苄基化糖苷衍生物及其用法
【专利说明】苄基化糖苷衍生物及其用法
[0001] 相关申请的交叉引用
[0002] 本专利申请要求被并入本文作为参考的2007年4月2日提交的美国临时专利申 请No. 60/909, 672的优先权。
[0003] 关于在由联邦政府地资助的研究与开发下进行的发明权力的声明不适用
[0004] 发明背景
[0005] 根据世界卫生组织统计，在全世界有约15000万人罹患糖尿病。糖尿病的两种主 要形式是其中胰腺不能产生胰岛素的1型糖尿病和其中身体不能对所产生的胰岛素适当 应答的2型糖尿病。2型糖尿病在所有糖尿病病例中占约90 %，2型糖尿病到目前为止是最 常见的。在两种类型的糖尿病中，胰岛素作用的缺乏或对胰岛素的适当应答的缺乏导致血 浆葡萄糖水平升高（高血糖症）。
[0006] 1型糖尿病个体目前需要胰岛素疗法。尽管在很多情况下2型糖尿病可采用饮食 和锻炼进行应对，但也经常需要药物干涉。除了约三分之一的2型糖尿病患者需要胰岛素 之外，目前的抗糖尿病治疗包括双胍类（其降低在肝中的葡萄糖产生并增加对胰岛素的敏 感性），磺酰脲类和格列奈类（其刺激胰岛素产生），α -葡糖苷酶抑制剂（其减缓淀粉吸 收和葡萄糖产生）和噻唑烷二酮类（其增加胰岛素敏感性）。这些医药通常被组合使用，并 且尽管这样也可能不提供足够的血糖控制或可能产生不希望的副作用。这些副作用包括乳 酸性酸中毒（双胍类），低血糖症（磺酰脲类）以及浮肿和体重增加（噻唑烷二酮类）。因 此，非常需要新的抗糖尿病药剂，其提供改善的血糖控制并缺乏这些副作用。
[0007] 在糖尿病和相关病症中用于治疗干预的一个有前途的靶标是肾的葡萄糖转运系 统。细胞葡萄糖转运通过协助扩散（"被动"）葡萄糖转运蛋白（GLUT)或钠依赖性（"主 动"）葡萄糖协同转运蛋白（SGLT)进行。SGLTl主要在肠的纹状缘中被发现，而SGLT2集 中在肾的近球小管中并且据报道负责由肾进行的大多数葡萄糖的再摄取。最近的研究暗 示了肾SGLT的抑制可能是用于通过增加尿中葡萄糖的排泄量来治疗高血糖症的一种有用 的手段（Arakawa K 等人，Br J Pharmacol 132 :578_86,2001 ;0kuA 等人，Diabetes 48 : 1794-1800,1999)。这种治疗手段的可能性进一步得到了以下发现的支持：在家族性肾性 糖尿病理中发生SGLT2基因突变，家族性肾性糖尿是一种表观良性综合征，其特征在于在 存在正常血清葡萄糖水平并缺乏一般性的肾功能障碍或其它疾病条件下的尿葡萄糖排泄 (Santer R 等人，J Am Soc N印hrol 14:2873-82,2003)。因此，抑制 SGLT、特别是 SGLT2 的化合物是有前途的用作抗糖尿病药的候选物。先前被描述可用于抑制SGLT的化合物 包括 C-糖苷衍生物（诸如在 US6414126、US6936590、US20050209166、US20050233988、 W02005085237、US7094763、US20060122126 和 W02006108842 中描述的那些），0-糖苷衍生 物（诸如在 US6683056、US20050187168、US20060166899、US20060234954 和 US20060247179 中描述的那些），环己烷衍生物（诸如在W02006011469中描述的那些）和硫-吡喃葡萄糖 苷衍生物（诸如在US20050209309和W02006073197中描述的那些）。
[0008] 发明概述
[0009] 本发明提供了对钠依赖性葡萄糖协同转运蛋白SGLT具有抑制效果的化合物。本 发明还提供了药物组合物，制备化合物的方法，合成中间体，和使用单独的或与其它治疗剂 组合的化合物来治疗受SGLT抑制的影响的疾病和病况的方法。
【附图说明】
[0010] 图1-8提供了本发明化合物的一般合成反应路线。
[0011] 图9-15提供了在以下实施例中的化合物的更具体的合成反应路线。
[0012] 发明详述
[0013] 定义
[0014] 本文使用的术语"卤代"是指选自氟代、氯代、溴代和碘代的单价卤素基团或原子。 优选的卤代基团是氟代、氯代和溴代。
[0015] 本文使用的术语"适当的取代基"是指化学可接受的和药学可接受的基团，即，不 显著妨碍本发明化合物的制备或取消本发明化合物的效力的部分。这种适当的取代基可由 本领域技术人员常规性选择。适当的取代基可选自：卤代，C 1-C6烷基，C2-C6烯基，C1-C 6-代烷基，C1-C6烷氧基，C1-Cf^代烷氧基，C 2-C6炔基，C 3-(：8环烯基，（C3-C8环烷基）C「(： 6烷 基，吣-(：8环烷基）C2-C6烯基，（(： 3-(：8环烷基）c「c6烷氧基，C3-C7杂环烷基，（C 3-C7杂环烷 基）C1-C6烷基，（(： 3-(：7杂环烷基）C2-C6烯基，（(：3-(： 7杂环烷基W1-C6烷氧基，羟基，羧基，氧 代，硫烷基，C1-C 6烷基硫烷基，芳基，杂芳基，芳基氧基，杂芳基氧基，芳烷基，杂芳烷基，芳烷 氧基，杂芳烷氧基，硝基，氰基，氨基，（^-(： 6烷基氨基，二-(c ^c6烷基）氨基，氨基甲酰基， (C1-C6烷基）羰基，（c ^c6烷氧基）羰基，（c ^c6烷基）氨基羰基，二-(c ^c6烷基）氨基羰 基，芳基羰基，芳基氧基羰基，（C1-C6烷基）磺酰基和芳基磺酰基。上面所列的作为适当的 取代基的基团的定义如下文所述，除了适当的取代基可能不进一步被任选取代之外。
[0016] 除非另有陈述，否则本文使用的术语"烷基"，其单独或组合使用，是指含所述数目 的碳原子的单价的饱和脂族烃基。该基团可为直链或支链，并且当具体说明时，任选地被 1-3个如上所定义的适当的取代基取代。烷基的示例性的实例包括但不限于：甲基，乙基， 正丙基，正丁基，正戊基，正己基，异丙基，异丁基，异戊基，戊基，仲丁基，叔丁基，叔戊基，正 庚基，正辛基，正壬基，正癸基，正十二烷基，正十四烷基，正十六烷基，正十八烷基，正二十 烷基等等。优选的烷基包括甲基，乙基，正丙基和异丙基。优选的适当的取代基包括卤代， 甲氧基，乙氧基，氰基，硝基和氨基。
[0017] 除非另有陈述，否则本文使用的术语"烯基"，其单独或组合使用，是指含所述数目 的碳原子和至少一个碳-碳双键的单价的脂族烃基。该基团可为直链或支链，为E型或Z 型，并且当具体说明时，任选地被1-3个如上所定义的适当的取代基取代。烯基的示例性的 实例包括但不限于：乙烯基，1-丙烯基，2-丙烯基，异丙烯基，1- 丁烯基，2- 丁烯基，异丁烯 基，2_甲基-1-丙烯基，1-戊烯基，2_戊烯基，4_甲基_2_戊烯基，1，3_戊二烯基，2,4_戊 -烯基，1，3 -丁二烯基等。优选的烯基包括乙烯基，1_丙烯基和2-丙烯基。优选的适当的 取代基包括卤代，甲氧基，乙氧基，氰基，硝基和氨基。
[0018] 除非另有陈述，否则本文使用的术语"炔基"，其单独或组合使用，是指含所述数 目的碳原子和至少一个碳-碳三键的单价的脂族烃基。该基团可为直链或支链，并且当具 体说明时，任选地被1-3个如上所定义的适当的取代基取代。炔基的示例性的实例包括但 不限于：乙炔基，1-丙炔基，2-丙炔基，1-丁炔基，2-丁炔基，1-戊炔基，2-戊炔基，3-甲 基-1-戊炔基，3-戊炔基，1-己炔基，2-己炔基，3-己炔基等等。优选的炔基包括乙炔基， 1-丙炔基和2-丙炔基。优选的适当的取代基包括卤代，甲氧基，乙氧基，氰基，硝基和氨基。
[0019] 除非另有陈述，否则本文使用的术语"环烷基"，其单独或组合使用，是指具有3个 或更多个形成碳环的碳的单价的脂环饱和烃基，并且当具体说明时，任选地被1-3个如上 所定义的适当的取代基取代。环烷基的示例性的实例包括但不限于：环丙基，环丁基，环戊 基，环己基，环庚基，环辛基，环壬基等等。优选的适当的取代基包括卤代，甲基，乙基，甲氧 基，乙氧基，氰基，硝基和氨基。
[0020] 除非另有陈述，否则本文使用的术语"环烯基"，其单独或组合使用，是指具有3个 或更多个形成碳环的碳和至少一个碳-碳双键的单价的脂环烃基，并且当具体说明时，任 选地被1-3个如上所定义的适当的取代基取代。环烯基的示例性的实例包括但不限于：环 戊烯基，环己烯基等等。优选的适当的取代基包括卤代，甲基，乙基，甲氧基，乙氧基，氰基， 硝基和氨基。
[0021] 除非另有陈述，否则本文使用的术语"亚烷基"，"亚烯基"