本发明涉及医药技术领域，更确切说是莪术醇的衍生物、莪术醇衍生物的制备方法及莪术醇衍生物的用途。是对具有抗肿瘤活性的单体莪术醇进行结构修饰，得到一系列疗效更好的莪术醇衍生物。
技术背景
抗肿瘤作为当今时代医药学界的关注的热点，一直吸引着无数的医药学工作者去探索、研究。目前，利用中药提取物治疗肿瘤，在肿瘤的实验治疗中已取得可喜的进展，其发展前景比较乐观。研究发现，中药单体有类似辅助刺激分子作用，采用中药单体对肿瘤细胞进行系列生物构建，有可能通过增强或添加辅助刺激信号，有效地激发机体的抗肿瘤免疫反应。
莪术醇(Curcumol)的结构式见(1-1)，别称姜黄环奥醇、姜黄醇，为无色针状结晶，属倍半萜类化合物，是从姜黄属植物的蓬莪术挥发油中提取分离而得的重要单体成份。莪术醇作为近年来发现的新的抗肿瘤中药单体之一，特别是莪术醇药物的有效性和低毒性，使其在肿瘤治疗中的研究越来越受到人们的重视。从种植资源比较丰富的天然植物中寻找具有临床应用价值和商业价值的抗肿瘤药物，无疑具有良好的发展前景。
近年来研究表明，莪术醇有较强抗肿瘤作用，包括宫颈癌、胃癌、肺癌、卵巢癌、乳腺癌、肝癌、鼻咽癌、结肠癌和骨肉瘤，相关文献显示其既能针对多种癌细胞有直接破坏的作用，又能促使机体免疫系统特异性增强从而获得明显抗癌效应。临床研究还发现，莪术醇不仅对肿瘤治疗效果较好，且不良反应较少。与许多化学抗肿瘤药物相比，有无致突变性，高效、低毒、安全可靠，临床应用广泛，对多种疾病有效等优点。
莪术醇虽具有抗肿瘤活性，但其水溶性较低，常温下溶解度仅为0.3％，进行制剂研究较困难，生物利用度不高，从而限制其临床应用，因而有必要对其进行结构修饰研究。
技术实现要素：
本发明的目的之一是以莪术醇为先导化合物，对其结构修饰从而合成新的莪术醇衍生物。
本发明的目的之二是合成一系列新的具有更好药理活性的抗肿瘤药物。
本发明的目的之三是提供以这些化合物作为有效的药用活性成分而用于抗肿瘤药物。
本发明以莪术醇为先导化合物，对其结构进行修饰合成的化合物，其结构式如式(I)：
其中，R为
R1选自H，饱和或不饱和烷基，烷氧基，烷氧基烷基，烷氧基烷氧基，硝基，卤素，烷基甲酰基或-CONR2R3。
R2和R3独立地选自H和烷基。
烷基选自具有至多6个碳原子(C1-C6)的直链烷基、3至6个碳原子(C3-C6)的支链烷基、3至7个碳原子(C3-C7)的环烷基。
不饱和烷基选自2至6个碳原子(C2-C6)的烯基或2至6个碳原子(C2-C6)的炔基。
烷氧基是1至6个碳原子(C1-C6)的直链O-连接的烃或3至6个碳原子(C3-C6)的支链O-连接的烃。
本发明的目的之四是提供了这些新化合物的制备方法，上述化合物以莪术醇和R-Cl为原料合成，合成路线如下：
根据以上合成途径，选择合适的原料和溶剂，可以得到下述结构的莪术醇衍生物：
上述莪术醇衍生物可加入一种或多种药物载体或赋型剂，制备成散剂、颗粒剂、丸剂、胶囊、片剂或乳剂，更好的应用于疾病治疗。
本发明的有益之处在于经研究发现，合成的莪术醇衍生物对宫颈癌、肝癌、肺癌等具有较好的抗肿瘤活性，本发明得到的抗肿瘤化合物莪术醇衍生物，具有更好抗肿瘤活性和安全性，在医药领域中治疗宫颈癌、肝癌、肺癌是非常有应用价值的。所合成的莪术醇衍生物相较莪术醇极性增加、水溶性增大，为其更好的提高药效、应用于临床提供基础。
具体实施方式
以下，根据具体的实施例来说明本发明。但本发明并不限于这些实施例，本发明的保护范围并不以具体实施方式为限，而是由权利要求加以限定。
实施例1：莪术醇衍生物的合成
制备通法以化合物BD-1的合成为例：
取莪术醇1.18g(5mmol)，溶于30mL干燥的四氢呋喃溶液，加入氢化钠0.30g(7.5mmol，60％)，于66-73℃加热回流反应1h，稍冷放凉后，加入2-(氯甲基)咪唑并[1,2-a]吡啶1.00g(6mmol)，继续加热升温，于66-73℃回流反应10h，TLC方法监测反应。待反应完毕后，旋蒸去除绝大部分反应溶剂四氢呋喃，加入30mL水，用乙酸乙酯40mL萃取3次，合并乙酸乙酯层，饱和氯化钠水溶液反洗乙酸乙酯层，无水硫酸镁适量干燥乙酸乙酯层，1h后过滤，减压浓缩得到棕褐色油状产物，进一步硅胶柱层析分离纯化的浅红色油状产物BD-1。
采用适当的原料及试剂，按照实施例1所述制备通法，即可得到表1中新型莪术醇衍生物。
表1
实施例2莪术醇衍生物的体外抗癌活性研究：
采用MTT法测定莪术醇衍生物对人宫颈癌细胞系HeLa细胞，人肝癌细胞系HepG2细胞及人肺癌细胞系A549细胞的抑制率达到50％时的药物浓度。
选用对数生长期的肿瘤细胞，用胰酶进行消化后，RPMI 1640培养基配成6×104/mL的细胞悬液，然后将细胞悬液加入到96孔培养板中，37℃，5％CO2条件下培养24小时。将事先配置好的不同浓度梯度的药物分别加入到96孔细胞培养板中，每个浓度梯度设置3个平行孔，37℃，5％CO2条件下培养24小时后，弃去上清液，用PBS洗涤2次，每孔加入10μL新配的MTT培养基，37℃条件下继续培养4小时，弃去上清液加入100μLDMSO，振荡混匀后，酶标仪在570nm处测定光密度(OD值)。
抑制率计算：
生长抑制率＝(OD对照-OD实验)/(OD对照-OD空白)×100％
根据药物浓度-生长抑制率曲线，计算IC50，结果如表2。
表2部分莪术醇衍生物对肿瘤细胞的抑制IC50(μmol/L)
由表2可见，相对于莪术醇的抗肿瘤活性，合成的目标化合物大多数具有较好的抗宫颈癌HeLa、肝癌HepG2及肺癌A549活性。
上述实施方式仅仅是示例性的，对本发明的实施内容再进一步的详细说明，但不应将此理解为本发明上述主题的范围仅限于以上的实例。本领域技术人员将认识到，进一步深入研究在不脱离本发明上述基本技术思想的前提下，根据本领域的普通技术知识和惯用手段，对其内容还可以有多种形式的修改、替换或变更。凡基于本发明上述内容所实现的技术均属于本发明的范围。