋喃基、四氢噻吩基、哌啶基、吗啉环、环己环、哌嗪环等，它们可以被以下基团取代：c1-c6烷基、c1-c6烷氧基、腈基、卤素、羟基、氨基、硝基、单(c1-c6)烷基氨基、二(c1-c6)烷基氨基、c2-c6烯基、c2-c6炔基、c}-c6卤代烷基、c1-c6卤代烷氧基。

当用于“在体内”时，术语“有效量”是指可在受试者中实现治疗、预防、减轻和/或缓解本发明所述疾病或病症的剂量。

术语“受试者”可以指患者或者其它接受本发明组合物以治疗、预防、减轻和/或缓解本发明所述疾病或病症的动物，特别是哺乳动物，例如人、狗、猴、牛、马等。

术语“疾病和/或病症”是指所述受试者的一种身体状态，该身体状态与本发明所述疾病和/或病症有关。

附图说明

图1：实施例化合物对肿瘤细胞a549中s6k1的thr389位点和akt的ser473位点的磷酸化抑制情况

具体实施方式

下面将结合实施例对本发明的实施方案进行详细描述，但是本领域技术人员将会理解，下面的实施例仅用于说明本发明，而不应视为限定本发明的范围。实施例中未注明具体条件者，按照常规条件或制造商建议的条件进行。所用试剂或仪器未注明生产厂商者，均为可以通过市购获得的常规产品。

化合物熔点由sry-1型熔点仪测定，温度未经校正。1h-nmr光谱由varianinova600型核磁仪测定；质谱由api-150exlc/ms高分辨质谱仪测定。

实施例1：1-(4-(2，4-二吗啉基苯并噻唑-6-基)苯基)-3-乙基脲的制备

步骤1：2，4，6-三溴异硫氰酸酯(中间体1)的制备

室温下将2，4，6-三溴苯胺(20g，60.6mmol)加入到二氯甲烷(100ml)中，待溶清后向二氯甲烷中一次性加入硫光气(20.9g，181.8mmol)。将dmap(4-二甲氨基吡啶)(37.01g，303mmol)溶于二氯甲烷(100ml)，1h内缓慢滴加到反应液中，搅拌反应5小时后停止反应。柱层析得2，4，6-三溴异硫氰酸酯(21.41g，57.6mmol，收率95％)。

步骤2：2-吗啉基-4，6-二溴-苯并噻唑(中间体2)的制备

室温下将2，4，6-三溴异硫氰酸酯(21.41g，57.6mmol)溶于二氧六环(250ml)中，加入吗啉(5.27g，60.48mmol)，搅拌反应30min。待原料全部反应后，加入碳酸铯(28.15g，86.4mmol)并升温至105℃，搅拌反应3h。将溶剂减压蒸干后柱层析，得白色2-吗啉-4，6-二溴-苯并噻唑(20.04g，52.99mmol，收率92％)。

步骤3：2-吗啉基-4-吗啉基-6-溴-苯并噻唑(中间体3)的制备

将2-吗啉-4-吗啉-6-溴-苯并噻唑(20.04g，52.99mmol)，吗啉(5.54g，63.59mmol)，三(二亚苄基丙酮)二钯(3.4g，3.71mmol)，r-binap(2.31g，3.71mmol)，碳酸铯(25.89g，79.49mmol)投入dmf(200ml)中，加热至90℃，在氮气保护下反应8h。反应结束后，用水/二氯甲烷萃取，然后柱层析得4位取代和6位取代的混合物。将混合物加热后溶于6倍量的乙酸乙酯，0-5℃析晶得白色2-吗啉-4-吗啉-6-溴-苯并噻唑(9.16g，23.85mmol，收率45％)。步骤4：1-(4-(2，4-二吗啉基苯并噻唑-6-基)苯基)-3-乙基脲的制备

将中间体13(9.16g，23.85mmol)，4-乙基脲-苯硼酸频那醇酯侧链(10.38g，35.78mmol)，四三苯基膦钯(1.93g，1.67mmol)，碳酸钾(9.89g，71.55)溶于乙二醇二甲醚(200ml)与蒸馏水(40ml)组成的混合溶剂中，在氮气保护下于80℃反应3h。将溶剂减压蒸干后柱层析，得白色粉末状1-(4-(2，4-二吗啉基苯并噻唑-6-基)苯基)-3-乙基脲纯品(8.59g，18.36mmol，收率77％)。m.p.256-260℃；¹h-nmr(400mhz，dmso-d6δppm)，8.51(s，1h)，7.64(s，1h)7.56(d，2h，j＝8.0hz)，7.46(d，2h，j＝8.0hz)，6.96(s，1h)，6.12(t，1h，j＝4.0hz，j＝4.0hz)，3.81(s，4h)，3.75(s，4h)，3.53(s，4h)，3.37(s，4h)，3.12(m，2h)，1.06(m，3h)；ei-ms：468.2[m+1]⁺。

实施例2：1-环丙基-3-(4-(2，4-二吗啉基苯并噻唑-6-基)苯基)脲的制备

按实施例1化合物的合成方法进行合成，6位侧链改为4-异丙基脲-苯硼酸频那醇酯，得白色粉末状1-环丙基-3-(4-(2，4-二吗啉基苯并噻唑-6-基)苯基)脲纯品(总收率：27.2％)。m.p.238-240℃；¹h-nmr(400mhz，dmso-d6δppm)，8.39(s，1h)，7.64(s，1h)7.56(d，2h，j＝8.0hz)，7.47(d，2h，j＝8.0hz)，6.96(s，1h)，6.41(s，1h)，3.80(s，4h)，3.75(s，4h)，3.53(s，4h)，3.38(s，4h)，3.12(m，2h)，1.99(s，1h)，1.17(t，1h，j＝8.0hz)，0.65(d，2h，j＝8.0hz)，0.41(s，2h)；ei-ms：480.1[m+1]⁺。

实施例3：1-苄基-3-(4-(2，4-二吗啉基苯并噻唑-6-基)苯基)脲的制备

按实施例1化合物的合成方法进行合成，6位侧链改为4-苯甲基脲-苯硼酸频那醇酯，得白色粉末状1-苄基-3-(4-(2，4-二吗啉基苯并噻唑-6-基)苯基)脲mtor-20纯品(总收率：24.5％)。m.p.252-255℃；¹h-nmr(400mhz，dmso-d6δppm)，8.68(s，1h)，7.64(s，1h)7.58(d，2h，j＝8.0hz)，7.48(d，2h，j＝8.0hz)，7.33(m，4h)，7.25(m，1h)，6.96(s，1h)，6.66(t，1h，j＝4.0hz)，4.32(s，2h，j＝4.0hz)，3.80(s，4h)，3.75(s，4h)，3.54(s，8h)；ei-ms：530.2[m+1]⁺。

实施例4：1-(4-(2，4-二吗啉基苯并噻唑-6-基)苯基)-3-间甲苯脲的制备

按实施例1化合物的合成方法进行合成，6位侧链改为4-间甲基苯基脲-苯硼酸频那醇酯，得白色粉末状1-(4-(2，4-二吗啉基苯并噻唑-6-基)苯基)-3-间甲苯脲纯品(总收率：30.1％)。m.p.240-244℃；¹h-nmr(400mhz，dmso-d6δppm)，8.68(s，1h)，7.64(s，1h)7.58(d，2h，j＝8.0hz)，7.48(d，2h，j＝8.0hz)，7.33(m，4h)，7.25(m，1h)，6.96(s，1h)，6.66(t，1h，j＝4.0hz)，4.32(s，2h，j＝4.0hz)，3.80(s，4h)，3.75(s，4h)，3.54(s，8h)；ei-ms：530.4[m+1]⁺。

实施例5：1-(2，4-二氟苯基)-3-(4-(2，4-二吗啉基苯并噻唑-6-基)苯基)脲的制备

按实施例1化合物的合成方法进行合成，6位侧链改为4-(2，4-二氟代苯基)脲-苯硼酸频那醇酯，得白色粉末状1-(2，4-二氟苯基)-3-(4-(2，4-二吗啉基苯并噻唑-6-基)苯基)脲纯品(总收率：31.5％)。m.p.244-247℃；¹h-nmr(400mhz，dmso-d6δppm)，9.22(s，1h)，8.61(s，1h)8.09(m，1h)，7.67(s，1h)，7.63(d，2h，j＝8.0hz)，7.53(d，2h，j＝8.0hz)，7.33(m，1h)，6.97(s，1h)，3.81(s，4h)，3.74(s，4h)，3.53(s，4h)，3.37(s，4h)；ei-ms：552.2[m+1]⁺。

实施例6：1-乙基-3-(4-(2-吗啉基-4-硫代吗啉基苯并噻唑-6-基)苯基)脲的制备

按实施例1化合物的合成方法进行合成，4位取代基改为硫代吗啉，得淡黄色粉末1-乙基-3-(4-(2-吗啉基-4-硫代吗啉基苯并噻唑-6-基)苯基)脲纯品(总收率：24.5％)。m.p.240-243℃；¹h-nmr(400mhz，dmso-d6δppm)，8.51(s，1h)，7.62(s，1h)7.55(d，2h，j＝8.0hz)，7.46(d，2h，j＝8.0hz)，6.98(s，1h)，6.11(t，1h，j＝8.0hz)，3.75(s，4h)，3.60(s，4h)，3.52(s，4h)，3.11(m，2h)，2.79(d，4h，j＝8.0hz)，1.06(t，3h，j＝8.0hz)；ei-ms：484.5[m+1]⁺。

实施例7：1-环丙基-3-(4-(2-吗啉基-4-硫代吗啉基苯并噻唑-6-基)苯基)脲的制备

按实施例1化合物的合成方法进行合成，4位取代基改为硫代吗啉，6位侧链改为4-异丙基脲-苯硼酸频那醇酯，得白色粉末状1-环丙基-3-(4-(2-吗啉基-4-硫代吗啉基苯并噻唑-6-基)苯基)脲纯品(总收率：26.7％)。m.p.244-246℃；¹h-nmr(400mhz，dmso-d6δppm)，8.39(s，1h)，7.63(s，1h)7.56(d，2h，j＝8.0hz)，7.47(d，2h，j＝8.0hz)，6.99(s，1h)，6.41(t，1h，j＝8.0hz)，3.75(s，4h)，3.60(s，4h)，3.55(s，4h)，2.79(d，4h)，0.63(m，2h)，0.41(m，2h)；ei-ms：496.4[m+1]⁺。

实施例8：1-苄基-3-(4-(2-吗啉基-4-硫代吗啉基苯并噻唑-6-基)苯基)脲的制备

按实施例1化合物的合成方法进行合成，4位取代基改为硫代吗啉，6位侧链改为4-苄基脲-苯硼酸频那醇酯，得白色粉末状1-苄基-3-(4-(2-吗啉基-4-硫代吗啉基苯并噻唑-6-基)苯基)脲纯品(总收率：30.7％)。m.p.250-252℃；¹h-nmr(400mhz，dmso-d6δppm)，8.93(s，1h)，7.63(s，1h)7.53(d，2h，j＝12.0hz)，7.50(d，2h，j＝8.0hz)，7.32(m，4h)，7.26(m，1h)，6.98(s，1h)，4.31(d，2h，j＝4.0hz)，3.75(d，4h，j＝8.0hz)，3.60(s，4h)，3.55(s，4h)，2.79(d，3h)，0.63(m，2h)，0.41(m，2h)；ei-ms：546.4[m+1]⁺。

实施例9：1-(4-(2-吗啉基-4-硫代吗啉基苯并噻唑-6-基)苯基)-3-间甲苯基脲的制备

按实施例1化合物的合成方法进行合成，4位取代基改为硫代吗啉，6位侧链改为4-间苯甲基脲-苯硼酸频那醇酯，得白色粉末状1-(4-(2-吗啉基-4-硫代吗啉基苯并噻唑-6-基)苯基)-3-间甲苯基脲纯品(总收率：24.7％)。m.p.241-242℃；¹h-nmr(400mhz，dmso-d6δppm)，8.75(s，1h)，8.62(s，1h)，7.65(s，1h)7.62(d，2h，j＝12.0hz)，7.53(d，2h，j＝8.0hz)，7.31(s，1h)，7.23(d，1h，j＝12.0hz)，7.18(d，1h，j＝8.0hz)，7.00(s，1h)，6.81(s，1h)，3.76(s，4h)，3.61(s，4h)，3.54(s，4h)，2.80(s，4h)，2.28(s，3h)；ei-ms：546.4[m+1]⁺。

实施例10：1-(2，4-二氟苯基)-3-(4-(2吗啉基-4-硫代吗啉基苯并噻唑-6-基)苯基)脲的制备

按实施例1化合物的合成方法进行合成，4位取代基用硫代吗啉替换，6位侧链用4-(2，4-二氟代苯基)脲-苯硼酸频那醇酯替换，得白色粉末状1-(2，4-二氟苯基)-3-(4-(2-吗啉基-4-硫代吗啉基苯并噻唑-6-基)苯基)脲纯品(总收率：22.8％)。m.p.224-226℃；¹h-nmr(400mhz，dmso-d6δppm)，8.53(s，1h)，8.10(m，1h)，7.66(s，1h)，7.63(dd，4h，j＝8.0hz)，7.33(m，1h)，7.06(t，1h)，7.01(s，1h)，3.76(s，4h)，3.62(s，4h)，3.54(s，4h)，2.80(s，4h)；ei-ms：568.3[m+1]⁺。

实施例11：1-(4-(4-((2s，6r)-2，6-甲基吗啉基)-2-硫代吗啉基苯并噻唑-6-基)苯基)-3-乙基脲的制备

按实施例1化合物的合成方法进行合成，4位取代基用((2s，6r)-2，6-二甲基)吗啉替换，得白色粉末状1-(4-(4-((2s，6r)-2，6-甲基吗啉基)-2-硫代吗啉基苯并噻唑-6-基)苯基)-3-乙基脲纯品(总收率：21.9％)。m.p.266-268℃；¹h-nmr(400mhz，dmso-d6δppm)，8.50(s，1h)，7.60(m，1h)，7.53(d，2h，j＝8.0hz)，7.46(d，2h，j＝8.0hz)，6.92(s，1h)，6.10(t，1h，j＝4.0hz)，3.99(d，2h)，3.76(m，6h)，3.52(m，4h)，3.11(m，2h)，2.35(t，2h)；ei-ms：496.4[m+1]⁺。

实施例12：1-(2，4-二氟苯基)-3-(4-(4-((2s，6r)-2，6-二甲基吗啉基)-2-吗啉基苯并噻唑-6-基)苯基)脲的制备

按实施例1化合物的合成方法进行合成，4位取代基用((2s，6r)-2，6-二甲基)吗啉替换，6位侧链用4-(2，4-二氟代苯基)脲-苯硼酸频那醇酯替换，得白色粉末状1-(2，4-二氟苯基)-3-(4-(4-((2s，6r)-2，6-二甲基吗啉基)-2-吗啉基苯并噻唑-6-基)苯基)脲纯品(总收率：23.4％)。m.p.268-270℃；¹h-nmr(400mhz，dmso-d6δppm)，9.11(s，1h)，8.52(s，1h)，8.10(m，1h)，7.64(m，3h)，7.53(m，2h)，7.33(m，1h)，7.06(m，1h)，6.95(s，1h)，4.01(d，2h，j＝4.0hz)，3.77(m，8h)，3.53(m，4h)，2.36(m，2h)，1.15(d，6h)；ei-ms：579.6[m+1]⁺。

实施例13：1-乙基-3-(4-(2-吗啉基-4-(哌啶-1-基)苯并噻唑-6-基)苯基)脲的制备

按实施例1化合物的合成方法进行合成，4位取代基用哌啶替换，得白色粉末状1-乙基-3-(4-(2-吗啉基-4-(哌啶-1-基)苯并噻唑-6-基)苯基)脲纯品(总收率：22.6％)。m.p.236-238℃；¹h-nmr(400mhz，dmso-d6δppm)，8.49(s，1h)，7.57(s，1h)，7.51(dd，4h，j＝12.0hz)，7.46(s，1h)，6.94(s，1h)，6.11(m，1h)，3.76(s，4h)，3.53(s，4h)，3.30(s，4h)，3.11(m，2h)，1.70(s，4h)，1.58(s，2h)，1.06(t，2h，j＝8.0hz)；ei-ms：466.3[m+1]⁺。

实施例14：1-(2，4-二氟苯基)-3-(4-(2-吗啉基-4-(哌啶-1-基)哌啶-1-基-6-基)苯基)脲的制备

按实施例1化合物的合成方法进行合成，4位取代基用哌啶替换，6位侧链用4-(2，4-二氟代苯基)脲-苯硼酸频那醇酯替换，得白色粉末状1-(2，4-二氟苯基)-3-(4-(2-吗啉基-4-(哌啶-1-基)哌啶-1-基-6-基)苯基)脲纯品(总收率：20.6％)。m.p.224-226℃；¹h-nmr(400mhz，dmso-d6δppm)，9.11(s，1h)，8.53(s，1h)，8.10(m，1h)，7.61(m，3h)，7.52(m，2h)，7.32(m，1h)，6.97(s，1h)，3.76(m，4h)，3.55(s，4h)，3.34(m，8h)，1.70(s，4h)，1.58(s，2h)；ei-ms：550.2[m+1]⁺。

实施例15：4-(6-(4-(3-乙基脲)苯基)-2-吗啉基苯并噻唑-4-基)哌嗪-1-羧酸乙酯的制备

按实施例1化合物的合成方法进行合成，4位取代基用乙基氧羰基哌嗪替换，得白色粉末状4-(6-(4-(3-乙基脲)苯基)-2-吗啉基苯并噻唑-4-基)哌嗪-1-羧酸乙酯纯品(总收率：25.9％)。m.p.252-254℃；¹h-nmr(400mhz，dmso-d6δppm)，8.50(s，1h)，7.64(s，1h)，7.53(dd，4h，j＝12.0hz)，6.97(s，1h)，6.11(t，1h)，4.08(m，2h)，3.75(s，4h)，3.57(m，8h)，3.34(s，4h)，3.12(m，2h)，1.21(t，3h，j＝8.0hz)，1.06(t，3h，j＝8.0hz)；ei-ms：539.4[m+1]⁺。

实施例16：4-(6-(4-(3-(2，4-二氟苯基)脲)苯基)-2-吗啉基苯并噻唑-4-基)哌嗪-1-羧酸乙酯的制备

按实施例1化合物的合成方法进行合成，4位取代基用乙基氧羰基哌嗪替换，6位侧链用4-(2，4-二氟代苯基)脲-苯硼酸频那醇酯替换，得白色粉末状4-(6-(4-(3-(2，4-二氟苯基)脲)苯基)-2-吗啉基苯并噻唑-4-基)哌嗪-1-羧酸乙酯纯品(总收率：20.5％)。m.p.235-237℃；¹h-nmr(400mhz，dmso-d6δppm)，9.11(s，1h)，8.54(s，1h)，8.11(m，1h)，7.67(s，1h)，7.63(d，2h，j＝8.0hz)，7.53(d，2h，j＝8.0hz)，7.33(m，1h)，7.06(t，1h)，6.99(s，1h)，4.08(m，2h)，3.76(m，4h)，3.56(s，8h)，3.35(s，4h)，1.21(m，3h)；ei-ms：623.4[m+1]⁺。

实施例17：1-(4-(2-((2s，6r)-2，6-二甲基吗啉基)-4-吗啉基苯并噻唑-6-基)苯基)-3-乙基脲的制备

按实施例1化合物的合成方法进行合成，2位取代基用((2s，6r)-2，6-二甲基)吗啉替换，得白色粉末状1-(4-(2-((2s，6r)-2，6-二甲基吗啉基)-4-吗啉基苯并噻唑-6-基)苯基)-3-乙基脲纯品(总收率：24.7％)。m.p.264-265℃；¹h-nmr(400mhz，dmso-d6δppm)，8.51(s，1h)，7.63(s，1h)，7.54(dd，4h，j＝12.0hz)，6.95(s，1h)，6.11(t，1h)，3.82(m，4h)，3.71(m，4h)，3.35(s，4h)，3.12(m，2h)，2.80(m，2h)，1.17(m，6h)，1.06(t，3h)；ei-ms：496.5[m+1]⁺。

实施例18：1-(2，4-二氟苯基)-3-(4-(2-((2s，6r)-2，6-二甲基吗啉基)-4-吗啉基苯并噻唑-6-基)苯基)脲的制备

按实施例1化合物的合成方法进行合成，2位取代基用((2s，6r)-2，6-二甲基)吗啉替换，6位侧链用4-(2，4-二氟代苯基)脲-苯硼酸频那醇酯替换，得白色粉末状1-(2，4-二氟苯基)-3-(4-(2-((2s，6r)-2，6-二甲基吗啉基)-4-吗啉基苯并噻唑-6-基)苯基)脲纯品(总收率：30.0％)。m.p.242-244℃；¹h-nmr(400mhz，dmso-d6δppm)，9.12(s，1h)，8.54(s，1h)，8.10(m，1h)，7.66(s，1h)，7.64(d，2h，j＝8.0hz)，7.53(d，2h，j＝8.0hz)，7.06(t，1h)，6.97(s，1h)，3.82(m，8h)，2.81(t，2h，j＝8.0hz)，1.19(d，6h，j＝8.0hz)；ei-ms：580.2[m+1]⁺。

实施例19：4-(6-(4-(3-乙基脲)苯基)-4-吗啉基苯并噻唑-2-基)哌嗪-1-羧酸乙酯

按实施例1化合物的合成方法进行合成，2位取代基用乙基氧羰基哌嗪替换，得白色粉末状4-(6-(4-(3-乙基脲)苯基)-4-吗啉基苯并噻唑-2-基)哌嗪-1-羧酸乙酯纯品(总收率：27.4％)。m.p.248-251℃；¹h-nmr(400mhz，dmso-d6δppm)，8.51(s，1h)，7.63(s，1h)，7.53(d，2h，j＝8.0hz)，7.46(d，2h，j＝8.0hz)，6.95(s，1h)，6.11(t，1h，j＝8.0hz)，4.07(m，2h)，3.80(s，4h)，3.56(s，8h)，3.35(s，4h)，3.10(m，2h)，1.21(m，3h)，1.06(m，3h)；ei-ms：539.4[m+1]⁺。

实施例20：4-(6-(4-(3-(2，4-二氟苯基)脲)苯基)-4-吗啉基苯并噻唑-2-基)哌嗪-1-羧酸乙酯的制备

按实施例1化合物的合成方法进行合成，2位取代基用乙基氧羰基哌嗪替换，6位侧链用4-(2，4-二氟代苯基)脲-苯硼酸频那醇酯替换，得白色粉末状4-(6-(4-(3-(2，4-二氟苯基)脲)苯基)-4-吗啉基苯并噻唑-2-基)哌嗪-1-羧酸乙酯纯品(总收率：29.9％)。m.p.224-226℃；1h-nmr(400mhz，dmso-d6δppm)，9.12(s，1h)，8.54(s，1h)，8.10(m，1h)，7.67(s，1h)，7.64(d，2h，j＝8.0hz)，7.53(d，2h，j＝8.0hz)，7.07(m，1h)，6.98(s，2h)，4.08(m，2h)，3.81(s，4h)，3.56(s，8h)，3.37(s，4h)，1.23(m，3h)；ei-ms：623.3[m+1]⁺。

实施例21：1-乙基-3-(4-(2-(4-异丙基哌嗪-1-基)-4-吗啉基苯并噻唑-6-基)苯基)脲的制备

按实施例1化合物的合成方法进行合成，2位取代基用n-异丙基哌嗪替换，得白色粉末状1-乙基-3-(4-(2-(4-异丙基哌嗪-1-基)-4-吗啉基苯并噻唑-6-基)苯基)脲纯品(总收率：24.5％)。m.p.200-202℃；¹h-nmr(400mhz，dmso-d6δppm)，8.51(s，1h)，7.61(s，1h)，7.55(d，2h)，7.46(d，2h)，6.94(s，1h)，6.11(t，1h，j＝4.0hz)，3.80(s，4h)，3.56(s，4h)，3.11(m，2h)，2.58(s，4h)，1.06(m，3h)，1.01(d，6h，j＝12.0hz)；ei-ms：509.5[m+1]⁺。

实施例22：1-(2，4-二氟苯基)-3-(4-(2-(4-异丙基哌嗪-1-基)-4-吗啉基苯并噻唑-6-基)苯基)脲的制备

按实施例1化合物的合成方法进行合成，2位取代基用n-异丙基哌嗪替换，6位侧链用4-(2，4-二氟代苯基)脲-苯硼酸频那醇酯替换，得白色粉末状1-(2，4-二氟苯基)-3-(4-(2-(4-异丙基哌嗪-1-基)-4-吗啉基苯并噻唑-6-基)苯基)脲纯品(总收率：17.2％)。m.p.232-236℃；¹h-nmr(400mhz，dmso-d6δppm)，9.11(s，1h)，8.53(s，1h)，8.10(m，1h)，7.63(m，3h)，7.53(m，2h)，7.35(m，1h)，7.06(m，1h)，6.96(s，1h)，3.81(s，4h)，3.54(s，4h)，3.37(s，4h)，2.73(s，1h)，2.58(s，4h)，0.99(d，6h)；ei-ms：593.5[m+1]⁺。

实施例23：1-乙基-3-(4-(2-(4-羟基哌嗪-1-基)-4-吗啉基苯并噻唑-6-基)苯基)脲的制备

按实施例1化合物的合成方法进行合成，2位取代基用4-羟基哌啶替换，得白色粉末状1-乙基-3-(4-(2-(4-羟基哌嗪-1-基)-4-吗啉基苯并噻唑-6-基)苯基)脲纯品(总收率：26.1％)。m.p.204-206℃；¹h-nmr(400mhz，dmso-d6δppm)，8.50(s，1h)，7.59(s，1h)，7.52(d，2h)，7.46(d，2h)，6.93(s，1h)，6.11(t，1h，j＝4.0hz)，3.84(s，8h)，3.35(s，8h)，3.11(m，2h)，1.86(m，2h)，1.48(m，2h)，1.06(t，3h，j＝8.0hz)；ei-ms：482.4[m+1]⁺。

实施例24：1-(2，4-二氟苯胺)-3-(4-(2-(4-羟基哌嗪-1-基)-4-吗啉基苯并噻唑-6-基)苯基)脲的制备

按实施例1化合物的合成方法进行合成，2位取代基用4-羟基哌啶替换，6位侧链用4-(2，4-二氟代苯基)脲-苯硼酸频那醇酯替换，得白色粉末状1-(2，4-二氟苯胺)-3-(4-(2-(4-羟基哌嗪-1-基)-4-吗啉基苯并噻唑-6-基)苯基)脲纯品(总收率：22.4％)。m.p.198-200℃；¹h-nmr(400mhz，dmso-d6δppm)，9.11(s，1h)，8.53(s，1h)，8.12(m，1h)，7.62(m，3h)，7.52(d，2h，j＝4.0hz)，7.06(m，1h)，6.96(s，1h)，4.87(s，1h)，3.81(s，8h)，3.36(s，8h)，1.86(m，2h)，1.49(m，2h)；ei-ms：566.3[m+1]⁺。

实施例25：1-乙基-3-(4-(4-吗啉-2-(哌啶-1-基)苯并噻唑-6-基)苯基)脲的制备

按实施例1化合物的合成方法进行合成，2位取代基用哌啶替换，得白色粉末状1-乙基-3-(4-(4-吗啉-2-(哌啶-1-基)苯并噻唑-6-基)苯基)脲纯品(总收率：17.2％)。m.p.228-231℃；¹h-nmr(400mhz，dmso-d6δppm)，8.50(s，1h)，7.59(s，1h)，7.52(d，2h)，7.46(d，2h)，6.93(s，1h)，6.11(t，1h，j＝4.0hz)，3.81(s，8h)，3.54(s，8h)，3.36(s，4h)，3.11(m，2h)，1.63(m，6h)，1.06(t，3h，j＝8.0hz)；ei-ms：466.3[m+1]⁺。

实施例26：1-(2，4-二氟苯胺)-3-(4-(4-吗啉基-2-(哌啶-1-基)苯并噻唑-6-基)苯基)脲的制备

按实施例1化合物的合成方法进行合成，2位取代基用哌啶替换，6位侧链用4-(2，4-二氟代苯基)脲-苯硼酸频那醇酯替换，得白色粉末状1-(2，4-二氟苯胺)-3-(4-(4-吗啉基-2-(哌啶-1-基)苯并噻唑-6-基)苯基)脲纯品(总收率：18.3％)。m.p.260-262℃；¹h-nmr(400mhz，dmso-d6δppm)，9.11(s，1h)，8.50(s，1h)，8.06(m，1h)，7.58(m，3h)，7.48(d，2h，j＝4.0hz)，7.29(t，1h，j＝8.0hz)，7.02(m，1h)，6.91(s，1h)，3.77(s，4h)，3.51(s，4h)，3.33(s，4h)，1.60(s，6h)；ei-ms：550.4[m+1]⁺。、

实施例27：1-(4-(2，4-二吗啉基苯并噻唑-6-基)苯基)-3-甲基脲的制备

按实施例1化合物的合成方法进行合成，6位侧链用4-甲基脲-苯硼酸频那醇酯替换，得白色粉末状1-(4-(2，4-二吗啉基苯并噻唑-6-基)苯基)-3-甲基脲纯品(总收率：20.3％)。m.p.274-278℃；¹h-nmr(400mhz，dmso-d6δppm)，8.59(s，1h)，7.63(s，1h)，7.53(d，2h)，7.47(d，2h)，6.95(s，1h)，6.01(m，1h)，7.02(m，1h)，3.80(s，4h)，3.75(s，4h)，3.54(s，4h)，3.36(s，4h)，2.64(d，3h，j＝8.0hz)；ei-ms：454.3[m+1]⁺。

实施例28：1-(4-(2，4-二吗啉基苯并噻唑-6-基)苯基)-3-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)脲的制备

按实施例1化合物的合成方法进行合成，6位侧链用4-(4-甲基哌嗪苯)脲-苯硼酸频那醇酯替换，得白色粉末状1-(4-(2，4-二吗啉基苯并噻唑-6-基)苯基)-3-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)脲纯品(总收率：17.6％)。m.p.214-216℃；¹h-nmr(400mhz，dmso-d6δppm)，7.95(s，1h)，7.65(s，1h)，7.56(m，4h)，7.36(d，2h)，6.97(s，1h)，6.87(d，2h)，3.81(d，1h，j＝48.0hz)，3.54(s，4h)，3.04(s，4h)，2.89(s，10h)，2.73(s，9h)，2.46(s，2h)，2.21(s，2h)，1.07(s，1h)；ei-ms：614.5[m+1]⁺。

实施例29：1-(4-(2，4-二吗啉基苯并噻唑-6-基)苯基)-3-(4-(羟甲基)苯基)脲的制备

按实施例1化合物的合成方法进行合成，6位侧链用4-对苯甲醇脲-苯硼酸频那醇酯替换，得白色粉末状1-(4-(2，4-二吗啉基苯并噻唑-6-基)苯基)-3-(4-(羟甲基)苯基)脲纯品(总收率：22.7％)。m.p.223-224℃；¹h-nmr(400mhz，dmso-d6δppm)，8.94(s，1h)，8.84(s，1h)，7.66(s，1h)，7.59(d，2h，j＝8.0hz)，7.52(d，2h，j＝8.0hz)，7.43(d，2h，j＝8.0hz)，7.23(d，2h，j＝8.0hz)，6.97(s，1h)，5.08(s，1h)，4.42(s，2h)，3.81(d，8h，j＝48.0hz)，3.53(s，4h)；ei-ms：546.4[m+1]⁺。

实施例30：1-(4-(2，4-二甲基苯并噻唑-6-基)苯基)-3-(吡啶-3-基)脲的制备

按实施例1化合物的合成方法进行合成，6位侧链用4-(3-吡啶)脲-苯硼酸频那醇酯替换，得白色粉末状1-(4-(2，4-二甲基苯并噻唑-6-基)苯基)-3-(吡啶-3-基)脲纯品(总收率：16.2％)。m.p.209-211℃；¹h-nmr(400mhz，dmso-d6δppm)，8.92(s，1h)，8.89(s，1h)，8.62(s，1h)，8.20(s，1h)，7.97(d，2h，j＝8.0hz)，7.66(s，1h)，7.64(d，2h，j＝12.0hz)，7.55(d，2h)，7.33(s，1h)，6.98(s，1h)，3.81(s，4h)，3.75(s，4h)，3.55(s，4h)；ei-ms：517.5[m+1]⁺。

实施例31：4-(6-(4-(3-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)脲)苯基)-2-吗啉基苯并噻唑-4-基)哌嗪-1-羧酸乙酯的制备

按实施例1化合物的合成方法进行合成，4位取代基用乙基氧羰基哌嗪替换，6位侧链用4-(4-甲基哌嗪苯)脲-苯硼酸频那醇酯替换，得白色粉末状4-(6-(4-(3-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)脲)苯基)-2-吗啉基苯并噻唑-4-基)哌嗪-1-羧酸乙酯纯品(总收率：21.2％)。m.p.267-268℃；¹h-nmr(400mhz，dmso-d6δppm)，9.30(s，1h)，9.10(s，1h)，7.65(s，1h)，7.65(m，4h)，7.35(d，2h，j＝8.0hz)，6.98(s，1h)，6.87(d，2h，j＝8.0hz)，4.08(m，2h)，3.77(s，4h)，3.56(s，8h)，3.04(s，4h)，2.46(m，5h)，2.21(s，3h)，1.21(m，3h)；ei-ms：685.7[m+1]⁺。

实施例32：1-(4-(2-(4-异丙基哌嗪-1-基)-4-吗啉基苯并噻唑-6-基)苯基)-3-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)脲的制备

按实施例1化合物的合成方法进行合成，2位取代基用n-异丙基哌嗪替换，6位侧链用4-(4-甲基哌嗪苯)脲-苯硼酸频那醇酯替换，得白色粉末状1-(4-(2-(4-异丙基哌嗪-1-基)-4-吗啉基苯并噻唑-6-基)苯基)-3-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)脲纯品(总收率：23.5％)。m.p.256-257℃；¹h-nmr(400mhz，dmso-d6δppm)，8.69(s，1h)，8.45(s，1h)，7.62(s，1h)，7.57(m，2h)，7.51(d，2h)，7.31(d，2h)，6.95(s，1h)，6.88(d，2h)，3.80(s，4h)，3.52(s，4h)，3.04(s，4h)，2.57(s，4h)，2.44(m，4h)，2.21(s，3h)，1.00(d，6h，j＝4.0hz)；ei-ms：655.7[m+1]⁺。

实施例33：1-(4-(羟氧甲基)苯基)-3-(4-(2-(4-异丙基哌嗪-1-基)-4-吗啉基苯并噻唑-6-基)苯基)脲的制备

按实施例1化合物的合成方法进行合成，2位取代基用n-异丙基哌嗪替换，6位侧链用4-对苯甲醇脲-苯硼酸频那醇酯替换，得白色粉末状1-(4-(羟氧甲基)苯基)-3-(4-(2-(4-异丙基哌嗪-1-基)-4-吗啉基苯并噻唑-6-基)苯基)脲纯品(总收率：15.4％)。m.p.274-278℃；¹h-nmr(400mhz，dmso-d6δppm)，8.74(s，1h)，8.65(s，1h)，7.63(s，1h)，7.59(m，2h)，7.53(m，2h)，7.43(m，2h)，7.24(m，2h)，6.96(s，1h)，5.09(t，1h，j＝8.0hz)，3.80(s，4h)，3.53(s，4h)，2.73(m，1h)，2.58(s，4h)，1.01(s，6h)；ei-ms：587.5[m+1]⁺。

实施例34：1-(4-(2-(4-异丙基哌嗪-1-基)-4-吗啉基苯并噻唑-6-基)苯基)-3-(吡啶-3-基)脲的制备

按实施例1化合物的合成方法进行合成，2位取代基用n-异丙基哌嗪替换，6位侧链用4-(3-吡啶)脲-苯硼酸频那醇酯替换，得白色粉末状1-(4-(2-(4-异丙基哌嗪-1-基)-4-吗啉基苯并噻唑-6-基)苯基)-3-(吡啶-3-基)脲纯品(总收率：15.4％)。m.p.245-247℃；¹h-nmr(400mhz，dmso-d6δppm)，8.74(s，1h)，8.65(s，1h)，7.63(s，1h)，7.59(m，2h)，7.53(m，2h)，7.43(m，2h)，7.24(m，2h)，6.96(s，1h)，5.09(t，1h，j＝8.0hz)，3.80(s，4h)，3.53(s，4h)，2.73(m，1h)，2.58(s，4h)，1.01(s，6h)；ei-ms：587.5[m+1]⁺。

实施例35：1-(4-(2-(4-羟基哌啶-1-基)-4-吗啉基苯并噻唑-6-基)苯基)-3-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)脲的制备

按实施例1化合物的合成方法进行合成，2位取代基用4-羟基哌啶替换，6位侧链用4-(4-甲基哌嗪苯)脲-苯硼酸频那醇酯替换，得白色粉末状1-(4-(2-(4-羟基哌啶-1-基)-4-吗啉基苯并噻唑-6-基)苯基)-3-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)脲纯品(总收率：16.9％)。m.p.277-279℃；¹h-nmr(400mhz，dmso-d6δppm)，8.65(s，1h)，8.41(s，1h)，7.61(s，1h)，7.57(d，2h)，7.51(d，2h)，7.32(d，2h，j＝8.0hz)，6.95(s，1h)，6.89(d，1h，j＝8.0hz)，4.84(s，1h)，3.81(s，8h)，3.05(s，4h)，2.47(s，4h)，2.22(s，3h)，1.89(s，2h)，1.51(s，2h)；ei-ms：628.7[m+1]⁺。

实施例36：1-(4-(羟氧甲基)苯基)-3-(4-(2-(4-羟基哌啶-1-基)-4-吗啉基苯并噻唑-6-基)苯基)脲的制备

按实施例1化合物的合成方法进行合成，2位取代基用4-羟基哌啶替换，6位侧链用4-(4-羟基哌啶)脲-苯硼酸频那醇酯替换，得白色粉末状1-(4-(羟氧甲基)苯基)-3-(4-(2-(4-羟基哌啶-1-基)-4-吗啉基苯并噻唑-6-基)苯基)脲mtor-53纯品(总收率：18.3％)。m.p.243-246℃；1h-nmr(400mhz，dmso-d6δppm)，8.73(s，1h)，8.64(s，1h)，7.61(m，3h)，7.53(d，2h，j＝8.0hz)，7.41(d，2h，j＝8.0hz)，7.24(t，2h，j＝4.0hz)，6.96(s，1h)，5.07(t，1h，j＝4.0hz)，4.42(t，1h，j＝8.0hz)，3.81(s，8h)，3.37(s，4h)，1.87(m，2h)，1.49(m，2h)；ei-ms：560.3[m+1]+.

实施例37：1-(4-(2-(4-羟基哌啶-1-基)-4-吗啉基苯并噻唑-6-基)苯基)-3-(吡啶-3-基)脲的制备

按实施例1化合物的合成方法进行合成，2位取代基用4-羟基哌啶替换，6位侧链用4-(3-吡啶)脲-苯硼酸频那醇酯替换，得白色粉末状1-(4-(2-(4-羟基哌啶-1-基)-4-吗啉基苯并噻唑-6-基)苯基)-3-(吡啶-3-基)脲纯品(总收率：16.7％)。m.p.211-212℃；¹h-nmr(400mhz，dmso-d6δppm)，8.90(d，2h，j＝12.0hz)，8.62(s，1h)，8.19(s，1h)，7.95(m，1h)，7.62(m，3h)，7.60(d，2h)，7.32(m，1h)，6.96(s，1h)，4.84(s，1h)，3.81(s，8h)，3.33(s，4h)，1.86(m，2h)，1.49(m，2h)；ei-ms：531.2[m+1]⁺。

实施例38：4-(6-(4-(3-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)脲)苯基)-4-吗啉基苯并噻唑-2-基)哌嗪-1-羧酸乙酯的制备

按实施例1化合物的合成方法进行合成，2位取代基用乙基氧羰基哌嗪替换，6位侧链用4-(4-甲基哌嗪苯)脲-苯硼酸频那醇酯替换，得白色粉末状4-(6-(4-(3-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)脲)苯基)-4-吗啉基苯并噻唑-2-基)哌嗪-1-羧酸乙酯纯品(总收率：22.2％)。m.p.274-278℃；¹h-nmr(400mhz，dmso-d6δppm)，8.66(s，1h)，8.42(s，1h)，7.65(s，1h)，7.58(d，2h)，7.52(d，2h)，7.32(d，2h，j＝12.0hz)，6.97(s，1h)，6.89(d，2h，j＝8.0hz)，4.09(m，2h)，3.81(s，4h)，3.56(s，6h)，3.05(s，4h)，2.45(s，4h)，2.22(s，4h)，1.21(m，3h)；ei-ms：685.4[m+1]⁺。

实施例39：4-(6-(4-(3-(4-(羟氧甲基)苯基)脲)苯基)-4-吗啉基苯并噻唑-2-基)哌嗪-1-羧酸乙酯的制备

按实施例1化合物的合成方法进行合成，2位取代基用乙基氧羰基哌嗪替换，6位侧链用4-对苯甲醇脲-苯硼酸频那醇酯替换，得白色粉末状4-(6-(4-(3-(4-(羟氧甲基)苯基)脲)苯基)-4-吗啉基苯并噻唑-2-基)哌嗪-1-羧酸乙酯纯品(总收率：17.3％)。m.p.276-277℃；¹h-nmr(400mhz，dmso-d6δppm)，8.75(s，1h)，8.66(s，1h)，7.60(d，2h)，7.53(d，2h)，7.43(d，2h，jj＝8.0hz)，7.24(d，2h，j＝8.0hz)，6.97(s，1h)，5.09(s，1h)，4.43(m，2h)，4.08(m，2h)，3.81(s，4h)，3.56(s，8h)，1.21(m，3h)；ei-ms：617.6[m+1]⁺。

实施例40：4-(4-吗啉基-6-(4-(3-(吡啶-3-基)脲)苯基)苯并噻唑-2-基)哌嗪-1-羧酸乙酯的制备

按实施例1化合物的合成方法进行合成，2位取代基用乙基氧羰基哌嗪替换，6位侧链用4-(3-吡啶)脲-苯硼酸频那醇酯替换，得白色粉末状4-(4-吗啉基-6-(4-(3-(吡啶-3-基)脲)苯基)苯并噻唑-2-基)哌嗪-1-羧酸乙酯纯品(总收率：27.9％)。m.p.274-278℃；¹h-nmr(400mhz，dmso-d6δppm)，8.92(s，1h)，8.89(s，1h)，8.62(s，1h)，8.20(s，1h)，7.97(d，2h，j＝8.0hz)，7.68(s，1h)，7.61(d，2h，j＝8.0hz)，7.55(d，2h，j＝12.0hz)，7.33(m，1h)，6.98(s，1h)，4.09(m，2h)，3.81(s，4h)，3.56(s，8h)，1.21(m，3h)；ei-ms：588.4[m+1]⁺。

实施例41：1-(4-(2-((2s，6r)-2，6-二甲基吗啉基)-4-吗啉基苯并噻唑-6-基)苯基)-3-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)脲的制备

按实施例1化合物的合成方法进行合成，2位取代基用((2s，6r)-2，6-二甲基)吗啉替换，6位侧链用4-(4-甲基哌嗪苯)脲-苯硼酸频那醇酯替换，得白色粉末状1-(4-(2-((2s，6r)-2，6-二甲基吗啉基)-4-吗啉基苯并噻唑-6-基)苯基)-3-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)脲纯品(总收率：22.1％)。m.p.234-236℃；¹h-nmr(400mhz，dmso-d6δppm)，8.66(s，1h)，8.42(s，1h)，7.65(s，1h)，7.58(d，2h)，7.52(d，2h)，7.32(d，2h)，6.97(s，1h)，6.89(d，2h，j＝8.0hz)，3.85(m，6h)，3.71(m，2h)，3.05(t，4h，j＝4.0hz)，2.81(t，2h，j＝12.0hz)，2.46(s，5h)，2.22(s，3h)，1.17(t，6h，j＝8.0hz)；ei-ms：642.6[m+1]⁺。

实施例42：1-(4-(2-((2s，6r)-2，6-二甲基吗啉基)-4-吗啉基苯并噻唑-6-基)苯基)-3-(4-(羟氧甲基)苯基)脲的制备

按实施例1化合物的合成方法进行合成，2位取代基用((2s，6r)-2，6-二甲基)吗啉替换，6位侧链用4-对苯甲醇脲-苯硼酸频那醇酯替换，得白色粉末状1-(4-(2-((2s，6r)-2，6-二甲基吗啉基)-4-吗啉基苯并噻唑-6-基)苯基)-3-(4-(羟氧甲基)苯基)脲纯品(总收率：25.2％)。m.p.265-266℃；¹h-nmr(400mhz，dmso-d6δppm)，8.74(s，1h)，8.65(s，1h)，7.66(s，1h)，7.60(d，2h)，7.53(d，2h)，7.43(d，2h，j＝8.0hz)，7.24(d，1h，j＝8.0hz)，6.97(s，1h)，5.09(t，1h，j＝4.0hz)，4.42(d，2h，j＝8.0hz)，3.85(m，6h)，3.71(m，2h)，2.81(m，2h)，1.19(m，6h)；ei-ms：574.5[m+1]⁺。

实施例43：1-(4-(2-((2s，6r)-2，6-二甲基吗啉基)-4-吗啉基苯并噻唑-6-基)苯基)-3-(吡啶-3-基)脲的制备

按实施例1化合物的合成方法进行合成，2位取代基用((2s，6r)-2，6-二甲基)吗啉替换，6位侧链用4-(3-吡啶)脲-苯硼酸频那醇酯替换，得白色粉末状1-(4-(2-((2s，6r)-2，6-二甲基吗啉基)-4-吗啉基苯并噻唑-6-基)苯基)-3-(吡啶-3-基)脲纯品(总收率：23.9％)。m.p.274-278℃；¹h-nmr(400mhz，dmso-d6δppm)，8.92(s，1h)，8.88(s，1h)，8.62(s，1h)，8.19(m，1h)，7.95(m，1h)，7.66(s，1h)，7.61(d，2h)，7.54(d，2h)，7.34(s，1h)，6.98(s，1h)，3.83(m，6h)，3.73(m，2h)，2.81(m，2h)，1.17(m，6h)；ei-ms：545.3[m+1]⁺。

实施例44：4-(6-(4-(3-环丙基脲)苯基)-2-吗啉基苯并噻唑-4-基)哌嗪-1-羧酸乙酯的制备

按实施例1化合物的合成方法进行合成，4位取代基用乙基氧羰基哌嗪替换，6位侧链用4-异丙基脲-苯硼酸频那醇酯替换，得白色粉末状4-(6-(4-(3-环丙基脲)苯基)-2-吗啉基苯并噻唑-4-基)哌嗪-1-羧酸乙酯纯品(总收率：17.3％).m.p.276-277℃；¹h-nmr(400mhz，dmso-d6δppm)，8.39(s，1h)，7.70(s，1h)，7.54(d，2h，j＝8.0hz)，7.46(d，2h，j＝8.0hz)，6.97(s，1h)，6.42(s，1h)，4.08(m，2h)，3.75(s，4h)，3.54(m，8h)，2.50(s，1h)，1.21(m，3h)，0.64(m，2h)，0.42(m，2h)；ei-ms：551.3[m+1]⁺。

实施例45：4-(2-吗啉基-6-(4-(3-间苯甲基脲)苯基)苯并噻唑-4-基)哌嗪-1-羧酸乙酯的制备

按实施例1化合物的合成方法进行合成，4位取代基用乙基氧羰基哌嗪替换，6位侧链用4-间甲基苯基脲-苯硼酸频那醇酯替换，得白色粉末状4-(2-吗啉基-6-(4-(3-间苯甲基脲)苯基)苯并噻唑-4-基)哌嗪-1-羧酸乙酯纯品(总收率：28.8％)。m.p.233-235℃；¹h-nmr(400mhz，dmso-d6δppm)，8.75(s，1h)，8.62(s，1h)，7.67(s，1h)，7.62(d，2h，j＝8.0hz)，7.53(d，2h，j＝8.0hz)，7.31(s，1h)，7.23(m，1h)，7.16(m，1h)，6.99(s，1h)，6.80(s，1h)，4.10(m，2h)，3.75(s，4h)，3.56(t，8h，j＝4.0hz)，2.28(s，3h)，1.21(t，3h，j＝8.0hz)；ei-ms：601.4[m+1]⁺。

实施例46：4-(6-(4-(3-苄基脲)苯基)-2-吗啉基苯并噻唑-4-基)哌嗪-1-羧酸乙酯的制备

按实施例1化合物的合成方法进行合成，4位取代基用乙基氧羰基哌嗪替换，6位侧链用4-苄基脲-苯硼酸频那醇酯替换，得白色粉末状4-(6-(4-(3-苄基脲)苯基)-2-吗啉基苯并噻唑-4-基)哌嗪-1-羧酸乙酯纯品(总收率：23.3％)。m.p.278-279℃；¹h-nmr(400mhz，dmso-d6δppm)，8.67(s，1h)，7.65(s，1h)，7.55(d，2h)，7.49(d，2h)，7.33(m，4h)，7.24(m，1h)，6.97(s，1h)，6.65(t，1h，j＝8.0hz)，6.99(s，1h)，6.80(s，1h)，4.10(m，2h)，3.75(s，4h)，3.56(t，8h，j＝4.0hz)，4.32(s，2h)，4.06(m，2h)，3.55(s，8h)，1.19(m，3h)；ei-ms：601.4[m+1]⁺。

实施例47：4-(6-(4-(3-甲基脲)苯基)-2-吗啉基苯并噻唑-4-基)哌嗪-1-羧酸乙酯的制备

按实施例1化合物的合成方法进行合成，4位取代基用乙基氧羰基哌嗪替换，6位侧链用4-甲基脲-苯硼酸频那醇酯替换，得白色粉末状4-(6-(4-(3-甲基脲)苯基)-2-吗啉基苯并噻唑-4-基)哌嗪-1-羧酸乙酯纯品(总收率：14.9％)。m.p.219-220℃；¹h-nmr(400mhz，dmso-d6δppm)，8.59(s，1h)，7.63(s，1h)，7.53(d，2h)，7.47(d，2h)，6.97(s，1h)，6.04(m，1h)，4.08(m，2h)，3.75(s，4h)，3.57(s，8h)，3.33(s，4h)，2.66(s，3h)，1.21(s，3h)；ei-ms：525.4[m+1]⁺。

实施例48：4-(6-(4-(3-(4-(羟氧甲基)苯基)脲)苯基)-2-吗啉基苯并噻唑-4-基)哌嗪-1-羧酸乙酯的制备

按实施例1化合物的合成方法进行合成，4位取代基用乙基氧羰基哌嗪替换，6位侧链用4-(4-苯甲醇)脲-苯硼酸频那醇酯替换，得白色粉末状4-(6-(4-(3-(4-(羟氧甲基)苯基)脲)苯基)-2-吗啉基苯并噻唑-4-基)哌嗪-1-羧酸乙酯纯品(总收率：19.4％)。m.p.244-248℃；1h-nmr(400mhz，dmso-d6δppm)，8.74(s，1h)，8.66(s，1h)，7.67(s，21h)，7.62(d，2h，j＝8.0hz)，7.53(d，2h，j＝8.0hz)，7.43(d，2h，j＝8.0hz)，7.24(d，2h，j＝8.0hz)，6.99(s，1h)，5.09(s，1h)，4.44(d，2h，j＝8.0hz)，4.06(m，2h)，3.75(s，4h)，3.58(s，8h)，3.36(s，3h)，1.21(m，3h)；ei-ms：617.4[m+1]⁺。

实施例49：4-(2-吗啉基-6-(4-(3-(吡啶-3-基)脲)苯基)苯并噻唑-4-基)哌嗪-1-羧酸乙酯的制备

按实施例1化合物的合成方法进行合成，4位取代基用乙基氧羰基哌嗪替换，6位侧链用4-(3-吡啶)脲-苯硼酸频那醇酯替换，得白色粉末状4-(2-吗啉基-6-(4-(3-(吡啶-3-基)脲)苯基)苯并噻唑-4-基)哌嗪-1-羧酸乙酯纯品(总收率：16.3％)。m.p.284-288℃；1h-nmr(400mhz，dmso-d6δppm)，8.92(s，1h)，8.89(s，1h)，8.62(s，1h)，8.19(s，1h)，7.96(d，2h，j＝8.0hz)，7.67(s，1h)，7.63(d，2h，j＝8.0hz)，7.55(d，2h)，7.33(m，1h)，6.99(s，1h)，4.08(m，2h)，3.76(s，4h)，3.58(s，8h)，3.35(s，4h)，1.21(t，3h，j＝8.0hz)；ei-ms：588.3[m+1]⁺。

实施例50：1-环丙基-3-(4-(2-((2s，6r)-2，6-二甲基吗啉基)-4-吗啉基苯并噻唑-6-基)苯基)脲的制备

按实施例1化合物的合成方法进行合成，2位取代基用((2s，6r)-2，6-二甲基)吗啉替换，6位侧链用4-异丙基脲-苯硼酸频那醇酯替换，得白色粉末状1-环丙基-3-(4-(2-((2s，6r)-2，6-二甲基吗啉基)-4-吗啉基苯并噻唑-6-基)苯基)脲纯品(总收率：22.1％)。m.p.274-278℃；1h-nmr(400mhz，dmso-d6δppm)，8.38(s，1h)，7.63(s，1h)，7.54(d，2h)，7.48(d，2h)，6.95(s，1h)，6.41(m，1h)，3.82(m，6h)，3.71(m，2h)，2.80(t，2h，j＝12.0hz)，2.55(m，1h)，1.17(d，6h，j＝8.0hz)，0.63(m，2h)，0.41(m，2h)；ei-ms：508.3[m+1]⁺。

实施例51：1-(4-(2-((2s，6r)-2，6-二甲基吗啉基)-4-吗啉基苯并噻唑-6-基)苯基)-3-间苯甲基脲的制备

按实施例1化合物的合成方法进行合成，2位取代基用((2s，6r)-2，6-二甲基)吗啉替换，6位侧链用4-间甲基苯基脲-苯硼酸频那醇酯替换，得白色粉末状1-(4-(2-((2s，6r)-2，6-二甲基吗啉基)-4-吗啉基苯并噻唑-6-基)苯基)-3-间苯甲基脲纯品(总收率：24.0％)。m.p.277-278℃；1h-nmr(400mhz，dmso-d6δppm)，8.75(s，1h)，8.61(s，1h)，7.65(s，h)，7.62(d，2h，j＝8.0hz)，7.53(d，2h，j＝8.0hz)，7.32(s，1h)，7.23(s，1h)，6.97(s，1h)，6.80(s，1h)，3.83(m，6h)，3.71(m，2h)，2.80(t，2h，j＝8.0hz)，2.29(s，3h)，1.19(d，2h，j＝8.0hz)；ei-ms：558.2[m+1]⁺。

实施例52：1-苄基-3-(4-(2-((2s，6r)-2，6-二甲基吗啉基)-4-吗啉基苯并噻唑-6-基)苯基)脲的制备

按实施例1化合物的合成方法进行合成，2位取代基用((2s，6r)-2，6-二甲基)吗啉替换，6位侧链用4-苄基脲-苯硼酸频那醇酯替换，得白色粉末状1-苄基-3-(4-(2-((2s，6r)-2，6-二甲基吗啉基)-4-吗啉基苯并噻唑-6-基)苯基)脲纯品(总收率：19.2％)。m.p.214-218℃；1h-nmr(400mhz，dmso-d6δppm)，8.66(s，1h)，7.63(s，1h)，7.55(d，2h，j＝8.0hz)，7.49(d，2h，j＝8.0hz)，7.33(m，4h)，7.23(m，1h)，6.95(s，1h)，6.64(t，1h，j＝4.0hz)，4.32(d，2h，j＝4.0hz)，3.71(m，2h)，3.82(m，6h)，3.71(m，2h)，2.80(t，2h，j＝12.0hz)，1.17(t，6h)；ei-ms：558.2[m+1]⁺。

实施例53：1-(4-(2-((2s，6r)-2，6-二甲基吗啉基)-4-吗啉基苯并噻唑-6-基)苯基)-3-甲基脲的制备

按实施例1化合物的合成方法进行合成，2位取代基用((2s，6r)-2，6-二甲基)吗啉替换，6位侧链用4-甲基脲-苯硼酸频那醇酯替换，得白色粉末状1-(4-(2-((2s，6r)-2，6-二甲基吗啉基)-4-吗啉基苯并噻唑-6-基)苯基)-3-甲基脲纯品(总收率：18.9％)。m.p.224-228℃；1h-nmr(400mhz，dmso-d6δppm)，8.59(s，1h)，7.62(s，1h)，7.53(d，2h，j＝8.0hz)，7.47(d，2h，j＝8.0hz)，6.95(s，1h)，6.01(t，1h，j＝8.0hz)，3.84(m，6h)，3.71(m，2h)，2.80(t，2h)，2.65(s，3h)，1.17(d，6h，j＝4.0hz)；ei-ms：482.5[m+1]⁺。

实施例54：4-(2-吗啉基-6-(4-(3-(4-(三氟甲氧基)苯基)脲)苯基)苯并噻唑-4-基)哌嗪-1-羧酸乙酯的制备

按实施例1化合物的合成方法进行合成，4位取代基用乙基氧羰基哌嗪替换，6位侧链用4-对三氟甲氧基苯基脲-苯硼酸频那醇酯替换，得白色粉末状4-(2-吗啉基-6-(4-(3-(4-(三氟甲氧基)苯基)脲)苯基)苯并噻唑-4-基)哌嗪-1-羧酸乙酯纯品(总收率：20.7％)。m.p.254-258℃；1h-nmr(400mhz，dmso-d6δppm)，8.92(s，1h)，8.83(s，1h)，7.57(m，8h)，7.29(d，2h，j＝8.0hz)，6.99(s，1h)，4.07(m，3h)，3.75(s，4h)，3.58(s，8h)，1.99(s，1h)，1.21(m，8h)；ei-ms：671.2[m+1]⁺。

实施例55：肿瘤细胞抑制实验

评价实施例化合物对多种肿瘤细胞的活性。

实验材料：dmem高糖细胞培养基(hyelone公司)，胎牛血清(fbs)(gibco公司)，青霉素、链霉素购自华北制药股份有限公司，磷酸生理盐水缓冲液(pbs)购自gibco公司，cell细胞活力检测试剂购自promega公司，胰酶以及二甲亚砜(dmso)为sigma公司产品。肝癌细胞(hepg2细胞)、人肺腺癌细胞系(a549细胞)、人乳腺癌细胞(mcf7)、人白血病细胞(k562)、子宫颈癌细胞(hela)、卵巢癌细胞(skov3)、胃腺癌细胞(ags)、人子宫肉瘤细胞(mes-sa)、乳癌细胞(mda-mb-231)、结肠癌细胞(sw-620)和前列腺细胞(pc-3，du145)均购自atcc公司。阳性对照化合物选择雷帕霉素。

实验方法：

以每孔5000个细胞的数量接种白壁底透96孔板(costar)，37℃5％co2条件下培养24h。利用dmso将待测化合物溶解至100mm，作为化合物母液。

利用含有2％fbs的dmem培养液稀释化合物，浓度梯度为3，浓度范围为100μm～3nm。将各稀释度化合物加入培养好的96孔板细胞中，每孔100μl。37℃co2条件下培养72h，弃去上清液后，进行细胞活力检测实验。

将cell的反应缓冲液以及底物进行等比混合后，加入96孔板中，每孔100μl。水平震荡4min以诱导细胞裂解。室温平衡15min，以稳定反应信号。利用化学发光检测仪检测96孔板中每孔的化学发光单位。

根据每孔的化学发光检测值，计算每个化合物各稀释度的抑制率，利用origin8.0软件对每个化合物的不同梯度进行s型曲线拟合，计算ic50值。结果见表1和表2。

表1实施例化合物对多种肿瘤细胞的体外增值抑制能力

表2部分实施例化合物对前列腺肿瘤细胞的体外增值抑制能力

结果(表1和表2)证明，本发明的化合物能够有效地抑制肝癌细胞(hepg2细胞)、人肺腺癌细胞系(a549细胞)、人乳腺癌细胞(mcf7)、人白血病细胞(k562)、子宫颈癌细胞(hela)、卵巢癌细胞(skov3)、胃腺癌细胞(ags)、人子宫肉瘤细胞(mes-sa)、乳癌细胞(mda-mb-231)、结肠癌细胞(sw-620)和前列腺细胞(pc-3，du145)等多种癌细胞的增殖，部分化合物在特定癌细胞上(如前列腺肿瘤细胞)的效果甚至优于雷帕霉素，因此本发明涉及化合物具有用于制备抗肿瘤药物的潜力。

实施例56：正常细胞抑制实验

评价实施例化合物对人胚肺成纤维细胞(mrc5)的抑制活性。

实验材料：dmem高糖细胞培养基(hyclone公司)，胎牛血清(fbs)(gibco公司)，青霉素、链霉素购自华北制药股份有限公司，磷酸生理盐水缓冲液(pbs)购自gibco公司，cell细胞活力检测试剂购自promega公司，胰酶以及二甲亚砜(dmso)为sigma公司产品。人胚肺成纤维细胞(mrc5)购自atcc公司。阳性对照化合物选择雷帕霉素。

实验方法：

以每孔5000个细胞的数量接种白壁底透96孔板(costar)，37℃5％co2条件下培养24h。利用dmso将待测化合物溶解至100mm，作为化合物母液。

利用含有2％fbs的dmem培养液稀释化合物，浓度梯度为3，浓度范围为100μm～3nm。将各稀释度化合物加入培养好的96孔板细胞中，每孔100μl。37℃co2条件下培养72h，弃去上清后，进行细胞活力检测实验。

将cell的反应缓冲液以及底物进行等比混合后，加入96孔板中，每孔100μl。水平震荡4min以诱导细胞裂解。室温平衡15min，以稳定反应信号。利用化学发光检测仪检测96孔板中每孔的化学发光单位。

根据每孔的化学发光检测值，计算每个化合物各稀释度的抑制率，利用origin8.0软件对每个化合物的不同梯度进行s型曲线拟合，计算ic50值。结果见表3。

表3实施例化合物对人胚肺成纤维细胞(mrc5)的抑制活性

结果表明，本发明涉及的化合物对人正常细胞抑制能力较弱，且部分化合物对人正常细胞的抑制活性弱于雷帕霉素；同时也表明本发明涉及的化合物对人正常细胞的毒性较低。

实施例57：化合物对mtorc1及mtorc2的抑制活性实验

评价实施例化合物在肿瘤细胞a549中的分子作用机制。

实验材料：dmem高糖细胞培养基(hyclone公司)，胎牛血清(fbs)(gibco公司)，青霉素、链霉素购自华北制药股份有限公司，磷酸生理盐水缓冲液(pbs)购自gibco公司，胰酶以及二甲亚砜(dmso)为sigma公司产品。a549细胞系(人肺腺癌细胞系)购自atcc。鼠抗人p-p70s6k(t389)单克隆抗体购自cellsignalingtechnology公司，鼠抗人p70s6k单克隆抗体购自cellsignalingtechnology公司，鼠抗人p-akt(s473)单克隆抗体购自cellsignalingtechnology公司，鼠抗人akt单克隆抗体购自cellsignalingtechnology公司。辣根过氧化酶标记的羊抗鼠、羊抗鼠单克隆抗体购自cellsignalingtechnology公司。细胞裂解液购自北京索莱宝科技有限公司，上样缓冲液购自碧云天公司，sds电泳缓冲液购自碧云天公司，转膜缓冲液购自碧云天公司，tbs购自碧云天公司，tbst购自碧云天公司。ecl化学发光液购自北京普利莱基因技术有限公司，显影液、定影液购自石家庄市化工十厂，nc膜购自whatman公司，胶片购自锐珂(厦门)医疗器材有限公司，脱脂奶粉购自北京希凯创新科技有限公司。

实验方法：

将a549细胞铺至96孔板，待细胞生长至密度达到80％-90％时无血清饥饿过夜培养，第二天用167nm胰岛素和化合物共孵育2小时，然后裂解细胞利用蛋白印迹方法分别检测实施例化合物对s6k1的thr389位点和akt的ser473位点的磷酸化水平，以此来半定量的反映化合物对mtorc1和mtorc2的抑制水平。阳性对照化合物选择雷帕霉素。评价结果见图1。具体步骤如下：

1.处理细胞：

1).将细胞接种至六孔板中，24h后细胞铺满80％-90％；

2).pbs洗涤细胞一次后，换2ml无血清培养基，饥饿培养过夜；

3).在处理后细胞中加入2μl含有待测化合物(20μm)以及胰岛素(167nm)的细胞培养液共孵育2h。

2.裂解细胞：

1).用10mlpbs将6孔板中的细胞吹下来，1500rpm离心5min；

2).弃上清后加入60μl细胞裂解缓冲液(含蛋白酶抑制剂)，冰上裂解20-30min，10min后用振荡器震荡2-3s，放回冰上；

3).离心前再震荡3s，然后用4℃，13000rpm，离心10min；

4).加入2×loadingbuffer60μl，沸水浴5min，-20℃或-80℃冻存备用；

3.蛋白印迹实验：

1).sds-page，先用80v伏电压跑至浓缩胶，然后用120v电压跑完分离胶；

2).转膜，湿转，于冰浴中，250ma，150min；

3).5％牛奶室温封闭1-2h(可4℃过夜)；

4).加一抗(用tbs稀释)，4℃过夜；

5).tbst洗涤3×10min。

6).加入1∶2000稀释的二抗(用3％脱脂奶粉，tbs配置稀释)，室温于封口膜上孵育2h；

7).tbst洗涤3×10min。

8).ecl化学发光显色液a，b液各500μl混合于平皿中，冲洗5min；

9).将膜置于曝光夹中，于暗室中曝光一定时间，然后置于显影液中2min，定影液中5min，自来水冲洗胶片，烘干；

10).拍照保存。

结果表明(见附图1)，本发明实施例化合物6、7、11、12、13、16、17、19、20、21、22、26、27、28、30、33、35、36、37、40、41、42、43、44、45、49、50、51、52、53能够有效地抑制mtorc1，且抑制效果不弱于雷帕霉素。

实施例58：部分实施例化合物的pi3k酶抑制活性

用adp-glokinaseassay方法测试化合物的pi3kβ酶抑制活性(pi3kβ酶购自promega公司)。

试验试剂准备：将10μl(1μg，promega，#v1691)pi3k酶溶于310μl2.5x酶反应缓冲液(promega，#v1691)，得到320μl2.5x酶反应溶液。50μlpip2：3ps底物被溶于100μl10x脂质缓冲液，加水至400μl，获得2.5xpip2：3ps脂质底物工作溶液。25μl超纯atp(10mm)被溶于975μl水，获得250μmatp水溶液。

试验开始，将测试化合物溶于dmso配制成10μm的待测液，取1μl加入384孔板。然后向化合物中加入4μl2.5xpip2：3ps脂质底物工作溶液。然后，再向其中加入4μl2.5x酶工作溶液。其中，无酶对照组只加入4μl1x酶反应缓冲液，dmso组只加入dmso。向反应液中加入1μl250μmatp后酶反应正式开始，在摇床上混合板子60秒，然后在23℃孵育1小时。孵育完毕后，向其中加入10μladp-glo^tm试剂(promega，#v1691)用以终止酶反应，并且消耗未反应的atp。40分钟后，加入20μl酶检测试剂(promega，#v1691)，振摇一分钟，孵育40分钟，然后用酶标仪读取荧光值。根据每孔的化学发光检测值，计算化合物的抑制率。抑制率计算公式为：(max-samplerlu)/(max-min)×100％；max：dmso对照；min：无酶对照；samplerlu：样品发光值。

表4部分化合物的pi3kβ酶抑制活性

实验结果(表4)证明多个实施例化合物在1μm浓度下可明显的pi3kβ酶的活性。

尽管本发明的具体实施方式已经得到详细的描述，本领域技术人员将会理解：根据已经公开的所有教导，可以对那些细节进行各种修改和替换，这些改变均在本发明的保护范围之内。本发明的全部范围由所附权利要求及其任何等同物给出。