本发明涉及化学合成领域。具体地说，本发明涉及一种用于制备贝前列腺素的结构全新的中间体及其制备方法和应用。
背景技术：
：贝前列腺素钠是可以通过口服方式使用的前列腺素类药物(prostacyclinpgi2)。具有抗血小板和扩张血管的作用，临床上广泛用于治疗下肢慢性动脉闭塞性疾病。贝前列腺素钠结构是包含四种立体异构体的外消旋化合物。专利us5202447、jp59134787和jp2003002885描述了贝前列腺素钠的合成方法(见路线1)，该方法以环戊二烯为起始物，合成步骤多，收率极低。路线1：专利wo2004/005274和jp07238046描述了另一条合成路线(见路线2)，该路线以苯酚为起始物，经过溴化，溴丙烯保护后，与呋喃反应后经重排等一系列反应得到产物，该过程收率较路线1高，但其中1,4-加成反应的收率不高，且其中需要用到四氧化锇等毒性较大化学物质进行双键的断裂氧化，反应对合成人员的安全防护要求高、存在操作不便等缺点。路线2：因此，本领域需要开发一种生产成本低、过程高效、操作方便、适合工业化生产的关键中间体化合物，这种中间体能够适用于贝前列腺素钠的合成路线。技术实现要素：本发明的目的在于提供一种适用于贝前列腺素钠合成的中间体。本发明的另一目的在于提供利用所述中间体合成贝前列腺素钠的方法。在第一方面，本发明提供式i所示的化合物：式中，r1为硅基保护基；其中r2和r3分别独立为1～6个碳原子的烷基；r4为烯丙基或芳基。在具体的实施方式中，r1为叔丁基二甲基硅基、叔丁基二苯基硅基、三乙基硅基；r2和r3各自独立为甲基或乙基；r4为烯丙基或苯基。在具体的实施方式中，式i所示化合物是以下式ia或ib所示化合物：式中，r1、r2、r3和r4如上所述。在第二方面，本发明提供式i所示化合物的制备方法，所述方法如以下反应流程所示：式中，r1、r2、r3和r4如上所述。在具体的实施方式中，所述方法包括以下步骤：步骤1：式iii与卤代亚铜在thf中于-60℃～-20℃反应形成有机铜盐后，再于-60℃～-20℃与式ii反应得式iv；步骤2：式iv溶于甲醇，用四(三苯基)膦钯脱除丙烯基保护，于-10℃～0℃下用金属氢化物还原得式v；步骤3：式v溶于thf中，加入三苯基膦，于-50℃～-20℃加入偶氮缩合剂，并在同温度下反应得式vi；步骤4：9-硼双环(3,3,1)-壬烷(9-bbn)于-10℃～10℃与3-丁酸甲酯反应完成后，加入三苯胂、pdcl2(dppf)2、式vi、甲醇钠，于50℃～60℃反应得式i。在具体的实施方式中，在步骤1中，卤代亚铜试剂为溴化亚酮、碘化亚铜或氯化亚铜，优选碘化亚铜；在步骤2中，金属氢化物为硼氢化锂、硼氢化钾或硼氢化钠，优选硼氢化钠；在步骤3中，偶氮缩合剂为偶氮二羧酸二乙酯、偶氮二羧酸二甲酯或偶氮二羧酸二异丙酯，优选偶氮二羧酸二异丙酯。在优选的实施方式中，步骤1的反应温度为-40℃～-30℃。在优选的实施方式中，步骤2的反应温度为-5℃～0℃。在优选的实施方式中，步骤3的反应温度为-35℃～-30℃。在第三方面，本发明提供式vii所示化合物的制备方法，所述方法如以下反应流程所示：在具体的实施方式中，所述方法包括在乙酸溶液中将式i所示化合物与三氟化硼乙醚于50℃～70℃反应得到中间态，中间态溶于甲醇和thf的混合液中，加入碳酸氢钾、氟化钾及30％双氧水，于50℃～70℃反应得式vii所示化合物。在第四方面，本发明提供本发明第一方面所述的式i所示化合物的用途，其用于制备贝前列腺素钠或其中间体。在第五方面，本发明提供一种贝前列腺素钠的制备方法，所述方法包括利用本发明第一方面所述的式i所示化合物制备式vii所示化合物，然后利用式vii所示化合物制备贝前列腺素钠。应理解，在本发明范围内中，本发明的上述各技术特征和在下文(如实施例)中具体描述的各技术特征之间都可以互相组合，从而构成新的或优选的技术方案。限于篇幅，在此不再一一累述。具体实施方式发明人经过广泛而深入的研究，出乎意料地发现一种结构全新的中间体，利用该中间体合成贝前列腺素钠能够显著缩短前列腺素的合成步骤、提高合成效率、显著降低生产成本，从而具备显著的经济效益和社会价值。在此基础上完成了本发明。本发明的化合物及其制备方法为实现本发明的目的，本发明提供式i所示的化合物：式中，r1为硅基保护基，例如叔丁基二甲基硅基、叔丁基二苯基硅基、三乙基硅基；r2和r3各自独立为1～6个碳原子的烷基，例如甲基或乙基；r4为烯丙基或芳基，例如苯基。基于本发明的式i所示化合物的结构以及贝前列腺素钠结构是包含四种立体异构体的外消旋化合物，本领域技术人员应该知晓，本发明的式i化合物是一种外消旋体。例如，在具体的实施方式中，本发明的式i所示化合物是包括立体异构体ia和ib式中，r1、r2、r3和r4如上所述。本发明的式i所示化合物可以通过以下方法制备：其中，r1为叔丁基二甲基硅基、叔丁基二苯基硅基或三乙基硅基，优选叔丁基二甲基硅基；r2和r3分别独立为甲基或乙基，优选r2和r3均为甲基；r4为烯丙基或苯基，优选苯基。本领域技术人员应该理解，上述的式iv、式v、式vi、式i所示化合物为外消旋体。在具体的实施方式中，本发明的式i化合物的合成方法包括：步骤1：氩气保护下，式iii与卤代亚铜在thf中于-60℃～-20℃形成有机铜盐后，于-60℃～-20℃加入式ii,反应完全后经后处理得到式iv。步骤2：氩气保护下，式iv溶于甲醇，室温下，加入四(三苯基)膦钯反应脱除丙烯基保护后，于-10℃～0℃下加入金属氢化物还原反应完全后，经后处理得到式v。步骤3：氩气保护下，式v溶于thf中加入三苯基膦后，降温至-50℃～-20℃加入偶氮缩合剂，并在同温度下反应完全后，经后处理得到式vi。步骤4：氩气保护下，在thf中加入9-bbn后，降温至-10℃～10℃，加入3-丁酸甲酯的thf溶液，升温至侧链试剂反应完成后，加入三苯胂，pdcl2(dppf)2，继续加入式vi的thf溶液，加入甲醇钠后，升温至50℃～60℃反应16-24小时，反应完全经后处理得到式i。以上步骤中：步骤1中，卤代亚铜试剂为溴化亚酮、碘化亚铜或氯化亚铜，因碘化亚铜催化效果最佳，故优选碘化亚铜。反应温度-60℃～-20℃，优选-40℃～-30℃。步骤2中，金属氢化物为硼氢化锂、硼氢化钾、硼氢化钠。优选硼氢化钠步骤3中，偶氮缩合剂为偶氮二羧酸二乙酯、偶氮二羧酸二甲酯、偶氮二羧酸二异丙酯，从缩合剂的活性及稳定性比较，优选偶氮二羧酸二异丙酯。反应温度-50℃～-20℃，优选-40℃～-30℃。在本发明的式i所示化合物的基础上，本发明进一步提供式vii所示化合物的合成方法，包括以下步骤：式vii所示化合物的具体合成步骤为：在乙酸溶液中加入式i所示化合物及三氟化硼乙醚于550℃～70℃反应12-24小时后，经过后处理得到中间态，中间态溶于甲醇和thf的混合液，加入碳酸氢钾，氟化钾及30％双氧水，将反应液升温至50℃～70℃反应12-24小时后，经后处理得到式vii(外消旋体)。按照现有技术中的方法，例如专利us5202447，cn1680351等专利文献方法，可以利用式vii所示化合物合成得到贝前列腺素钠。由于本发明的式i所示化合物的合成路线简单，最终制备贝前列腺素钠的成本大为降低。在具体的实施方式中，本发明方法制备的贝前列腺素钠成本仅为文献方法的60％。本发明的优点：1.本发明提供一种结构全新的用于合成贝前列腺素钠的中间体；2.利用该中间体合成贝前列腺素钠的合成步骤少；3.利用该中间体合成贝前列腺素钠的合成效率高；和4.利用该中间体合成贝前列腺素钠的生产成本低。下面结合具体实施例，进一步阐述本发明。应理解，这些实施例仅用于说明本发明而不用于限制本发明的范围。下列实施例中未注明具体条件的实验方法，通常按照常规条件，或按照制造厂商所建议的条件。反应中用到的试剂和原材料均为市售可得或可根据现有技术制备得到。在以下实施例中，式ii所示化合物可按照现有技术，例如jp07238046所述方法合成。实施例1.式iv：(±)-(2-丙烯基氧基-3-溴苯基)-4-(叔丁基二甲基硅基)氧基-3-(2-丙烯基二甲基硅基)甲基-环戊酮的制备氩气保护下，干燥反应瓶中加入thf(830.0ml)，镁屑(24.3g，1.0mol)，碘小粒，加入少量氯甲基丙烯基丁基二甲基硅烷剧烈搅拌光照引发反应后，保持反应液微微回流，滴加氯甲基丙烯基基二甲基硅烷(148.1g，1.0mol)，至镁屑完全消失后得到式ii。反应液降温至-40℃～-30℃加入碘化亚铜(41.3g，0.217mol)-40℃～-30℃保温0.5小时后，降温至-80℃～-75℃，滴加三甲基氯硅烷(121.0g，0.98mol)后，继续滴加式ii(83.3g，0.197mol)的thf溶液(85.0ml)，升温-40℃～-30℃至反应完全。后处理：于反应液中加入饱和氯化铵溶液，加入甲基叔丁基醚萃取三次，合并有机层，依次用饱和碳酸氢钠溶液洗，饱和盐水洗，分层，有机层干燥浓缩得油状物，油状物经硅胶柱色谱纯化，收集目标产物，减压浓缩得油状物式iv所示化合物(80.5g)，收率76％。实施例2-4：卤代亚铜筛选实验(其他条件同实例1)投料量还原剂收率实施例2式iii17.3g、式ii8.3g溴化亚酮45％实施例3式iii17.3g、式ii8.3g氰化亚铜52％实施例4式iii17.3g、式ii8.3g碘化亚铜73％通过对比实验结果可以发现，卤代亚铜使用碘化亚铜的效果远优于其它卤代亚铜。实施例5.式iv：(±)-(2-丙烯基氧基-3-溴苯基)-4-(叔丁基二甲基硅基)氧基-3-(2-苯基二甲基硅基)甲基-环戊酮的制备氩气保护下，干燥反应瓶中加入thf(1000.0ml)，镁屑(29.2g，1.20mol)，碘小粒，加入少量氯甲基苯基二甲基硅烷剧烈搅拌光照引发反应后，保持反应液微微回流，滴加氯甲基苯基二甲基硅烷(232.0g，1.20mol)，至镁屑完全消失后得到式iii。反应液降温至-40℃～-30℃加入碘化亚铜(49.5g，0.26mol)-40℃～-30℃保温0.5小时后，降温至-80℃～-75℃，滴加三甲基氯硅烷(121.0g，0.98mol)后，继续滴加式ii(100.0g，0.236mol)的thf溶液(100.0ml)，升温-40℃～-30℃至反应完全。后处理：于反应液中加入饱和氯化铵溶液，加入甲基叔丁基醚萃取三次，合并有机层，依次用饱和碳酸氢钠溶液洗，饱和盐水洗，分层，有机层干燥浓缩得油状物，油状物经硅胶柱色谱纯化，收集目标产物，减压浓缩得油状物式iv所示化合物(112.5g)，收率83％。1h-nmr(cdcl3)δ0.110-1.50(m,23h),δ2.010-2.052(d,1h),δ2.688-2.742(dd,2h),δ3.239-3.362(dd,1h),δ3.820-3.834(m,1h),δ4.175-4.221(m,1h),δ4.465-4.508(m,1h),δ5.077-5.106(d,1h),δ5.252-5.299(d,1h),δ5.997(m,1h),δ6.783-6.822(t,1h),δ7.174-7.412(m,7h)。ms(es+)m+na597.09c29h41bro3si2。实施例6-10.反应温度筛选实验(其他条件同实例5)投料量反应温度收率实施例6式iii17.3g、式ii8.3g-20℃～-10℃48％实施例7式iii17.3g、式ii8.3g-30℃～-20℃60％实施例8式iii17.3g、式ii8.3g-40℃～-30℃85％实施例9式iii17.3g、式ii8.3g-50℃～-40℃50％实施例10式iii17.3g、式ii8.3g-60℃～-50℃56％通过对比实验结果发现，于-40℃～-30℃下进行反应的效果远优于其它温度。实施例11.式v：(±)-2-溴-6-[3-(叔丁基二甲基硅基)氧基-5-羟基-2-(2-(丙烯基二甲基硅基)甲基)-环戊基]-苯酚的制备氩气保护下，干燥反应瓶中加入式iv(64.5g，0.12mol)，甲醇(685.0ml)，搅拌溶解，避光，加入四(三苯基)膦钯(1.37g，0.12mmol),室温反应完全后。将反应液降温至-5℃～0℃，分批加入硼氢化钠(7.1g，0.15mol)，继续在10℃～15℃反应至tlc检测反应完全。后处理：于反应液中加入饱和盐水，加入甲基叔丁基醚萃取三次，合并有机层，水洗，分层，有机层干燥浓缩得油状物，油状物经硅胶柱色谱纯化，收集目标产物，减压浓缩得油状物式v所示化合物(39.5g)，收率65.9％。实施例12.式v：(±)-2-溴-6-[3-(叔丁基二甲基硅基)氧基-5-羟基-2-(2-(苯基二甲基硅基)甲基)-环戊基]-苯酚的制备氩气保护下，干燥反应瓶中加入式iv(120.0g，0.21mol)，甲醇(1200.0ml)，搅拌溶解，避光，加入四(三苯基)膦钯(2.4g，21.0mmol),室温反应完全后，将反应液降温至-5℃～0℃，分批加入硼氢化钠(9.9g，0.26mol)，继续在10℃～15℃反应至tlc检测反应完全，后处理，于反应液中加入饱和盐水，加入甲基叔丁基醚萃取三次，合并有机层，水洗，分层，有机层干燥浓缩得油状物，油状物经硅胶柱色谱纯化，收集目标产物，减压浓缩得油状物式v所示化合物(79.5g)，收率71％。1h-nmr(cdcl3)δ0.005-1.592(m,23h),δ1.942-1.972(m,2h),δ2.251-2.60(m,1h),δ2.812-2.866(dd,1h),δ3.988-3.999(m,1h),δ4.011-4.292(m,1h),δ6.648-6.687(m,1h),δ6.944-7.073(m,2h),δ7.238-7.455(m,7h)。ms(es+)m+na559.44，c26h39bro3si2。实施例13-17.反应温度筛选实验(其他条件同实例12)投料量加入nabh4时反应温度收率实施例13式iv24.0g,nabh41.98g5℃～10℃30％实施例14式iv24.0g,nabh41.98g0℃～5℃52％实施例15式iv24.0g,nabh41.98g-5℃～0℃70％实施例16式iv24.0g,nabh41.98g-10℃～-5℃62％实施例17式iv24.0g,nabh41.98g-15℃～-10℃52％通过对比实验结果发现，加入nabh4时的反应温度在-5℃～0℃的效果远优于其它反应温度。实施例18-20.还原剂筛选实验(其他条件同实例12)投料量还原剂收率实施例18式iv24.0g,libh41.14g硼氢化锂44％实施例19式iv24.0g,kbh42.81g硼氢化钾52％实施例20式iv24.0g,nabh41.98g硼氢化钠74％通过对比实验结果发现，还原剂采用硼氢化钠的效果远优于其它还原剂。实施例21.式vi：(±)-[7-溴-3-(2-(丙烯基二甲基硅基)甲基)-2,3,3a,8a-四氢-1h-8-氧杂-环戊[a]茚基-2-基氧基]-叔丁基二甲基硅烷的制备氩气保护下，干燥反应瓶中加入thf(600.0ml)，式v(49.9g，0.1mol)搅拌溶解加入三苯基膦(27.5g，0.105mol)，降温至-35℃～-30℃，滴加偶氮二羧酸二异丙酯(21.3g，0.105mol)的thf(150.0ml)溶液，继续在-35℃～-30℃至tlc检测反应完全。后处理：于反应液中加入饱和氯化铵溶液，用甲基叔丁基醚萃取三次，合并有机层，依次水洗，饱和盐水洗，分层，有机层干燥浓缩得油状物，油状物经硅胶柱色谱纯化，收集目标产物，减压浓缩得油状物式vi所示化合物(34.2g)，收率71％。实施例22-24.偶氮缩合剂还原剂筛选实验(其他条件同实例21)投料量缩合剂收率实施例22式v25.0g缩合剂9.2g偶氮二羧酸二乙酯41％实施例23式v25.0g缩合剂7.7g偶氮二羧酸二甲酯50％实施例24式v25.0g缩合剂10.7g偶氮二羧酸二异丙酯74％通过对比实验结果发现，缩合剂采用偶氮二羧酸二异丙酯的效果远优于其它缩合剂。实施例25.式vi：(±)-[7-溴-3-(2-(苯基二甲基硅基)甲基)-2,3,3a,8a-四氢-1h-8-氧杂-环戊[a]茚基-2-基氧基]-叔丁基二甲基硅烷的制备氩气保护下，干燥反应瓶中加入thf(600.0ml)，式v(67.4g，0.126mol)搅拌溶解加入三苯基膦(34.6g，0.132mol)，降温至-35℃～-30℃。滴加偶氮二羧酸二异丙酯(26.7g，0.132mol)的thf(150.0ml)溶液，继续在-35℃～-30℃至tlc检测反应完全。后处理：于反应液中加入饱和氯化铵溶液，用甲基叔丁基醚萃取三次，合并有机层，依次水洗，饱和盐水洗，分层，有机层干燥浓缩得油状物，油状物经硅胶柱色谱纯化，收集目标产物，减压浓缩得油状物式vi所示化合物(55.4g)，收率85％。1h-nmr(cdcl3)δ0.275-0.868(m,23h),δ2.157-2.189(m,2h),δ2.20-2.30(m,1h),δ3.570-3.591(dd,1h),δ3.904-3.912(d,1h),δ5.35-5.40(t,1h),δ6.566-6.604(t,1h),δ6.759-6.777(d,1h),δ7.112-7.132(d,1h),δ7.373-7.394(t,3h),δ7.533-7.557(d,2h)。ms(es+)m+na541.18，c26h37bro2si2。实施例26-30.反应温度筛选实验(其他条件同实例25)投料量反应温度收率实施例26式v25.0g缩合剂10.7g-20℃～-10℃66％实施例27式v25.0g缩合剂10.7g-30℃～-20℃64％实施例28式v25.0g缩合剂10.7g-35℃～-30℃85％实施例29式v25.0g缩合剂10.7g-45℃～-35℃72％实施例30式v25.0g缩合剂10.7g-60℃～-45℃51％通过对比实验发现，反应温度采用-35℃～-30℃效果最优。实施例31.式i：(±)-4-[2-(叔丁基二甲基硅基)氧基-3-(2-(叔丁基二甲基硅基)甲基)-2,3,3a,8a-四氢-1h-8-氧杂-环戊[a]茚基-7-基]-丁酸甲酯的制备氩气保护下，干燥反应瓶中加入9-硼双环(3,3,1)-壬烷(9-bbn)的thf溶液(300.0ml)(0.5mol/l)，将反应液降温至0℃～10℃。保持无水无氧操作条件，加入3-丁烯酸甲酯(15.1g，0.15mol)的thf(15.0ml)溶液,缓慢升温至25℃～30℃反应2-3小时。加入三苯胂(3.06g，0.01mol)，pdcl2(dppf)2(2.93g，4.0mmol),搅拌，继续加入式vi(48.2g，0.1mmol)的thf(518.0ml)溶液，甲醇钠(8.1g，0.15mol)，升温至50℃～60℃，反应10-12小时，tlc检测反应完全。将反应液降温至0℃～10℃，加入甲基叔丁基醚稀释后，加入饱和盐水，搅拌分层，水层用少量甲基叔丁醚反提，合并有机层。水洗，饱和盐水洗，有机层无水硫酸镁干燥，过滤，滤液减压浓缩得油状物。油状物经硅胶柱色谱纯化，收集目标产物，减压浓缩得油状物式i所示化合物(34.1g)，收率67.8％。实施例32.式i：(±)-4-[2-(叔丁基二甲基硅基)氧基-3-(2-(苯基二甲基硅基)甲基)-2，3，3a，8a-四氢-1h-8-氧杂-环戊[a]茚基-7-基]-丁酸甲酯的制备氩气保护下，干燥反应瓶中加入9-硼双环(3,3,1)-壬烷(9-bbn)的thf溶液(300.0ml)(0.5mol/l),将反应液降温至0℃～10℃。保持无水无氧操作条件，加入3-丁烯酸甲酯(15.1g，0.15mol)的thf(15.0ml)溶液。缓慢升温至25℃～30℃反应2-3小时。加入三苯胂(3.06g，0.01mol)，pdcl2(dppf)2(2.93g，4.0mmol)，搅拌。继续加入式vi(51.77g，0.1mmol)的thf(518.0ml)溶液，甲醇钠(8.1g，0.15mol)，升温至50℃～60℃反应10-12小时，tlc检测反应完全。将反应液降温至0℃～10℃，加入甲基叔丁基醚稀释后，加入饱和盐水，搅拌分层，水层用少量甲基叔丁醚反提，合并有机层。水洗，饱和盐水洗，有机层无水硫酸镁干燥，过滤，滤液减压浓缩得油状物。油状物经硅胶柱色谱纯化，收集目标产物，减压浓缩得油状物式i所示化合物(43.6g)，收率80.9％。1h-nmr(cdcl3)δ0.306-1.240(m,23h),δ1.187-1.912(m,2h),δ2.027(d,1h),δ2.231-2.242(m,2h),δ2.313-2.351(t,2h),δ2.453(m,1h),δ2.542(m,1h),δ3.488-3.509(d,1h),δ3.644(s,3h),δ3.868-3.878(d,1h),δ6.617-6.654(t,1h),δ6.727-6.745(d,1h),δ6.788-6.807(d,1h),δ7.362-7.385(m,3h),δ7.536-7.559(dm,2h)。ms(es+)m+na561.24，c31h46o4si2。实施例33.式vii：(±)-4-[2-羟基-3-羟甲基-2,3,3a,8a-四氢-1h-8-氧杂-环戊[a]茚基-7-基]-丁酸甲酯的制备将式i(25.2g，0.05mol)，46.5％三氟化硼乙醚溶液(43.8g，0.3mol)，溶于醋酸(163.0ml)中,搅拌加热升温至50℃～55℃反应20-24小时，tlc检测反应完全。冷却至室温，将反应液倒入冰水中搅拌0.5小时，加入甲基叔丁醚提取完全后，合并有机层，饱和碳酸氢钠溶液洗至ph6-7，分层，有机层无水硫酸镁干燥，过滤。滤液浓缩至干得油状物，将油状物转入反应瓶中加入碳酸氢钾(30.0g，0.3mol)，氟化钾(17.5g，0.3mol)，甲醇(163.0ml)及thf(163.0ml)，搅拌混合后，加入30％双氧水(57.0g，0.5mol)，升温至55℃～60℃反应4-6小时后，tlc检测反应完全。将反应液冷却至室温，分批加入亚硫酸钠使双氧水淬灭，过滤，滤饼少量甲基叔丁醚淋洗，合并滤液减压浓缩得油状物，油状物经硅胶柱色谱纯化，收集目标产物，减压浓缩得白色固体式vii所示化合物(7.4g)，收率48.3％。实施例34.式vii：(±)-4-[2-羟基-3-羟甲基-2,3,3a,8a-四氢-1h-8-氧杂-环戊[a]茚基-7-基]-丁酸甲酯的制备将式i(51.8g，0.1mol)，46.5％三氟化硼乙醚溶液(87.5g，0.6mol)，溶于醋酸(326.0ml)中，搅拌加热升温至50℃～55℃反应20-24小时，tlc检测反应完全。冷却至室温，将反应液倒入冰水中搅拌0.5小时，加入甲基叔丁醚提取完全后，合并有机层。饱和碳酸氢钠溶液洗至ph6-7，分层，有机层无水硫酸镁干燥，过滤。滤液浓缩至干得油状物，将油状物转入反应瓶中加入碳酸氢钾(60.1g，0.6mol)，氟化钾(34.9g，0.6mol)，甲醇(326.0ml)及thf(326.0ml)，搅拌混合后，加入30％双氧水(113.4g，1.0mol)，升温至55℃～60℃反应4-6小时后，tlc检测反应完全。将反应液冷却至室温，分批加入亚硫酸钠使双氧水淬灭，过滤，滤饼少量甲基叔丁醚淋洗，合并滤液减压浓缩得油状物，油状物经硅胶柱色谱纯化，收集目标产物，减压浓缩得白色固体式vii所示化合物(20.6g)，收率67.2％。1h-nmr(cdcl3)δ1.254-2.340(m,7h),δ2.532-2.660(m,4h),δ3.382-3.422(t,1h),δ3.646(s,3h),δ3.733-3.778(m,1h),δ3.913-3.952(t,1h),δ4.094(dd,1h),δ5.087-5.139(dm,1h),δ6.762-6.800(t,1h),δ6.935-6.953(d,1h),δ7.009-7.027(d,1h)。ms(es+)m+na329.13，c17h22o5。实施例35.发明人根据专利us5202447，cn1680351等专利文献方法，利用式vii所示化合物合成贝前列腺素钠，最终贝前列腺素钠的收率为12％。在本发明提及的所有文献都在本申请中引用作为参考，就如同每一篇文献被单独引用作为参考那样。此外应理解，在阅读了本发明的上述讲授内容之后，本领域技术人员可以对本发明作各种改动或修改，这些等价形式同样落于本申请所附权利要求书所限定的范围。当前第1页12