一种氯法拉滨的合成方法与流程

技术特征：

1.一种氯法拉滨的合成方法，其特征在于，合成路线如下：

式Ⅲ和Ⅳ中，R₁和R₂为相同或不同的酰基基团；

所述合成方法包括如下步骤：

1)氨化：将式Ⅲ化合物溶于有机溶剂中，通入氨气，密闭反应，反应完毕后得式Ⅳ化合物；其中所述有机溶剂为乙腈、乙酸乙酯、二氯甲烷和四氢呋喃中的一种或其两种以上任意组合，氨气溶于所述有机溶剂中的浓度为0.1～20wt％，密闭反应时间为10～40小时，反应温度为0～100℃；

2)脱保护基：取步骤1)制得的式Ⅳ化合物溶于醇中，加入醇钠的醇溶液，反应后，调节pH值至6～7，冷却结晶，即得氯法拉滨粗品。

2.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于，R₁和R₂独立的选自苯甲酰基、甲酰基和乙酰基。

3.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于，步骤1)中所述有机溶剂为乙腈；氨气溶于所述有机溶剂中的浓度为4～8wt％，更优选3～6wt％；密闭反应时间为15～25小时；反应温度为20～30℃。

4.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于，步骤1)中有机溶剂与所述式Ⅲ化合物的体积质量比为10mL:1g～65mL:1g，优选15mL:1g～25mL:1g。

5.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于，步骤2)中醇为甲醇，醇钠的醇溶液为甲醇钠的甲醇溶液，以冰乙酸调节pH，采用冰浴冷却结晶。

6.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于，步骤2)后还包括步骤3)精制：a.将步骤2)制得的氯法拉滨粗品溶于氯法拉滨的良好溶剂中；b.将步骤a得到的溶液与氯法拉滨的不良溶剂混合；c.搅拌，冷却析晶，固液分离，晶体干燥，即得精制的氯法拉滨。

7.根据权利要求6所述的合成方法，其特征在于，所述氯法拉滨的良好溶剂为DMSO、DMF或DMA中的一种或其组合；所述氯法拉滨的不良溶剂为水、甲醇、乙醇、异丙醇、乙腈和四氢呋喃。

8.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于，式Ⅲ化合物的合成方法如下：

式Ⅰ和Ⅱ中，R₁和R₂为相同或不同的酰基基团，

包括如下步骤：取式Ⅰ化合物溶于二氯甲烷，加入乙腈，氮气保护下投入式Ⅱ化合物，投入氢化钙和氢化钠，搅拌反应，即得。

9.根据权利要求8所述的合成方法，其特征在于，式Ⅱ化合物、氢化钠和氢化钙的摩尔比为：1:1.26:0.2～0.35。

10.根据权利要求8所述的合成方法，其特征在于，二氯甲烷和乙腈的体积比0.25:1～4:1。