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[0036] 消化道肽胰高血糖素样肽-I (GLP-I)是一种肠降血糖素激素，并且以营养依赖性 方式分泌。其刺激葡萄糖依赖性胰岛素分泌。GLP-I还促进β-细胞增殖，并且通过对葡 萄糖感应物、抑制胃排空、食物摄入和胰高血糖素分泌的另外作用控制血糖过多。此外， GLP-I刺激胰岛素分泌，并且降低患有2型糖尿病人受试者中的血糖。以将血浆浓度提高到 约3-4倍餐后生理水平的剂量外源性施用生物活性的GLP-1、GLP-I (7-27)或GLP-I (7-36 酰胺）使2型糖尿病患者中的空腹高血糖完全常态化（Nauck，M.A.等，（1997)Exp Clin Endocrinol Diabetes, 105, 187-197)。人 GLP-I 受体（GLP-IR)为 463 个氨基酸的七螺旋 G 蛋白偶联受体，其在胰岛、肾、肺、心和外周及中枢神经系统的多个区域中广泛表达。在胰岛 中，GLP-IR主要定位于胰岛β-细胞。GLP-IR信号传导的激活启动向更内分泌样表型（more endocrine-like phenotype)分化的程序，特别是来源于人胰岛的祖细胞向功能β-细胞 的分化（Drucker，D.J. (2006)Cell Metabolism, 3,153-165) 〇
[0037] 不幸的是，FGF-21和生物活性的GLP-I两者以及其他已知药物自身对复杂和多因 素的代谢异常的功效有限，这在2型糖尿病或其它代谢病症中可观察到。这也适用于所述 化合物自身在降低血糖水平中的功效。
[0038] 根据本发明，意想不到地发现了包含与GLP-IR激动剂融合的FGF-21激动剂的 FGF-21融合蛋白以协同方式显著地使血糖水平降直至正常血糖水平。
[0039] 本发明所解决的技术问题
[0040] 本发明是基于发明人使用包含与GLPlR-激动剂融合的FGF-21作用剂的融合蛋白 以及使用FGF-21化合物和GLP-I-R激动剂的体外和动物研宄。
[0041] 发明人惊讶地发现，包含与GLP-IR激动剂融合的FGF-21激动剂的FGF-21融合蛋 白以协同方式使血糖水平降低直至正常血糖水平并且与通过施用单独组分实现的效果相 当。
[0042] 以上概述不见得描述了本发明解决的所有问题。
【发明内容】
[0043] 本发明涵盖以下方面：
[0044] 在第一方面，本发明涉及融合蛋白，其包含具有结构A-B-C或C-B-A或B-A-C或 B-C-A 或 A-C-B 或 C-A-B 或 A-B-C-B-C 或 A-C-B 或 A-B-C-B 或 A-C-B-C 的多肽，其中
[0045] A是GLP-IR (胰高血糖素样肽-1受体）激动剂，且
[0046] C是FGF-21 (成纤维细胞生长因子21)化合物，且
[0047] B是包含约1-1000个氨基酸的接头，或其中
[0048] B是包含约0-1000个氨基酸的接头。
[0049] 在第二方面，本发明涉及本发明的融合蛋白用作药物的用途。
[0050] 在第三方面，本发明涉及包含本发明的融合蛋白以及可药用的赋形剂的药物组合 物。
[0051] 在第四方面，本发明涉及本发明的融合蛋白或包含本发明的融合蛋白以及可药用 的赋形剂的药物组合物用作药物的用途。
[0052] 在第五方面，本发明涉及制品，其包含
[0053] a)本发明的融合蛋白或药物组合物，和
[0054] b)容器或包装材料。
[0055] 在第六方面，本发明涉及治疗患者的疾病或病症的方法，其中FGF-21受体自磷酸 化的增加或其中FGF-21功效的增加有益于所述疾病或病症的治疗（curing)、预防或改善， 其中所述方法包括向所述患者施用本发明的融合蛋白或药物组合物。
[0056] 在第七方面，本发明涉及治疗患者的心血管疾病和/或糖尿病和/或至少一种增 加形成心血管疾病和/或糖尿病风险的代谢综合征优选2型糖尿病的方法，包括向所述患 者施用本发明的融合蛋白或药物组合物。
[0057] 在第八方面，本发明涉及为患者降低血浆葡萄糖水平、降低肝脏中脂质含量、治疗 高脂血症、治疗高血糖、增加葡萄糖耐受、降低胰岛素耐受、增加体温和/或降低重量的方 法，包括向所述患者施用本发明的融合蛋白或药物组合物。
[0058] 在第九方面，本发明涉及编码本发明的融合蛋白的核酸，其优选包含以下核酸序 列之一或由以下核酸序列之一组成：
[0059] a)根据具有SEQ ID NOs :27-38的序列之一的核酸序列，
[0060] b)编码根据SEQ ID NOs: 15-26和39-44的蛋白质序列的核酸，
[0061] c)在严格条件下与根据a)或b)的核酸杂交的核酸。
[0062] 在第十方面，本发明涉及包含本发明的核酸的载体，其适合于在真核或原核宿主 中表达编码的蛋白质。
[0063] 在第十一方面，本发明涉及稳定或瞬时携带本发明的载体并且能够在合适的培养 条件下表达本发明的融合蛋白的细胞。
[0064] 在第十二方面，本发明涉及制备本发明的融合蛋白的方法，包括
[0065] a)在用于所述融合蛋白在细胞中表达的合适培养条件下培养本发明的细胞的培 养物，或
[0066] b)从培养物收获或纯化所述融合蛋白，所述培养物包含已经在用于所述融合蛋白 表达的合适条件下培养的本发明的细胞，或
[0067] c)根据步骤a)培养细胞并根据步骤b)纯化融合蛋白，和任选地
[0068] d)使用蛋白酶切割His标记，如果所述融合蛋白是包含His标记的融合蛋白。
[0069] 概述
[0070] 在下文详细描述本发明之前，应理解本发明不限于本文描述的特定方法学、方案 (protocol)和试剂，因为这些可以变化。还应理解本文使用的术语仅出于描述特定实施方 案的目的，不意图限制本发明的范围，本发明的范围仅由所附权利要求书限定。除非另行限 定，否则本文使用的所有技术和科学术语所具有的含义与本领域普通技术人员所通常理解 的相同。
[0071] 优选地，将本文使用的术语如〃A multilingual glossary of biotechnological terms: (IUPAC Recommendations) Leuenberger, H. G. ff, Nagel, B. and Kolbl, H. eds. (1995) ,Helvetica Chimica Acta, CH_4010Basel，Switzerland)中所述进行定义。
[0072] 本说明书通篇引用了数篇文献。本文引用的每篇文献（包括所有专利、专利申请、 科学出版物、制造商的说明书、说明书、GenBank登录号序列提交等），无论是在上文或是下 文中，通过提述将其整体并入本文。不应将本文的任何内容解释为承认本发明因在先发明 而没有资格优先于这些公开内容。