本发明涉及药物化学领域，具体属于一种安塞曲匹的制备方法。
背景技术：
默克正在研发的安塞曲匹(Anacetrapib)，CAS号为875446-37-0，目前处于临床三期，其化学结构如式(I)所示，安塞曲匹是一种胆固醇酯转移蛋白(CETP)抑制剂，可以增加高密度脂蛋白(HDL)胆固醇和载脂蛋白A1，并减少低密度脂蛋白(LDL)胆固醇和载脂蛋白B，可以潜在治疗血脂异常并预防动脉粥样硬化。
默克的中国专利CN201210011961.3公开一种合成CETP抑制剂的方法，其具体的合成过程如下：
其中Y为卤素、烷羧酸酯、三氟乙酸酯和三氟甲磺酸酯；
具体安塞曲匹的合成过程如下：
需要采用高沸点极性溶剂包括N,N-二甲基甲酰胺(DMF)、二甲基乙酰胺(DMAC)、六甲基磷酰三胺(HMPA)、二甲亚砜(DMSO)或其混合物，并且采用强碱如氨基钠、氨基钾、NaHMDS、KHMDS、正丁基锂或叔丁基锂，该过程中强碱对体系水分要求严格，剂型溶剂使用前需要严格除水，对工艺要求高，在工业应用上受到限制，在中间体A的制备还原环化步骤中，有外消旋恶唑酮产物生产，导致收率偏低。目前现有技术不易满足制备高纯度合成胆固醇酯转移蛋白(CETP)抑制剂例如安塞曲匹(Anacetrapib)。
技术实现要素：
针对现有技术的不足，本发明提供一种安塞曲匹的制备方法，操作简单，对反应体系中水分要求不高，工艺成本低，适合工业应用。
为解决上述技术问题，本发明提供如下技术方案：
本发明提供一种安塞曲匹的制备方法，其特征在于，具体包括如下步骤：
1)使用化合物1通过叶立德反应得到烯烃后环氧化得到化合物2；
2)化合物2和化合物3在溶剂中进行反应制备化合物4，
3)化合物4与发生缩合反应制备得到化合物5，化合物5经过脱保护环化得到化合物6安塞曲匹：
其中所述溶剂为醚溶剂、酮类溶剂、酯类溶剂、烷烃类溶剂、醇类溶剂、芳烃类溶剂或腈类溶剂中的一种或几种；所述缩合反应的缩合剂为(PhCH2OCO)2O、CDI、氯甲酸三氯甲酯或双(三氯甲基)碳酸酯。
进一步地，所述步骤2)使用的醚溶剂为乙醚、四氢呋喃、甲基叔丁基醚或1,4-二氧六环中的一种或几种，所述酮类溶剂为丙酮、丁酮或甲乙酮或4-甲基-2-戊酮中的一种或几种，所述酯类溶剂为乙酸乙酯、乙酸异丙酯、乙酸正丁酯或乙酸叔丁酯中的一种或几种，所述烷烃类溶剂为二氯甲烷、氯仿、正己烷、环己烷或戊烷或正庚烷中的一种或几种，所述芳烃类溶剂为苯、甲苯等；所述醇类溶剂为甲醇、乙醇、异丙醇、叔丁醇、正丁醇中的一种或几种；所述腈类溶剂为乙腈、丙二腈中的一种或几种。
进一步地，所述步骤3)中缩合反应使用的溶剂为四氢呋喃、甲基叔丁基醚、1,4-二氧六环、丙酮、丁酮、甲乙酮、4-甲基-2-戊酮、乙酸乙酯、乙酸异丙酯、乙酸正丁酯、乙酸叔丁酯、二氯甲烷、氯仿、正己烷、环己烷、戊烷、正庚烷、苯、甲苯、乙腈、丙二腈、二氯甲烷、1,2-二氯乙烷、甲苯、氯仿中的一种或几种。
进一步地，所述步骤3)中缩合反应使用的碱为叔丁醇钾、叔丁醇钠、甲醇钠、异丙醇钠、氢氧化锂、氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钾、碳酸钠、碳酸氢钠、碳酸氢钾、氢化钾、氢化钠、氢化锂、氢化钙、叔丁醇钾、叔丁醇钠、甲醇钠、异丙醇钠、氢氧化锂、氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钾、碳酸钠、碳酸氢钠、碳酸氢钾中的一种或几种。
进一步地，所述步骤3)中脱保护环化使用的碱为溶于有机溶剂的叔丁醇钾、叔丁醇钠、甲醇钠、异丙醇钠、氢氧化锂、氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钾、碳酸钠、碳酸氢钠、碳酸氢钾、氢化钾、氢化钠、氢化锂、氢化钙、叔丁醇钾、叔丁醇钠、甲醇钠、异丙醇钠、氢氧化锂、氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钾、碳酸钠、碳酸氢钠、碳酸氢钾中的一种或几种；使用的溶剂为经过除水处理的四氢呋喃、甲基叔丁基醚、1,4-二氧六环、丙酮、丁酮、甲乙酮、4-甲基-2-戊酮、乙酸乙酯、乙酸异丙酯、乙酸正丁酯、乙酸叔丁酯、二氯甲烷、氯仿、正己烷、环己烷、戊烷、正庚烷、苯、甲苯、乙腈、丙二腈、二氯甲烷、1,2-二氯乙烷、甲苯、氯仿中的一种或几种。
进一步地，所述化合物3的制备步骤如下：
I)化合物32和化合物33在碱性条件下，再钯催化剂的作用下，微波条件下偶合反应制备得到化合物31，
II)化合物31经过还原反应，得到化合物3。
进一步地，所述钯催化剂为(三苯基膦)4钯、氯化钯、钯、钯碳中的一种或几种；所述偶合反应的溶剂为乙二醇二甲基丙烯酸酯。
进一步地，所述还原反应的催化剂为钯碳、兰尼镍、硼氢化钠、四氢铝锂中的一种或几种。
本发明的有益效果：
本发明提供一种新的制备安塞曲匹的方法，所述的方法避免使用有毒的试剂，反应温和，减少副产物的生产，杂质少，易纯化，对操作要求低，无需无氧无水条件制备终产物的总产量在50％以上。
本发明提供的制备方法简单，易操作，成本低，适合工业应用。
具体实施方式
下面以具体实施例对本发明作进一步的说明，但本发明不受下述实施例的限定。
实施例1化合物3的合成
化合物31的合成
向2-碘-5-(三氟甲基)苄腈(2.0g，6.7mmol)和(4-氟-5-异丙基-2-甲氧基苯基)硼酸(1.78g，8.4mmol)的乙二醇二甲基丙烯酸酯(30.4mL)溶液中加入碳酸钠(2mol/L,6.8mL)的溶液、异丙醇(9.6mL)和水(10mL)。在氮气氛围下，加入(三苯基膦)4钯(774mg,0.67mmol)，将溶液转至微波管中，密封至微波反应器中进行微波反应15min，然后冷至室温，将反应液倒入水(50mL)中，并用乙酸乙酯萃取(50mL×2)，合并有机相，用饱和食盐水(300mL)洗涤，无水硫酸钠干燥。减压浓缩，柱层析分离(V(乙酸乙酯)/V(石油醚)＝1/5)，得黄色油状物(2.08g,95％)。
1H-NMR(CDCl3,400MHz):δ(ppm)＝7.80(d,1H),7.73(d,1H),7.71(dd,1H),7.32(d,1H),6.57(d,1H),3.82(s,3H),3.19(m,1H),1.32(d,6H).
化合物3的合成
将化合物31(1.05g,3.12mmol)溶解于乙醚(33mL)中，在冰浴下通过注射器缓慢滴加四氢铝锂的乙醚溶液(12.49mL,1mol/L的溶液)，滴加完毕后继续在冰浴下反应10min，缓慢升至室温，在室温下搅拌6小时。然后通过缓慢滴加5mL水淬灭反应，然后加入饱和碳酸氢钠溶液(10mL)，用二氯甲烷萃取(5×20mL)，合并有机相，干燥后浓缩，残留物柱层析(V(乙酸乙酯)/V(二氯甲烷)＝1/5)，得化合物3(0.86g,81％)。
1H-NMR(CDCl3,400MHz):δ(ppm)＝7.50(d,2H),7.43(d,1H),7.41(dd,1H),7.32(d,1H),6.57(d,1H),3.92(m,2H),3.82(s,3H),3.19(m,1H),1.32(d,6H).
实施例2化合物6的合成
化合物2的合成
称取三苯基乙基溴化膦(74.25g,0.20mol)溶于无水四氢呋喃(375mL)中，冰浴中冷却0℃，缓慢加入叔丁醇钾(24g,0.21mol)。加毕后置于室温下搅拌0.5小时，得深红色溶液。搅拌下滴加入含3,5-双(三氟甲基)苯甲醛(36.32g,0.15mol)的无水四氢呋喃溶液(250mL)，滴加完毕，室温搅拌，TLC监测反应完毕，约40分钟。冷却下，用水(200mL)淬灭反应，至反应不剧烈放热。用乙酸乙酯(400mL×3)萃取，合并有机层，依次用水(300mL)、饱和食盐水(300mL)洗涤，无水硫酸钠干燥。减压浓缩后，将所得油状物溶于正己烷/乙醚(体积比为3/2,500mL)混合溶液中，加入单质碘(50mg)，于光照条件下搅拌。由HPLC监控至Z/E小于1/99，向混合物中加入硫代硫酸钠水溶液(200mL)淬灭反应。分出有机层，依次用水(300mL)、饱和食盐水(300mL)洗涤，无水硫酸钠干燥。减压浓缩，得无色油状物3,5-双(三氟甲基)苯丙烯；
向三口瓶中依次加入上述无色油状物(48.02g,0.2mol)、硼酸钠缓冲溶液(0.05M硼砂水溶液，4×10-4M Na2EDTA，2L)、四丁基硫酸氢铵(2.7g,8.0mmol)、ketone D(101.2g,0.4mol)(Shi's D-fructosederived catalyst)，混合液冷却至0℃，同时通过两个恒压滴液漏斗向体系中滴入Oxone的硼酸钠缓冲溶液(浓度0.13g/mL，1400mL)和K2CO3水溶液(0.12g/mL,1400mL)。两个滴液漏斗的滴加速率要保持一致且pH维持在9.5～10.5，控制滴加速率为2小时滴完。滴加完即反应结束。加入正戊烷(200mL)淬灭反应，用二氯甲烷(3×500mL)萃取，合并有机层，水洗，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，所得化合物2无需纯化，直接进行下一步反应。
ESI-MS:[M+H]+＝271.1
1H-NMR(CDCl3,400MHz):δ(ppm)＝7.60(m,H),7.40(m,2H),3.85(d,1H,J＝8.60Hz),3.09(q,1H),1.32(d,3H,J＝5.6Hz).
化合物4的合成
将化合物3(317mg,0.929mmol)和化合物2(297m g,1.161mmol)在异丙醇(9mL)中的溶液加热回流20小时，然后冷却至室温。浓缩，残余物柱层析(V(乙酸乙酯)/V(己烷)＝1/9)分离，得到化合物4(0.50g,89％)。
1H-NMR(CDCl3,400MHz):δ(ppm)＝7.60～7.50(m,3H),7.43～7.40(m,4H),7.32(d,2H),6.57(d,1H),4.77(m,1H),3.92(m,2H),3.82(s,3H),3.35(d,1H),3.19(m,1H),1.32(m,9H).
化合物5的合成
在室温于氮气下，将(PhCH2OCO)2O(103mg,0.360mmol)在无水CH2Cl2(2mL)内的溶液中通过注射器加到化合物4(160mg,0.360mmol)的无水CH2Cl2(10mL)内。将该反应在室温搅拌2小时并真空浓缩，残余物通过柱层析纯化(V(乙酸乙酯)/V(己烷)＝1/9)，得到化合物5(169.7mg,87％)。
1H-NMR(CDCl3,400MHz):δ(ppm)＝7.60～7.50(m,3H),7.43～7.40(m,4H),7.32～7.25(m,6H),6.57(d,1H),5.67(m,2H),4.77(m,1H),3.92(m,2H),3.82(s,3H),3.35(d,1H),3.19(m,1H),1.32(m,9H).
化合物6的合成
在室温于氮气下，将KOH(0.232mmol)的MeOH溶液(10mL)滴加到化合物5(134.3m g,0.232m mol)的无水THF(10mL)溶液中。在室温搅拌1小时后，用饱和碳酸钠(10mL)中止反应，用乙酸乙酯(3×20mL)萃取。将合并的萃取液干燥后，真空浓缩，残余物通过柱层析纯化(V(乙酸乙酯)/V(己烷)＝1/9→1/4)，浓缩至大部分溶剂被蒸出(后期极易起泡暴沸)，加入正庚烷带走残留溶剂；残留物中加入正戊烷(8mL)，升至40～50℃溶解，再缓缓降至-10℃搅拌过夜；低温快速过滤；滤饼40℃减压干燥21h，得到安塞曲匹(102mg,89％)。
以上所述仅为本发明的优选实施例而已，并不用于限制本发明，对于本领域的技术人员来说，本发明可以有各种更改和变化。凡在本发明的精神和原则之内，所作的任何修改、等同替换、改进等，均应包含在本发明的保护范围之内。