本发明涉及医药化工领域，具体而言，涉及一种一锅合成法制备E-烷氧基丙烯酸酯的方法。
背景技术：
E-烷氧基丙烯酸酯是医药化工领域中重要的中间体或原料，例如E-甲氧基丙烯酸甲酯是一种重要的医药和农药中间体，在医药领用，是头孢布希，头孢布坦的关键中间体；在农药领域，如可以用作杀虫剂氟啶虫酰胺中间体。同时，E-甲氧基丙烯酸甲酯也是一种重要的化工用料，例如在涂料树脂领用，可以用于改性水性树脂等共聚物及分散剂等。但是目前该中间体的合成研究报道中国内没有厂家实现工业化生产。
目前，3-甲氧基丙烯酸甲酯合成方法以主要原料为依据主要方法有：乙烯基甲醚/乙烯基乙醚光化脱HCl法；丙烯酸甲酯溴化加成醚化裂解法；丙烯腈、甲醛缩合加成成3-甲氧基丙烯腈，再皂化酯化法；丙烯酸甲酯、甲醛直接缩合法等，这些方法作为工业化生产都存在诸多问题。
其中，乙烯基甲醚/光气法原料乙烯基甲醚闪点低，来源少，运输困难，光气虽然可以用双光气或三光气替代，但实验的结果显示固体光气效果不佳，而且该路线反应条件苛刻，控制丙烯酸甲酯溴化加成/醚化裂解法。
以丙烯酸甲酯和甲醇为原料(Tetrahedron，2006，62，9846-9854)，在金属钯等催化剂的作用下合成3-甲氧基丙烯酸甲酯和3，3-二甲氧基丙烯酸甲酯，3，3-二甲氧基丙烯酸甲酯进一步裂解得到3-甲氧基丙烯酸甲酯，该方虽然法路线短，但得到的主要产物不是目前产物，需要在进一步转化，而且使用贵金属催化剂，增加原料成本，不易回收，对环境产生重金属污染。该合成路线工业化难以实现。
专利WO2009056293报道了以3，3-二甲氧基丙烯酸甲酯为原料，在甲磺酸为催化剂条件下裂解，以85％的收率获得3-甲氧基丙烯酸甲酯，该路线制备3，3-二甲氧基丙烯酸甲酯的原料烯酮难以获得，工业化生产成本高。
文献(J.Org.Chem.2010,75,7809-7821)报道以丙炔酸甲酯为原料，在催化剂下催化甲醇进行加成反应，以71％收率得到3-甲氧基丙烯酸甲酯，该合成方法，起始原料丙炔酸甲酯成本高，限制了规模化工业生产。
以丙烯酸甲酯溴化加成得到2,3-二溴丙酸甲酯，然后用甲醇钠醚化得到3,3-二甲氧基丙酸甲酯，在经裂解脱除MeOH得到目标产物3-甲氧基丙烯酸甲酯。该合成线长，而且使用溴素，原子经济性低，三废排放增大，不利于工业化生产。
乙烯基甲醚在光气在溶剂和催化剂存在下进行甲醇反应生成氯化物3-氯-3-甲氧基丙酰氯，在与甲醇在有机碱或无机30％碱液存在下取代缩合成氯代烷基酯3-氯-3-甲氧基丙酸甲酯，进一步在催化剂条件下裂解脱除HCl得到目标产物3-甲氧基丙烯酸甲酯。路线中使用低沸点乙烯甲醚和剧毒的光气，在放大的批次生产中存在重大的安全隐患。
综上，以E-甲氧基丙烯酸甲酯为例，现有技术中E-烷氧基丙烯酸酯的制备方法存在的技术问题主要如下：1)金属催化加成，使用贵金属催化剂，导致生产成本提高，而且金属回收困难，导致环境污染；2)光气虽然可以用双光气或三光气替代，但实验的结果显示固体光气效果不佳；3)丙烯酸甲酯溴化加成/醚化裂解法，增加溴素使用，原子经济学差路线长，总收率低；4)使用丙炔酸路线，其原料昂贵，增加了原料成本，规模化生产，原料总成本高，没有市场竞争力。
技术实现要素：
本发明旨在提供一种一锅合成法制备E-烷氧基丙烯酸酯的方法，以提供一种生产成本低、适合工业化生产的E-烷氧基丙烯酸酯的制备方法。
为了实现上述目的，根据本发明的一个方面，提供了一种一锅合成法制备E-烷氧基丙烯酸酯的方法。该方法包括以下步骤：S1，将烯基醚与草酰氯进行傅克反应；S2，将S1中傅克反应的产物进行脱羧得到烯基酰氯；以及S3，将所烯基酰氯进行酯化得到E-烷氧基丙烯酸酯。
进一步地，烯基醚选自由乙烯基甲醚、乙烯基乙醚、乙烯基丙醚、乙烯基苄基醚、乙烯基芳基醚组成的组中的一种或多种。
进一步地，E-烷氧基丙烯酸酯为E-甲氧基丙烯酸甲酯时，烯基醚优选为乙烯基甲醚，乙烯基甲醚与草酰氯傅克反应的产物进行脱羧得到甲氧基丙烯酰氯，将甲氧基丙烯酰氯进行甲酯化得到E-甲氧基丙烯酸甲酯。
进一步地，傅克反应的温度为-5℃～40℃，优选为0～25℃。
进一步地，S1中，烯基醚与草酰氯的摩尔比为1.0：1.0～1.0：2.0。
进一步地，S3中酯化反应中采用的碱选自由三乙胺、三丁铵、二异丙基乙基胺、叔丁铵、DABCO、DBU、KOH、NaOH、K2CO3、Na2CO3、NaHCO3、Cs2CO3、KHCO3、MeONa、MeOK、t-BuOK、t-BuONa、乙酸钠和乙酸钾甲基磺酸钠组成的组中的一种或多种。
进一步地，S3中酯化反应采用的醇选自由甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇、丁醇、烷基伯醇和仲醇组成的组中的一种或多种。
进一步地，S3还包括对酯化反应产物进行蒸馏去除醇溶剂及减压蒸馏获得E-烷氧基丙烯酸酯的步骤。
进一步地，S3中酯化反应烯基酰氯：碱：醇的摩尔比为1.0～1.0：3.0～6.0：1.0～5.0。
进一步地，S2中的脱羧反应为加热脱羧反应，脱羧反应完成后还包括对反应产物进行精馏得到烯基酰氯的步骤，其中，加热脱羧反应的温度为100℃～150℃。
应用本发明的技术方案，通过无溶剂条件，在无金属催化剂条件下，烯基醚在低温下与草酰氯发生傅克反应，然后加热脱羧得到烯基酰氯，然后酯化得到烯基酸酯，整个工艺路线中，没有使用贵重的金属催化剂和大量的溶剂，避免的剧毒的光气和昂贵的起始原料，使得该工艺路线具有工业放大生产的成本优势。
具体实施方式
需要说明的是，在不冲突的情况下，本申请中的实施例及实施例中的特征可以相互组合。下面将结合实施例来详细说明本发明。
根据本发明一种典型的实施方式，提供一种一锅合成法制备E-烷氧基丙烯酸酯的方法。该制备方法包括以下步骤：S1，将烯基醚与草酰氯进行傅克反应；S2，将S1中傅克反应的产物进行脱羧得到烯基酰氯；以及S3，将所烯基酰氯进行酯化得到E-烷氧基丙烯酸酯。
应用本发明的技术方案，通过无溶剂条件，在无金属催化剂条件下，烯基醚在低温下与草酰氯发生傅克反应，然后加热脱羧得到烯基酰氯，然后酯化得到烯基酸酯，整个工艺路线中，没有使用贵重的金属催化剂和大量的溶剂，避免的剧毒的光气和昂贵的起始原料，使得该工艺路线具有工业放大生产的成本优势。
优选的，烯基醚选自由乙烯基甲醚、乙烯基乙醚、乙烯基丙醚、乙烯基苄基醚、乙烯基芳基醚组成的组中的一种或多种，这些原料易得、成本低适合工业化生产。
优选的，E-烷氧基丙烯酸酯为E-甲氧基丙烯酸甲酯时，烯基醚优选为乙烯基甲醚，乙烯基甲醚与草酰氯傅克反应的产物进行脱羧得到甲氧基丙烯酰氯，将甲氧基丙烯酰氯进行甲酯化得到E-甲氧基丙烯酸甲酯，主要反应是如下：
优选的，傅克反应的温度为-5℃～40℃，优选为0～25℃。在此温度条件下反应能够降低副反应，提高体系纯度，另外，值得注意的是，傅克反应加料放热，不能在室温或高温下加料，低温加料搅拌，反应，体系会升温。
优选的，S1中，烯基醚与草酰氯的摩尔比为1.0：1.0～1.0：2.0，优选为1.0：1.2～1.0：1.5。此比例范围能够保证烯基醚充分的进行傅克反应，又不至于造成过量草酰氯的浪费。
根据本发明一种典型的实施方式，S3中酯化反应中采用的碱选自由三乙胺、三丁铵、二异丙基乙基胺、叔丁铵、DABCO、DBU、KOH、NaOH、K2CO3、Na2CO3、NaHCO3、Cs2CO3、KHCO3、MeONa、MeOK、t-BuOK、t-BuONa、乙酸钠和乙酸钾甲基磺酸钠组成的组中的一种或多种。这些原料为常规工业化原料，易得且价格适中，适合工业化生产用。根据本发明一种典型的实施方式，S3中酯化反应采用的醇选自由甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇、丁醇、烷基伯醇和仲醇组成的组中的一种或多种，以此来根据需求制备目的产物。
根据本发明一种典型的实施方式，S3还包括对酯化反应产物进行蒸馏去除醇溶剂及减压蒸馏获得E-烷氧基丙烯酸酯的步骤。优选的，所S3中酯化反应烯基酰氯：碱：醇的摩尔比为1.0～1.0：1.0～6.0：1.0～5.0，优选为1.0～1.0：1.2～1.5：2.0～4.0。在此范围内烯基酰氯充分进行酯化反应，又不会造成太多原料浪费及增加工业纯化难度。
优选的，S2中的脱羧反应为加热脱羧反应，脱羧反应完成后还包括对反应产物进行精馏得到烯基酰氯的步骤，此步骤简单易行，适合工业化生产。
下面将结合实施例进一步说明本发明的有益效果。
实施例1
将乙烯基甲醚(58.1g，1mol)缓慢加入到0℃的草酰氯(190.4g，1.5mol)中搅拌2h后，体系缓慢升温到室温搅拌3～4h，蒸馏过量的草酰氯后，剩余体系加热到120℃搅拌30min后，通过10cm的精馏柱蒸馏得到甲氧基丙烯酰氯84g，收率70％。
1H NMR(500MHz,CDCl3)δ7.84(d,J＝12.5Hz,1H),5.53(d,J＝12.5Hz,1H),3.84(s,3H).
GC-MS(EI),m/z:[M+1]+120.99
将甲氧基丙烯酰氯84g缓慢滴加到0℃含有三乙胺(85g，0.84mol)的甲醇(67.2g，2.1mol)溶液中，搅拌30min后，蒸馏去除甲醇溶剂后，减压蒸馏获得甲氧基丙烯酸甲酯65g，收率80％(85torr，99～100℃)。
1H NMR(500MHz,CDCl3)δ7.65(d,J＝12.5Hz,1H),5.21(d,J＝12.5Hz,1H),3.71(s,3H),3.70(s,3H).
HRMS(ESI)m/z[M+H]+calcd for C5H9O3 117.0473,found 117.0470.
实施例2
与实施例1区别为傅克反应温度-5℃加料
将乙烯基甲醚(58.1g，1mol)缓慢加入到-5℃的草酰氯(190.4g，1.5mol)中搅拌2h后，体系缓慢升温到室温搅拌3～4h，蒸馏过量的草酰氯后，剩余体系加热到120℃搅拌30min后，通过10cm的精馏柱蒸馏得到甲氧基丙烯酰氯84g，收率70％。
将甲氧基丙烯酰氯84g缓慢滴加到0℃含有三乙胺(85g，0.84mol)的甲醇(67.2g，2.1mol)溶液中，搅拌30min后，蒸馏去除甲醇溶剂后，减压蒸馏获得甲氧基丙烯酸甲酯65g，收率80％(85torr，99～100℃)。
实施例3
与实施例1区别为傅克反应温度40℃
将乙烯基甲醚(58.1g，1mol)缓慢加入到0℃的草酰氯(190.4g，1.5mol)中搅拌2h后，体系缓慢升温到40℃搅拌3～4h，蒸馏过量的草酰氯后，剩余体系加热到120℃搅拌30min后，通过10cm的精馏柱蒸馏得到甲氧基丙烯酰氯80.4g，收率67％。
将甲氧基丙烯酰氯80.4g缓慢滴加到0℃含有三乙胺(85g，0.84mol)的甲醇(67.2g，2.1mol)溶液中，搅拌30min后，蒸馏去除甲醇溶剂后，减压蒸馏获得甲氧基丙烯酸甲酯62.2g，收率80％(85torr，99～100℃)。
实施例4
与实施例1区别为草酰氯1.0当量
将乙烯基甲醚(58.1g，1mol)缓慢加入到0℃的草酰氯(126.93g，1.0mol)中搅拌2h后，体系缓慢升温到室温搅拌3～4h，蒸馏过量的草酰氯后，剩余体系加热到120℃搅拌30min后，通过10cm的精馏柱蒸馏得到甲氧基丙烯酰氯78g，收率65％。
将甲氧基丙烯酰氯78g缓慢滴加到0℃含有三乙胺(85g，0.84mol)的甲醇(67.2g，2.1mol)溶液中，搅拌30min后，蒸馏去除甲醇溶剂后，减压蒸馏获得甲氧基丙烯酸甲酯60.3g，收率80％(85torr，99～100℃)。
实施例5
与实施例1区别为草酰氯1.2当量
将乙烯基甲醚(58.1g，1mol)缓慢加入到0℃的草酰氯(152.3g，1.2mol)中搅拌2h后，体系缓慢升温到室温搅拌3～4h，蒸馏过量的草酰氯后，剩余体系加热到120℃搅拌30min后，通过10cm的精馏柱蒸馏得到甲氧基丙烯酰氯81.6g，收率68％。
将甲氧基丙烯酰氯81.6g缓慢滴加到0℃含有三乙胺(82.8g，0.82mol)的甲醇(67.2g，2.1mol)溶液中，搅拌30min后，蒸馏去除甲醇溶剂后，减压蒸馏获得甲氧基丙烯酸甲酯63g，收率80％(85torr，99～100℃)。
实施例6
与实施例1区别为草酰氯2.0当量
将乙烯基甲醚(58.1g，1mol)缓慢加入到0℃的草酰氯(253.9g，2.0mol)中搅拌2h后，体系缓慢升温到室温搅拌3～4h，蒸馏过量的草酰氯后，剩余体系加热到120℃搅拌30min后，通过10cm的精馏柱蒸馏得到甲氧基丙烯酰氯87.6g，收率73％。
将甲氧基丙烯酰氯87.6g缓慢滴加到0℃含有三乙胺(89g，0.88mol)的甲醇(67.2g，2.1mol)溶液中，搅拌30min后，蒸馏去除甲醇溶剂后，减压蒸馏获得甲氧基丙烯酸甲酯68.6g，收率81％(85torr，99～100℃)。
实施例7
与实施例1区别为反应温度150℃
将乙烯基甲醚(58.1g，1mol)缓慢加入到0℃的草酰氯(190.4g，1.5mol)中搅拌2h后，体系缓慢升温到室温搅拌3～4h，蒸馏过量的草酰氯后，剩余体系加热到150℃搅拌30min后，通过10cm的精馏柱蒸馏得到甲氧基丙烯酰氯73.2g，收率61％。
将甲氧基丙烯酰氯73.2g缓慢滴加到0℃含有三乙胺(73.9g，0.73mol)的甲醇(67.2g，2.1mol)溶液中，搅拌30min后，蒸馏去除甲醇溶剂后，减压蒸馏获得甲氧基丙烯酸甲酯56g，收率79％(85torr，99～100℃)。
实施例8
与实施例1区别为酯化阶段用二异丙基乙基胺为碱
将乙烯基甲醚(58.1g，1mol)缓慢加入到0℃的草酰氯(190.4g，1.5mol)中搅拌2h后，体系缓慢升温到室温搅拌3～4h，蒸馏过量的草酰氯后，剩余体系加热到120℃搅拌30min后，通过10cm的精馏柱蒸馏得到甲氧基丙烯酰氯84g，收率70％。
将甲氧基丙烯酰氯84g缓慢滴加到0℃含有二异丙基乙基胺(108g，0.84mol)的甲醇(67.2g，2.1mol)溶液中，搅拌30min后，蒸馏去除甲醇溶剂后，减压蒸馏获得甲氧基丙烯酸甲酯62g，收率77％(85torr，99～100℃)。
实施例9
与实施例1区别为酯化阶段用三丁胺为碱
将乙烯基甲醚(58.1g，1mol)缓慢加入到0℃的草酰氯(190.4g，1.5mol)中搅拌2h后，体系缓慢升温到室温搅拌3～4h，蒸馏过量的草酰氯后，剩余体系加热到120℃搅拌30min后，通过10cm的精馏柱蒸馏得到甲氧基丙烯酰氯84g，收率70％。
将甲氧基丙烯酰氯84g缓慢滴加到0℃含有三丁胺(156g，0.84mol)的甲醇(67.2g，2.1mol)溶液中，搅拌30min后，蒸馏去除甲醇溶剂后，减压蒸馏获得甲氧基丙烯酸甲酯63g，收率78％(85torr，99～100℃)。
实施例10
与实施例1区别为反酯化阶段用DBU为碱
将乙烯基甲醚(58.1g，1mol)缓慢加入到0℃的草酰氯(190.4g，1.5mol)中搅拌2h后，体系缓慢升温到室温搅拌3～4h，蒸馏过量的草酰氯后，剩余体系加热到120℃搅拌30min后，通过10cm的精馏柱蒸馏得到甲氧基丙烯酰氯84g，收率70％。
将甲氧基丙烯酰氯84g缓慢滴加到0℃含有DBU(128g，0.84mol)的甲醇(67.2g，2.1mol)溶液中，搅拌30min后，蒸馏去除甲醇溶剂后，减压蒸馏获得甲氧基丙烯酸甲酯57g，收率70％(85torr，99～100℃)。
实施例11
与实施例1区别为酯化阶段反应温度为室温反应
将乙烯基甲醚(58.1g，1mol)缓慢加入到0℃的草酰氯(190.4g，1.5mol)中搅拌2h后，体系缓慢升温到室温搅拌3～4h，蒸馏过量的草酰氯后，剩余体系加热到120℃搅拌30min后，通过10cm的精馏柱蒸馏得到甲氧基丙烯酰氯84g，收率70％。
将甲氧基丙烯酰氯84g缓慢滴加到0℃含有三乙胺(85g，0.84mol)的甲醇(67.2g，2.1mol)溶液中，升温到室温搅拌30min后，蒸馏去除甲醇溶剂后，减压蒸馏获得甲氧基丙烯酸甲酯61g，收率75％(85torr，99～100℃)。
实施例12
与实施例1区别为酯化阶段反应温度为40℃
将乙烯基甲醚(58.1g，1mol)缓慢加入到0℃的草酰氯(190.4g，1.5mol)中搅拌2h后，体系缓慢升温到室温搅拌3～4h，蒸馏过量的草酰氯后，剩余体系加热到120℃搅拌30min后，通过10cm的精馏柱蒸馏得到甲氧基丙烯酰氯84g，收率70％。
将甲氧基丙烯酰氯84g缓慢滴加到0℃含有三乙胺(85g，0.84mol)的甲醇(67.2g，2.1mol)溶液中，升温到40℃搅拌30min后，蒸馏去除甲醇溶剂后，减压蒸馏获得甲氧基丙烯酸甲酯57g，收率70％(85torr，99～100℃)。
实施例13
与实施例1区别为乙酯
将乙烯基甲醚(58.1g，1mol)缓慢加入到0℃的草酰氯(190.4g，1.5mol)中搅拌2h后，体系缓慢升温到室温搅拌3～4h，蒸馏过量的草酰氯后，剩余体系加热到120℃搅拌30min后，通过10cm的精馏柱蒸馏得到甲氧基丙烯酰氯84g，收率70％。
将甲氧基丙烯酰氯84g缓慢滴加到0℃含有三乙胺(85g，0.84mol)的乙醇(96.6g，2.1mol)溶液中，搅拌30min后，蒸馏去除乙醇溶剂后，减压蒸馏获得甲氧基丙烯酸乙酯75.5g，收率83％(85torr，99～100℃)。
1H NMR(500MHz,CDCl3)δ7.65(d,J＝12.5Hz,1H),5.21(d,J＝12.5Hz,1H),4.12(q,J＝7.1Hz,2H),3.71(s,3H),1.30(t,J＝7.1Hz,3H).
HRMS(ESI)m/z[M+H]+calcd for C6H11O3 131.0630,found 131.0625.
实施例14
与实施例1区别为脱羧基反应温度100℃
将乙烯基甲醚(58.1g，1mol)缓慢加入到0℃的草酰氯(190.4g，1.5mol)中搅拌2h后，体系缓慢升温到室温搅拌3～4h，蒸馏过量的草酰氯后，剩余体系加热到100℃搅拌30min后，通过10cm的精馏柱蒸馏得到甲氧基丙烯酰氯79.2g，收率66％。
将甲氧基丙烯酰氯79.2g缓慢滴加到0℃含有三乙胺(85g，0.84mol)的甲醇(67.2g，2.1mol)溶液中，搅拌30min后，蒸馏去除甲醇溶剂后，减压蒸馏获得甲氧基丙烯酸甲酯61g，收率80％(85torr，99～100℃)。
实施例15
与实施例1区别为乙烯基乙醚为底物
将乙烯基乙醚(72.1g，1mol)缓慢加入到0℃的草酰氯(190.4g，1.5mol)中搅拌2h后，体系缓慢升温到室温搅拌3～4h，蒸馏过量的草酰氯后，剩余体系加热到120℃搅拌30min后，通过10cm的精馏柱蒸馏得到乙氧基丙烯酰氯98g，收率73％。
将甲氧基丙烯酰氯98g缓慢滴加到0℃含有三乙胺(89g，0.88mol)的甲醇(67.2g，2.1mol)溶液中，搅拌30min后，蒸馏去除甲醇溶剂后，减压蒸馏获得乙氧基丙烯酸甲酯81g，收率85％。
1H NMR(400MHz,CDCl3)7.54(d,J＝12.6Hz,1H),5.15(d,J＝12.6Hz,1H),4.12(q,J＝7.1Hz,2H),3.87(q,J＝7.1Hz,2H),1.30(t,J＝7.1Hz,3H),1.23(t,J＝7.1Hz,3H)
HRMS(ESI)m/z[M+Na]+calcd for C7H14O3Na 153.0528,found 153.0519.
实施例16
与实施例1区别为乙烯基苄醚为底物
将乙烯基苄基醚(134g，1mol)缓慢加入到0℃的草酰氯(190.4g，1.5mol)中搅拌2h后，体系缓慢升温到室温搅拌3～4h，蒸馏过量的草酰氯后，剩余体系加热到120℃搅拌30min后，通过10cm的精馏柱蒸馏得到苄基丙烯酰氯117.6g，收率60％。
将甲氧基丙烯酰氯117.6g缓慢滴加到0℃含有三乙胺(73g，0.72mol)的甲醇(67.2g，2.1mol)溶液中，搅拌30min后，蒸馏去除甲醇溶剂后，减压蒸馏获得苄基丙烯酸甲酯96g，收率83％。
1H NMR(500MHz,CDCl3)δ:3.71(s,3H),4.91(s,2H),5.34(d,1H,J＝12.7Hz),7.34–7.42(m,5H),7.69(d,1H,J＝12.7Hz).
HRMS(ESI)m/z[M+H]+calcd for C11H13O3 193.0786,found 193.0779.
从以上的描述中，可以看出，本发明上述的实施例实现了如下技术效果：
1)路线步骤短，提高了反应的总收率；
2)避免使用有机溶剂，以及避免使用昂贵的起始原料和贵金属催化剂，大大降低规模生产的原料成本；
3)避免使用剧毒的试剂，反应条件温和。
另外，参照上述实施例的工艺条件，底物合成实现1Kg级别放大，并拓展了相应取代官能团底物的四氢噻吩酮底物，收率稳定，重复性好。
以上所述仅为本发明的优选实施例而已，并不用于限制本发明，对于本领域的技术人员来说，本发明可以有各种更改和变化。凡在本发明的精神和原则之内，所作的任何修改、等同替换、改进等，均应包含在本发明的保护范围之内。