一种杀螟丹中间体的制备方法与流程

本发明涉及一种杀螟丹中间体的制备方法，属于杂环化合物技术领域。

背景技术：

杀螟丹是沙参毒素类杀虫剂，具有杀虫谱广，杀虫效果好等优点，能够有效防治半翅目，双翅目等多种害虫和线虫。目前，杀螟丹的合成方法主要有两种：

其一是氰化钠路线，先得到关键中间体2-二甲氨基-1,3-二硫氰基丙烷，然后对其进行水解反应得到杀螟丹，具体路线如式(1)所示。

该路线由于使用了剧毒氰化钠，产生剧毒的含氰废水，其废水的处理成本高，使该合成方法的绿色性差和成本较高。

其二是硫氰酸盐路线，通过1-二甲氨基-2,3-二氯丙烷与硫氰酸盐(如NaSCN)进行亲核取代反应，该反应容易得到正构体2-二甲氨基-1,3-二硫氰基丙烷(正构体)和异构体1-二甲氨基-2,3-二硫氰基丙烷(异构体)的混合物，异构体转化所得的产物没有生物活性，具体路线如式(2)所示。

上述路线中，硫氰酸盐路线产生不需要的异构体即导致产物的产率降；虽然该无效异构体能够通过结晶分离，循环参与反应，可部分转化为正构体至正构体和异构体达到动态平衡，但是增加了操作步骤，降低了合成效率。

基于此，做出本申请。

技术实现要素：

针对现有合成工艺路线所存在的上述缺陷，本申请提供一种绿色环保、合成效率高的杀螟丹合成中间体的制备方法。

为实现上述目的，本申请采取的技术方案如下：

一种杀螟丹中间体的制备方法，包括如下步骤：

(1)有机溶剂中，1,2,3-三卤代丙烷与硫氰酸盐在一定温度下反应，反应结束后加入水和乙酸乙酯，水相用乙酸乙酯萃取后减压浓缩得到结构式为的1,3-二硫氰基-2-卤丙烷粗产品；

(2)极性有机溶剂中，在碱的存在下，将步骤(1)所得粗产品与二甲胺反应，反应结束后，向反应混合液加入适量饱和碳酸氢钠水溶液和1mol/L的NaOH水溶液，水相用乙酸乙酯或二氯甲烷萃取，有机相用饱和食盐水洗涤后再用无水硫酸钠干燥，经减压浓缩得到结构式为的2-二甲氨基-1,3-二硫氰基丙烷粗产品，粗产品经重结晶得到高纯度的2-二甲氨基-1,3-二硫氰基丙烷。

上述过程的反应式如式(3)所示。

，式中，X＝Br，Cl。

进一步的作为优选：

步骤(1)中，所述的有机溶剂为非质子性溶剂，更为优选的，所述的有机溶剂为N，N-二甲基甲酰胺(DMF)、二甲亚砜(DMSO)、乙腈(CH₃CN)、四氢呋喃(THF)中的任一种。

步骤(1)中，所述的1,2,3-三卤代丙烷为1,2,3-三氯丙烷或1,2,3-三溴丙烷。

步骤(1)中，所述的硫氰酸盐为硫氰酸钠(NaSCN)、硫氰酸钾(KSCN)或硫氰酸铵(NH₄SCN)；反应过程中控制^-SCN过量，1,2,3-三卤代丙烷：^-SCN的摩尔比为1：2-2.5，更优选的，1,2,3-三卤代丙烷：^-SCN的摩尔比为1：2.1625。反应过程中硫氰酸盐过量，既可以确保反应的正向进行，同时有保证了1,2,3-三卤代丙烷反应充分，并将其主链完全引入到中间体的成品中，有利于提高原料利用率和成品合成率。

步骤(1)中，所述反应温度为室温至100℃。更优选的，所述的反应温度为50-80℃，反应时间4h。

步骤(2)中，所述的极性有机溶剂为N，N-二甲基甲酰胺(DMF)或乙腈(CH₃CN)。

步骤(2)中，所述的碱为K₂CO₃或Na₂CO₃。

步骤(2)中，所述的二甲胺为二甲胺盐酸盐或二甲胺水溶液；二甲胺与粗产品的反应温度70-80℃，反应时间8h；二甲胺在反应投料中保持过量，1,2,3-三卤代丙烷：^-SCN：二甲胺的摩尔比为1：2-2.5：1.2-1.8；更优选的，1,2,3-三卤代丙烷：^-SCN：二甲胺的摩尔比为1：2.1625：1.4875；相应的，如以粗产品作为投料基准，则粗产品1,3-二硫氰基-2-卤丙烷与二甲胺的摩尔比控制在1:1.1-1.5，更优选的，1,3-二硫氰基-2-卤丙烷与二甲胺的摩尔比为1:1.2；在碱性条件下，不论是二甲胺盐酸盐还是二甲胺水溶液都会发生可逆反应，二甲胺过量，才能确保反应的正向快速进行，减少并最大程度避免副产物的生产，从而提高中间体2-二甲氨基-1,3-二硫氰基丙烷的纯度。

步骤(2)中，所述重结晶所用的溶剂为乙酸乙酯和石油醚。

上述制备方法具体过程如下：

(1)称取一定量的1,2,3-三卤丙烷和硫氰酸盐于圆底烧瓶中，加入一定量的极性溶剂，反应混合液在一定的温度下搅拌至1,2,3-三卤丙烷反应完全。反应完全后加入一定量的水和乙酸乙酯，水相用乙酸乙酯萃取两次。有机相合并后用饱和NaCl水溶液洗涤，无水Na₂SO₄干燥，减压浓缩，得到1,3-二硫氰基-2-卤代丙烷粗产品进行下一步亲核取代反应。

(2)称取一定量的上述1,3-二硫氰基-2-卤丙烷、二甲胺盐酸盐(或二甲胺水溶液)和碳酸盐于圆底烧瓶中，加入一定量的溶剂。反应混合物在一定温度下搅拌至1,3-二硫氰基-2-卤丙烷反应完全。向反应混合液加入水和乙酸乙酯，分层后取有机相，水相用乙酸乙酯萃取两次。合并有机相并用饱和NaCl水溶液洗涤3-4次，经无水Na₂SO₄干燥，减压浓缩得到2-二甲氨基-1,3-二硫氰基丙烷粗产品。该粗产品经柱层析或重结晶得到高纯度的2-二甲氨基-1,3-二硫氰基丙烷。

与常规杀螟丹中间体的制备方法相比，本申请的工作原理和有益效果如下：

(1)本申请以1,2,3-三卤代丙烷作为起始原料，在有机溶剂存在氛围下，使1,2,3-三卤代丙烷与硫氰酸盐直接进行反应，反应温度控制在100℃以下，先得到粗品1,3-二硫氰基-2-卤代丙烷，该1,3-二硫氰基-2-卤代丙烷不论是与1-二甲氨基-2,3-二氯丙烷相比，还是与1,2,3-三卤代丙烷相比，其反应活性更强，反应选择性更直接，当其与二甲胺在本申请设定条件下进行亲核取代时，可直接得到纯度较高的2-二甲氨基-1,3-二硫氰基丙烷，反应起始原料简单易得，且价格低廉，反应可以充分进行，合成率高。

(2)本申请在整个反应过程中，主要使用了有机溶剂、1,2,3-三卤代丙烷、硫氰酸盐、二甲胺等物质，所涉及到的物质均为无毒、易去除的物质，反应过程中没有如剧毒氰化钠的使用，反应绿色性好，且整个反应都是在有机溶剂氛围下进行，反应温度在100℃以下，反应条件温和，合成成本低。

(3)在整个反应过程中仅涉及到两步反应：第一步是1,2,3-三卤代丙烷与硫氰酸盐反应得到1,3-二硫氰基-2-卤代丙烷，第二步是1,3-二硫氰基-2-卤代丙烷与二甲胺反应得到2-二甲氨基-1,3-二硫氰基丙烷，反应过程中只有1,3-二硫氰基-2-卤代丙烷一个中间产物，且不会产生异构体等无效中间体，解决了原工艺产生无效异构体问题，提高了2-二甲氨基-1,3-二硫氰基丙烷的质量。

附图说明

图1为本申请中粗品1,3-二硫氰基-2-溴丙烷的¹H-NMR谱图；

图2为本申请中粗品1,3-二硫氰基-2-溴丙烷的¹³C-NMR和DEPT 135谱图；

图3为本申请合成中间体2-二甲氨基-1,3-二硫氰基丙烷的¹H-NMR谱图；

图4为本申请合成中间体2-二甲氨基-1,3-二硫氰基丙烷的¹³C-NMR和DEPT 135和DEPT 90谱图。

具体实施方式

在整个反应过程中，反应主要分为两步，第一步是1,2,3-三卤代丙烷与硫氰酸盐反应得到1,3-二硫氰基-2-卤代丙烷，在该工序中，对反应效果主要起影响作用的是1,2,3-三卤代丙烷与硫氰酸盐的投料比和反应工艺条件，通过平行实验的测定我们发现：当1,2,3-三卤代丙烷：^-SCN的摩尔比为1：2-2.5，即^-SCN过量时，反应速率最快，反应过程中的副产物如1-硫氰基-2,3-二溴丙烷、1,2,3-三硫氰基丙烷含量较低，尤其是当1,2,3-三卤代丙烷：^-SCN的摩尔比为1：2.1625时，副产物最少，粗品得率最高，以下结合实施例1-3进行具体方案的阐述；第二步是1,3-二硫氰基-2-卤代丙烷与二甲胺反应得到2-二甲氨基-1,3-二硫氰基丙烷，二甲胺的投量同样保持过量，以1,2,3-三卤代丙烷或1,3-二硫氰基-2-卤代丙烷作为投料基准进行控制，通过平行实验的测定我们发现：当1,2,3-三卤代丙烷：^-SCN：二甲胺的摩尔比为1：2-2.5：1.2-1.8或，当粗产品1,3-二硫氰基-2-卤丙烷与二甲胺的摩尔比控制在1:1.1-1.5，时，可保证反应的平稳正向进行，尤其是当1,2,3-三卤代丙烷：^-SCN：二甲胺的摩尔比为1：2.1625：1.4875，或者，当1,3-二硫氰基-2-卤丙烷与二甲胺的摩尔比为1:1.2时，成品合成产率最高，以下结合实施例4和5进行具体阐述。

实施例1

向50mL圆底烧瓶依次加入DMF(10mL)、1,2,3-三溴丙烷(0.94mL，8mmol)和NaSCN(1.4g，17.3mmol)。反应混合物在70℃搅拌4小时后加入水(50mL)和乙酸乙酯(200mL)，分层后取有机相，水相用乙酸乙酯(50mL)萃取两次。将有机相合并后经饱和NaCl水溶液(50mL)洗涤3次，无水Na₂SO₄干燥，减压浓缩，柱层析分离后得到三个亲核取代反应产物，重量和产率分别为：1,3-二硫氰基-2-溴丙烷(1.6g，6.8mmol，85％产率)，1-硫氰基-2,3-二溴丙烷(0.16g，0.62mmol，8％产率)，1,2,3-三硫氰基丙烷(0.086g，0.4mmol，5％产率)。1,3-二硫氰基-2-溴丙烷、1-硫氰基-2,3-二溴丙烷、1,2,3-三硫氰基丙烷的结构及¹H-NMR，¹³C-NMR,DEPT 135的数据如下：

(1)1,3-二硫氰基-2-溴丙烷：

结构式：

¹H-NMR(acetone-d₆,400MHz)ppm 4.59-4.53(m,1H),3.81(dd,J＝14.4Hz,5.2Hz,2H),3.63(dd,J＝14.4,7.6Hz,2H)；

¹³C-NMR(acetone-d₆,100MHz)ppm 113.1,52.3,39.8；

Dept 135(acetone-d₆,100MHz)ppm 113.1(C),52.3(CH),39.8(CH₂)。

(2)1-硫氰基-2,3-二溴丙烷：

结构式：

¹H-NMR(acetone-d₆,400MHz)ppm 4.68-4.62(m,1H),4.05(dd,J＝11.2Hz,5.2Hz,1H),3.99(dd,J＝11.2Hz,6.4Hz,1H),3.77(dd,J＝14.4Hz,5.2Hz,1H),3.59(dd,J＝14.4Hz,8.0Hz,1H)；

¹³C-NMR(acetone-d₆,100MHz)ppm 112.9,51.7,39.7,37.0；

Dept 135(acetone-d₆,100MHz)ppm 112.9(C),51.7(CH),39.7(CH₂),37.0(CH₂)。

(3)1,2,3-三硫氰基丙烷：

结构式：

¹H-NMR(acetone-d₆,400MHz)ppm 3.96-3.89(m,1H),3.72(dd,J＝14.4Hz,5.6Hz,2H),3.47(dd,J＝14.4,8.4Hz,2H)；

¹³C-NMR(acetone-d₆,100MHz)ppm 113.0,110.9,51.1,37.5。

实施例2

向50mL圆底烧瓶依次加入DMSO(10mL)、1,2,3-三溴丙烷(0.94mL，8mmol)和KSCN(1.68g，17.3mmol)。反应混合物在70℃搅拌4小时后加入水(50mL)和乙酸乙酯(200mL)，分层后取有机相，水相用乙酸乙酯(50mL)萃取两次。将有机相合并后经饱和NaCl水溶液(50mL)洗涤3次，无水Na₂SO₄干燥，减压浓缩，柱层析分离后得到：1,3-二硫氰基-2-溴丙烷(1.56g，6.6mmol，83％产率)，1-硫氰基-2,3-二溴丙烷(0.171g，0.66mmol，8％产率)，1,2,3-三硫氰基丙烷(0.118g，0.55mmol，7％产率)。

实施例3

向50mL圆底烧瓶依次加入CH₃CN(40mL)、1,2,3-三氯丙烷(1.89mL，16.0mmol)和NH₄SCN(2.63g，34.6mmol)。反应混合物在80℃回流4小时后加入水(50mL)和乙酸乙酯(200mL)，分层后取有机相，水相用乙酸乙酯(50mL)萃取两次。将有机相合并后经饱和NaCl水溶液(50mL)洗涤3次，无水Na₂SO₄干燥，减压浓缩，粗产品用乙酸乙酯和石油醚进行柱层析得到1,3-二硫氰基-2-溴丙烷(3g，12.7mmol，79％产率)。

实施例4

向50mL圆底烧瓶依次加入CH₃CN(10mL)、实施例1、2或3中合成的1,3-二硫氰基-2-溴丙烷(0.2g，0.85mmol)、二甲胺盐酸盐(83.3mg，1.02mmol)和碳酸钾(354mg，2.56mmol)。反应混合物在80℃搅拌8小时后加入水(50mL)和乙酸乙酯(100mL)，分层后取有机相，水相用乙酸乙酯(50mL)萃取两次。将有机相合并后经饱和NaCl水溶液(50mL)洗涤3次，无水Na₂SO₄干燥，减压浓缩，柱层析得到2-二甲氨基-1,3-二硫氰基丙烷(136mg，0.68mmol，80％产率)，其结构和¹H-NMR，¹³C-NMR数据如下：

(1)2-二甲氨基-1,3-二硫氰基丙烷：

结构：

¹H-NMR(CDCl₃,400MHz)ppm 3.37-3.29(m,2H),3.17-3.08(m,3H),2.32(s,6H)；

¹³C-NMR(CDCl₃,100MHz)ppm 112.2,62.4,39.8,34.1。

Dept 135(CDCl₃,100MHz)ppm 112.2(C),62.4,39.8 34.1(CH₂)；

Dept 90(CDCl₃,100MHz)ppm 62.4(CH),39.8(CH₃)；

MS(m/z)202(M+H,62)，318(100)。

实施例5

向50mL圆底烧瓶依次加入DMF(20mL)、1,2,3-三溴丙烷(0.94mL，8mmol)和NH₄SCN(1.4g，17.3mmol)。反应混合物在50℃搅拌至1,2,3-三溴丙烷反应完全。将反应液冷却至室温后，向反应液加入碳酸钾(4.4g)，二甲胺盐酸盐(972mg)，混合液在70℃下继续搅拌8小时加入水(50mL)和乙酸乙酯(100mL)，分层后取有机相，水相用乙酸乙酯(50mL)萃取两次。将有机相合并后经饱和NaCl水溶液(50mL)洗涤4次，无水Na₂SO₄干燥，减压浓缩，用乙酸乙酯和石油醚重结晶得到2-二甲氨基-1,3-二硫氰基丙烷(1.2g，6.0mmol,75％产率)。

以上内容是结合本发明创造的优选实施方式对所提供技术方案所作的进一步详细说明，不能认定本发明创造具体实施只局限于上述这些说明，对于本发明创造所属技术领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明创造构思的前提下，还可以做出若干简单推演或替换，都应当视为属于本发明创造的保护范围。