一种6a‑甲基氢化可的松的制备方法与流程

本发明属于甾体激素药物及其中间体的制备工艺技术，具体涉及一种甲基泼尼松龙的关键中间体6a-甲基氢化可的松的制备方法。

背景技术：

甲基泼尼松龙(分子式C22H32O5)，化学名为6a-甲基-11b，17a，21-三羟基-孕甾-1,4-二烯-3,20-二酮，是一种第二代甾体糖皮质激素药物。在临床上主要用于原发及继发性肾上皮质功能减退、风湿病、天胞疮、急性支气管哮喘、过敏性鼻炎、红斑狼疮、休克、儿童急性白血病、肿瘤引起的高钙血症等许多疾病的治疗，副作用低，效果好，市场前景广阔。6a-甲基氢化可的松是生产甲基泼尼松龙的关键中间体，将其以DDQ1位脱氢或其他方法1位脱氢即得到甲基泼尼松龙。

6a-甲基泼尼松龙的传统生产方法是，以薯蓣植物中提取的薯蓣皂素，经六步化学反应，一步微生物发酵，再经三步化学反应获得的重要激素药物中间体21去氧可的松为原料，经3位烯醚化、6位次甲基化、6位氢化、3，20位缩酮保护、11位还原、脱保护等六步反应，制得关键中间体P6，P6经上碘、置换两步反应，制得6a-甲基氢化可的松，其工艺路线见附图1。其合成路线长，合成总收率低，而且其中薯蓣皂素的提取及其后多步合成化学反应产生废水较多，且不易处理，易污染环境。更重要的是，随着野生薯蓣植物资源日益枯竭，而种植薯蓣植物因人工、化肥等种植成本的日益上升，导致皂素、霉氧的生产成本成倍增长，致使6-甲基氢化可的松及甲基泼尼松龙的生产成本成倍增长，业已对甲基泼尼松龙的全球市场产生了重大影响。

技术实现要素：

本发明的目的是提供以氢化可的松为原料，经三步反应合成6-甲基氢化可的松的制备方法，大幅提高合成总收率，显著降低其生产成本，避免6a-甲基氢化可的松传统生产工艺中生产原料贵、污水处理难、工艺操作复杂，生产成本高等诸多缺陷。

本发明的技术方案是：6a-甲基氢化可的松的制备方法，采用由4-雄烯二酮（简称4AD）制备的氢化可的松为原料，经3位醚化，6位次甲基化，氢化，三步反应合成6a-甲基氢化可的松，即：

A、合成醚化物，用由4AD制备的氢化可的松，在有机溶剂中与原甲酸三乙酯酸催化反应，得醚化物：3-乙烯醚化氢化可的松；

B、合成次甲基物，将醚化物在有机溶剂中跟N-甲基苯胺与甲醛发生满里希反应，得次甲基物：6-次甲基氢化可的松；

C、合成6a-甲基氢化可的松，将次甲基物在有机溶剂中进行催化氢化反应，得6a-甲基氢化可的松。

进一步地，一种6a-甲基氢化可的松制备方法，具体操作步骤如下：

A、合成醚化物：是将氢化可的松溶解于有机溶剂中，于40-70℃下加入原甲酸三乙酯，强酸催化下反应6～8小时，TLC确认反应终点，反应完后，加碱中和，回收有机溶剂，然后以乙醇水溶液结晶，干燥得醚化物：3-乙醚基烯醇式氢化可的松，HPLC含量97.0-99.0%，重量收率100-105%；

B、合成次甲基物：是将上述醚化物溶入有机溶剂中，加入N-甲基苯胺和37%的甲醛水溶液，搅拌，再加入酸催化剂，保温于25～30℃反应1-2小时，再保温于50-70℃继续反应1-1.5小时，TLC确认反应终点，反应完后，加入适量的碱调pH7-8，减压浓缩有机溶剂至干，然后加入甲醇，搅拌，降温至0-10℃，再慢慢滴加浓盐酸，加完后保温于20-30℃继续反应16-18小时，TLC确认反应终点，反应完后，减压浓缩约80%的甲醇，冷却，加入相当于醚化物3-4倍的自来水，搅拌析晶2-3小时，离心，洗涤，洗液与滤液减压回收有机溶剂后排入废水处理池，滤饼70℃以下干燥，得次甲基物粗品，HPLC含量96.0-97.5%，重量收率100-105%；粗品经C4以下低碳醇水溶液重结晶，得次甲基物精品，HPLC含量99.0%以上，精制重量收率80-85%，本步重量总收率82-85%；

C、合成6a-甲基氢化可的松： 是将上述次甲基物溶入有机溶剂中，加入钯炭催化剂，氮气置换后，保温于45-65℃下，慢慢加入环己烯，0.5-1.0小时内加完，加完后再在45-65℃下保温反应1.5-2小时，HPLC确认反应终点，反应完后，立即滤除钯炭，降温至25-30℃，慢慢滴加6N浓酸，0.5-1.0小时内滴完，然后再保温于45-65℃继续转位反应1.5-2小时，HPLC确认反应终点，反应完后，加入10%烧碱溶液中和至溶液的pH6.5-7.5，减压浓缩回收90-95%的有机溶剂后，冷却降温至10-25℃，加入相当所投次甲基物物2倍的自来水，搅拌析晶1.5-2.5小时，离心，洗涤，洗液与滤液排入废水处理池，滤饼100℃以下干燥，得6a-甲基氢化可的松粗品，HPLC含量98.0-99.0%，重量收率80-85%；粗品经C4以下低碳醇重结晶，得6a-甲基氢化可的松精品，HPLC含量99.0%以上，精制重量收率85-90%，本步重量总收率70-75%；三步合成6a-甲基氢化可的松的总收率60-65%。

上述6a-甲基氢化可的松制备方法，进一步说明如下：

A、醚化物合成中所述有机溶剂，包括二氯甲烷、甲苯、C4以下低碳醇，酸催化剂包括盐酸、硫酸、磷酸，或醋酸、对甲苯磺酸、草酸；中和所用弱碱包括碳酸钠或吡啶，反应温度20～70℃；反应物的重量配比是，氢化可的松：原甲酸三乙酯：酸=1g：0.5～1.0g: 0.01～0.05g；反应物与溶剂间的配比是，氢化可的松：有机溶剂=1g：4～8ml；

B、次甲基物合成中所述有机溶剂包括：甲苯、二氯甲烷、氯仿、DMF、四氢呋喃、二氧六环、C4以下低碳醇或它们的混合物，满里希反应所用的酸包括盐酸、硫酸、磷酸或醋酸、对甲苯磺酸、草酸；中和所用碱包括吡啶或三乙胺，满里希反应的反应温度10～40℃，满里希反应物的重量配比是，醚化物：N-甲基苯胺：甲醛：酸=1g：0.5～1.0ml:2.0～2.6ml: 0.01～0.05g；反应物与溶剂间的配比是，醚化物：有机溶剂=1g：5～15ml，水解反应温度10-40℃，水解反应的各物料配比是醚化物：甲醇：酸=1g：5～10ml: 1.2～1.5g；

C、6a-甲基氢化可的松合成中所述有机溶剂包括：甲苯、二氯甲烷、四氢呋喃、乙酸乙酯、DMF、冰醋酸、C4以下低碳醇；氢化反应催化剂是钯炭或活性镍；反应温度是45-65℃；转位反应的酸包括硫酸、盐酸，反应温度为10-40℃；氢化反应物间的重量配比是，次甲基物：氢化试剂：催化剂=1g：1.5～2.5ml：0.1-0.3g，氢化反应反应物与溶剂间的配比是：次甲基物：有机溶剂=1g：3-5ml，水解反应所需酸的配比是：次甲基物：酸=1g：2-4ml。

该6a-甲基氢化可的松制备方法的优先方法是：

醚化物合成中所述有机溶剂是乙醇；酸催化剂用对甲苯磺酸；中和反应温度40～50℃，反应物的重量配比是，氢化可的松：原甲酸三乙酯：酸=1g：0.8g：0.02g；

次甲基物合成中所述有机溶剂是二氯甲烷或乙醇；满里希反应所用的酸是对甲苯磺

酸，反应温度25～30℃；满里希反应物的重量配比是，醚化物：N-甲基苯胺：甲醛：酸=1g：0.8ml：2.2ml：0.02g；反应物与溶剂间的配比是1g::8～10ml；水解反应温度20-25℃；甲醇：酸=1g：8ml：1.25g；

6a-甲基氢化可的松合成中所述有机溶剂是乙醇，氢化反应温度是55-60℃；转位反应的酸是盐酸，反应温度是20-25℃；次甲基物：氢化试剂：催化剂=1g：2ml：0.2g；反应物与溶剂间的配比是，次甲基物：有机溶剂=1g：4ml；次甲基物：酸=1g：3ml。

本发明的有益效果是：以4AD制备的氢化可的松为原料，经3位醚化，6位次甲基化，氢化等三步反应合成6a-甲基氢化可的松，相对以薯蓣皂素加工获得的霉脱物作原料的传统方法，本发明工艺具有原料来源广泛，工艺经济环保，生产操作简便，合成路线短，产品收率高等诸多优点；以本法生产6a-甲基氢化可的松，生产成本比传统方法降低40-50%；生产中使用的溶剂可回收循环套用，易实施工业化生产。

附图说明

图1是传统方法6a-甲基氢化可的松的合成路线图；

图2是本发明6a-甲基氢化可的松的合成路线图。

具体实施方式

为了更方便地说明本发明的要点与精神，下面举例予以说明：

实施例一：

A、醚化物的制备

在一个1000ml三口瓶中，加入100g 氢化可的松、200ml乙醇、80ml原甲酸三乙酯、2g对甲苯磺酸，保温于40-45度搅拌反应6～8小时，TLC检测反应终点，反应完后，加入3ml 吡啶，搅拌20-25分钟中和酸，然后减压回收90-95%的有机溶剂，再加入500ml 50%的乙醇水溶液，将体系冷却到-5-0度，搅拌结晶2～3小时，抽滤，少量乙醇水溶液洗涤，洗液和滤液合并，回收溶剂，滤饼70度以下烘干，得醚化物101.6g，HPLC含量99.2%，重量收率101.6%。

B、次甲基物的制备

在一个1000ml三口瓶中，加入100g 醚化物、800ml乙醇、50ml二氯甲烷，溶解后加入2g对甲苯磺酸与50ml乙醇的溶液 ，然后再加入70mlN-甲基苯胺与200ml 37%的甲醛溶液，升温至25-30度保温搅拌反应1.5～2.0小时，再在50-55度继续反应1.0-1.5小时，TLC检测反应终点，反应完后，加入4ml三乙胺中和至PH7-8，然后减压浓缩，回收90-95%的有机溶剂。残夜加800ml甲醇，降温至0-5度，滴加40ml 36%的浓盐酸，使其慢慢全溶，然后保温于20-25度反应16-18小时，TLC确认反应终点，反应完后，减压回收约650ml甲醇，然后冷却，加入300ml纯净水，再将体系降温至5-10度，搅拌析晶2-3小时，过滤，滤饼用少量 50%的甲醇水溶液洗涤，洗液和滤液合并，回收溶剂后排入废水处理池，滤饼70度以下烘干，得次甲基物粗品102.8g，HPLC含量97.2%，粗品用95%的乙醇重结晶，得次甲基物精品84.5g，HPLC含量99.2%，重量总收率84.5%。

C：6a-甲基氢化可的松的制备

在一个1000ml三口瓶中，加入100g 次甲基物、800ml乙醇，溶解后加入20g 5%的钯碳，氮气置换后保温45-50度慢慢滴加200ml环己烯，约0.5小时滴完，然后升温至55-60度继续保温搅拌反应1.5～2小时，TLC检测反应终点，反应完后，放空，趁热氮气压滤，50ml乙醇洗涤，滤饼送厂家回收；洗液和滤液合并，降温至25-30度，慢慢滴加240ml 6N盐酸，约0.5-1.0小时内滴完，然后再保温于45-50度继续转位反应1.5-2.0小时，HPLC确认反应终点，反应完后，加入10%的烧碱溶液中和至PH6.5-7.5，减压浓缩90-95%的乙醇，降温至20-25度，加入200ml自来水，再将体系降温至5-10度，搅拌析晶2-3小时，过滤，洗涤，滤液与洗液浓缩回收溶剂后排入废水处理池，滤饼100度以下烘干，得6a-甲基氢化可的松粗品82.5g，HPLC含量98.3%，重量总收率82.5%；将上述6-甲基氢化可的松粗品用80%的乙醇水溶液重结晶，得6a-甲基氢化可的松精品72.8g，HPLC含量99.3%，本步重量总收率72.8%。

实例二

A、 醚化物的制备

在一个1000ml三口瓶中，加入100g 氢化可的松、200ml氯仿、80ml原甲酸三乙酯、2g浓硫酸，保温于40-45度搅拌反应6～8小时，TLC检测反应终点，反应完后，加入3ml 吡啶，搅拌20-25分钟中和酸，然后减压回收90-95%的有机溶剂，再加入500ml 50%的乙醇水溶液，将体系冷却到-5-0度，搅拌结晶2～3小时，抽滤，少量乙醇水溶液洗涤，洗液和滤液合并，回收溶剂，滤饼70度以下烘干，得醚化物101.2g，HPLC含量99.0%，重量收率101.2%。

B、次甲基物的制备

在一个1000ml三口瓶中，加入100g 醚化物、800ml四氢呋喃、50ml三氯甲烷，溶解后加入2g浓硫酸与50ml四氢呋喃的溶液 ，然后再加入70mlN-甲基苯胺与200ml 37%的甲醛溶液，升温至25-30度保温搅拌反应1.5～2.0小时，再在50-55度继续反应1.0-1.5小时，TLC检测反应终点，反应完后，加入6ml吡啶中和至PH7-8，然后减压浓缩，回收90-95%的有机溶剂。残夜加800ml甲醇，降温至0-5度，滴加40ml 36%的浓盐酸，使其慢慢全溶，然后保温于20-25度反应16-18小时，TLC确认反应终点，反应完后，减压回收约650ml甲醇，然后冷却，加入300ml纯净水，再将体系降温至5-10度，搅拌析晶2-3小时，过滤，滤饼用少量 50%的甲醇水溶液洗涤，洗液和滤液合并，回收溶剂后排入废水处理池，滤饼70度以下烘干，得次甲基物粗品101.2g，HPLC含量97.5%，粗品用95%的乙醇重结晶，得次甲基物精品82.6g，HPLC含量99.4%，重量总收率82.6%。

C、6a-甲基氢化可的松的制备

在一个1000ml三口瓶中，加入100g 次甲基物、800ml氯仿，溶解后加入20g 5%的钯碳，氮气置换后保温45-50度慢慢滴加200ml环己烯，约0.5小时滴完，然后升温至55-60度继续保温搅拌反应1.5～2小时，TLC检测反应终点，反应完后，放空，趁热氮气压滤，50ml氯仿洗涤，滤饼送厂家回收；洗液和滤液合并，降温至25-30度，慢慢滴加240ml 6N盐酸，约0.5-1.0小时内滴完，然后再保温于45-50度继续转位反应1.5-2.0小时，HPLC确认反应终点，反应完后，加入10%的烧碱溶液中和至PH6.5-7.5，减压浓缩回收90-95%的氯仿，降温至20-25度，加入200ml自来水，再将体系降温至5-10度，搅拌析晶2-3小时，过滤，洗涤，滤液与洗液浓缩回收溶剂后排入废水处理池，滤饼100度以下烘干，得6a-甲基氢化可的松粗品81.5g，HPLC含量98.5%，重量总收率81.5%；将上述6a-甲基氢化可的松粗品用80%的乙醇水溶液重结晶，得6a-甲基氢化可的松精品70.8g，HPLC含量99.5%，本步重量总收率70.8%。

实施例三

A、 醚化物的制备

在一个1000ml三口瓶中，加入100g 氢化可的松、200ml甲苯、80ml原甲酸三乙酯、2gHCl与20ml乙醇的混合溶液，保温于40-45度搅拌反应6～8小时，TLC检测反应终点，反应完后，加入3ml 吡啶，搅拌20-25分钟中和酸，然后减压回收90-95%的有机溶剂，再加入500ml 50%的乙醇水溶液，将体系冷却到-5-0度，搅拌结晶2～3小时，抽滤，少量乙醇水溶液洗涤，洗液和滤液合并，回收溶剂，滤饼70度以下烘干，得醚化物100.8g，HPLC含量99.5%，重量收率100.8%。

B、次甲基物的制备

在一个1000ml三口瓶中，加入100g 醚化物、800ml甲苯、50ml三氯甲烷，溶解后加入2g对甲苯磺酸与50ml甲苯的混合溶液 ，然后再加入70mlN-甲基苯胺与200ml 37%的甲醛溶液，升温至25-30度保温搅拌反应1.5～2.0小时，再在50-55度继续反应1.0-1.5小时，TLC检测反应终点，反应完后，加入4ml三乙胺中和至PH7-8，然后减压浓缩，回收90-95%的有机溶剂。残夜加800ml甲醇，降温至0-5度，滴加40ml 36%的浓盐酸，使其慢慢全溶，然后保温于20-25度反应16-18小时，TLC确认反应终点，反应完后，减压回收约650ml甲醇，然后冷却，加入300ml纯净水，再将体系降温至5-10度，搅拌析晶2-3小时，过滤，滤饼用少量 50%的甲醇水溶液洗涤，洗液和滤液合并，回收溶剂后排入废水处理池，滤饼70度以下烘干，得次甲基物粗品100.8g，HPLC含量98.5%，粗品用95%的乙醇重结晶，得次甲基物精品82.2g，HPLC含量99.6%，重量总收率82.2%。

C、6a-甲基氢化可的松的制备

在一个1000ml三口瓶中，加入100g 次甲基物、800ml乙酸乙酯，溶解后加入20g 5%的钯碳，氮气置换后保温45-50度慢慢滴加200ml环己烯，约0.5小时滴完，然后升温至55-60度继续保温搅拌反应1.5～2小时，TLC检测反应终点，反应完后，放空，趁热氮气压滤，50ml乙酸乙酯洗涤，滤饼送厂家回收；洗液和滤液合并，降温至25-30度，慢慢滴加240ml 6N盐酸，约0.5-1.0小时内滴完，然后再保温于45-50度继续转位反应1.5-2.0小时，HPLC确认反应终点，反应完后，加入10%的烧碱溶液中和至PH6.5-7.5，减压浓缩90-95%的乙酸乙酯，降温至20-25度，加入200ml自来水，再将体系降温至5-10度，搅拌析晶2-3小时，过滤，洗涤，滤液与洗液浓缩回收溶剂后排入废水处理池，滤饼100度以下烘干，得6a-甲基氢化可的松粗品84.2g，HPLC含量98.5%，重量总收率84.2%；将上述6-甲基氢化可的松粗品用80%的乙醇水溶液重结晶，得6a-甲基氢化可的松精品74.0g，HPLC含量99.5%，本步重量总收率74.0%。