可以举出例如Alexa488等Alexa色 素等。上述同位素可以举出例如稳定同位素和放射性同位素，优选为稳定同位素。上述稳 定同位素例如由于暴露的危险性小，也不需要专用的设施，因而操作性优异，另外还能够降 低成本。另外，上述稳定同位素例如不存在标记的化合物的物性变化，作为示踪物的性质也 优异。上述稳定同位素没有特别限制，可以举出例如 2H、13C、15N、170、180、33S、34S和36S。
[0160]如上所述，本发明的ssNc分子能够抑制上述革巴基因的表达。因此，本发明的ssNc分子例如能够用作基因成为原因的疾病的治疗剂。本发明的ssNc分子例如含有作为上述 表达抑制序列的、抑制上述成为疾病原因的基因的表达的序列的情况下，例如，通过上述靶 基因的表达抑制，能够治疗上述疾病。本发明中，"治疗"包含例如上述疾病的预防、疾病的 改善、预后的改善的含义，可以为任意一种。
[0161] 本发明的ssNc分子的使用方法没有特别限制，例如，对具有上述靶基因的投与对 象投与上述ssNc分子即可。
[0162]上述投与对象可以举出例如细胞、组织或器官。上述投与对象可以举出例如人，除 人以外的非人哺乳类等非人动物。上述投与例如可以为体内，也可以为体外。上述细胞没 有特别限制，可以举出例如HeLa细胞、293细胞、NIH3T3细胞、C0S细胞等各种培养细胞；ES 细胞、造血干细胞等干细胞；初代培养细胞等由生物体分离的细胞；等等。
[0163] 本发明中，作为表达抑制的对象的上述靶基因没有特别限制，能够设定期望基因。 而且，如上所述，根据上述靶基因的种类适宜设计上述表达抑制序列即可。
[0164] 以下示出本发明的ssNc分子的具体例，但本发明不受其任何限制。上述ssNc分 子的碱基序列可以例示出例如序列号2、7、8、13、14、29~35、37、43、44、47、48以及51~80 的碱基序列，另外，也可以为上述碱基序列中例如缺失、被取代和/或附加1个或数个的碱 基序列。上述靶基因为GAPDH基因的情况下，可以举出例如序列号2、7、8、13、37以及51~ 80的碱基序列，靶基因为TGF-M的情况下，可以举出例如序列号14以及29~35的碱基 序列，上述靶基因为LAMA1基因的情况下，可以举出例如序列号43和44的碱基序列，上述 靶基因为LMNA基因的情况下，可以举出例如序列号47和48的碱基序列。
[0165] 关于本发明的ssNc分子的使用，能够援引后述的本发明的组合物、表达抑制方法 和治疗方法等的记载。
[0166]如上所述，本发明的ssNc分子能够抑制靶基因表达，因此作为例如医药品、诊断 药和农药、以及农药、医学、生命科学等的研宄工具有用。
[0167]2.核苷酸残基
[0168]上述核苷酸残基例如包含糖、碱基和磷酸作为构成要素。如上所述，上述核苷酸残 基可以举出例如核糖核苷酸残基和脱氧核糖核苷酸残基。上述核糖核苷酸残基例如具有核 糖残基作为糖，具有腺嘌呤（A)、鸟嘌呤（G)、胞嘧啶（C)和U(尿嘧啶）作为碱基，上述脱氧 核糖残基例如具有脱氧核糖残基作为糖，具有腺嘌呤（A)、鸟嘌呤（G)、胞嘧啶（C)和胸腺嘧 啶⑴作为碱基。
[0169]上述核苷酸残基可以举出未修饰核苷酸残基和修饰核苷酸残基。上述未修饰核苷 酸残基中，上述各构成要素例如与天然存在的构成要素相同或实质上相同，优选与人体中 天然存在的构成要素相同或实质上相同。
[0170]上述修饰核苷酸残基例如为对上述未修饰核苷酸残基进行了修饰的核苷酸残基。 上述修饰核苷酸残基例如可以对上述未修饰核苷酸残基的构成要素的任意一者进行了修 饰。本发明中，"修饰"例如为上述构成要素的取代、附加和/或缺失；上述构成要素中的原 子和/或官能团的取代、附加和/或缺失，能够称为"改变"。上述修饰核苷酸残基可以举 出例如天然存在的核苷酸残基、人工修饰的核苷酸残基等。上述天然来源的修饰核苷酸残 基可以参照例如Limbach等（Limbach et al.、1994、Summary:the modified nucleosides of RNA、Nucleic Acids Res. 22:2183~2196)。另外，上述修饰核苷酸残基例如可以为上 述核苷酸的代替物的残基。
[0171]上述核苷酸残基的修饰可以举出例如核糖-磷酸骨架（以下，核糖磷酸骨架）的 修饰。
[0172]上述核糖磷酸骨架中，例如，能够修饰核糖残基。上述核糖残基例如能够修饰2' 位碳，具体而言，例如，能够将2 '位碳上键合的羟基取代为氢或者氟等卤素。通过将上述2 ' 位碳的羟基取代为氢，能够将核糖残基取代为脱氧核糖。上述核糖残基例如能够取代为立 体异构体，例如，可以取代为阿拉伯糖残基。
[0173]上述核糖磷酸骨架例如可以取代为具有非核糖残基和/或非磷酸的非核糖磷酸 骨架。上述非核糖磷酸骨架可以举出例如上述核糖磷酸骨架的非带电体。被取代为上述 非核糖磷酸骨架的上述核苷酸的代替物可以举出例如吗啉代、环丁基、吡咯烷等。除此 之外，上述代替物可以举出例如人工核酸单体残基。作为具体例，可以举出例如PNA(肽 核酸）、LNA(锁核酸，Locked Nucleic Acid)、ENA(2' _0,4' -C-亚乙基桥联核酸，2' -0， 4' -C-Ethylenebridged Nucleic Acid)等，优选为PNA。
[0174]上述核糖磷酸骨架中，例如，能够修饰磷酸基。上述核糖磷酸骨架中，与糖残基最 邻近的磷酸基被称为a磷酸基。上述a磷酸基带负电，其电荷均匀分布在不与糖残基键 合的2个氧原子。在上述a磷酸基的4个氧原子之中，以下将不在核苷酸残基间的磷酸二 酯键中与糖残基键合的2个氧原子称为"非键合（non-linking)氧"。另一方面，以下将在 上述核苷酸残基间的磷酸二酯键中与糖残基键合的2个氧原子称为"键合（linking)氧"。 上述a磷酸基例如优选进行成为非带电的修饰、或者上述非键合氧中的电荷分布成为非 对称型的修饰。
[0175]上述磷酸基中，例如可以取代上述非键合氧。上述氧能够用例如S(硫）、Se(硒）、B(硼）、C(碳）、H(氢）、N(氮）和OR(R为烷基或芳基）中的任意原子取代，优选用S取代。 上述非键合氧例如优选两者被取代，更优选两者用S取代。上述修饰磷酸基可以举出例如 硫代磷酸酯、二硫代磷酸酯、硫代硒酸酯、硼代磷酸酯、硼代磷酸酯、氢膦酸酯、氮代磷酸酯、 烷基膦酸酯或芳基膦酸酯以及磷酸三酯等，其中，优选上述2个非键合氧的两者均为被S取 代的二硫代磷酸酯。
[0176]上述磷酸基中，例如可以取代上述键合氧。上述氧能够用例如S(硫）、C(碳）和N(氮）中的任一原子取代。上述修饰磷酸基可以举出例如用N取代的交联磷酰胺酯、用S 取代的交联硫代磷酸酯和用C取代的交联亚甲基膦酸酯等。上述键合氧的取代例如优选在 本发明的ssNc分子的5'末端核苷酸残基和3'末端核苷酸残基的至少一者进行，在5'侧 的情况下，优选利用C取代，在3'侧的情况下，优选利用N取代。
[0177]上述磷酸基例如可以取代为上述非含磷的连接子。上述连接子包含例如硅氧烷、 碳酸酯、羧甲基、氨基甲酸酯、酰胺、硫醚、环氧乙烷连接子、磺酸酯、磺酰胺、硫甲缩醛、甲缩 醛、肟、亚甲基亚氨基、亚甲基甲基亚氨基、亚甲基肼基、亚甲基二甲基肼基和亚甲氧基甲基 亚氨基等，优选包含亚甲基羰基氨基和亚甲基甲基亚氨基。
[0178] 本发明的ssNc分子例如可以3'末端和5'末端的至少一者的核苷酸残基被修饰。 上述修饰例如可以是3'末端和5'末端中的任一者，也可以是两者。如上所述，上述修饰例 如优选对末端的磷酸基进行。上述磷酸基例如可以修饰整体，也可以修饰上述磷酸基中的 1个以上原子。在前者的情况下，例如，可以为磷酸基整体的取代，也可以为缺失。
[0179] 上述末端的核苷酸残基的修饰可以举出例如其他分子的附加。上述其他分子可以 举出例如上述那样的标记物质、保护基等功能性分子。上述保护基可以举出例如S(硫）、 Si(硅）、B(硼）、含酯基团等。上述标记物质等功能性分子例如能够用于本发明的ssNc分 子的检测等。
[0180] 上述其他分子例如可以附加于上述核苷酸残基的磷酸基，也可以通过间隔臂附加 于上述磷酸基或上述糖残基。上述间隔臂的末端原子例如能够附加于上述磷酸基的上述键 合氧或者糖残基的〇、N、S或C或进行取代。上述糖残基的键合部位例如优选为3'位的C 或5'位的C、或者与它们键合的原子。上述间隔臂例如还能够附加于上述PNA等核苷酸代 替物的末端原子或进行取代。
[0181] 上述间隔臂没有特别限制，可以包含例如-(CH2)n_、_(CH2)nN_、_(CH2)n〇-、_(CH2) nS-、0 (CH2CH20)nCH2CH20H、无碱基糖、酰胺、羧基、胺、羟基胺、羟基亚胺、硫醚、二硫醚、硫脲、 磺酰胺和吗啉代等、以及生物素试剂和荧光素试剂等。上述式中，n为正整数，优选n= 3或 6〇
[0182] 除了这些之外，附加在上述末端的分子可以举出例如色素、嵌合剂（例如，叮啶）、 交联剂（例如，补骨脂素、丝裂霉素C)、卟啉（TPPC4、Texaphyrin、Sapphyrin)、多环式芳 香族烃（例如，吩嗪、二氢吩嗪）、人工核酸内切酶（例如，EDTA)、亲油性载体（例如，胆固 醇、胆酸、金刚烷乙酸、1-芘丁酸、二氢睾酮、1，3-双-0(十六烷基）甘油、栊牛儿醇基己基、 十六烷基甘油、冰片、薄荷醇、1，3-丙二醇、十七烷基、棕榈酸、肉豆蔻酸、03-(油酰基）石胆 酸、03-(油酰基）胆酸、二甲氧基三苯甲基或者吩噁嗪）和肽复合体（例如，黑腹果蝇触足 肽、Tat肽）、烷基化剂、磷酸、氨基、巯基、PEG(例如，PEG-40K)、MPEG、[MPEG]2、聚氨基、烷 基、取代烷基、放射线标记物、酶、半抗原（例如，生物素）、输送/吸收促进剂（例如，阿司匹 林、维生素E、叶酸）、合成核糖核酸酶（例如，咪唑、二咪唑、组胺、咪唑簇、吖啶-咪唑复合 体、四氮杂大环的Eu3+复合体）等。
[0183] 本发明的ssNc分子的上述5'末端可以用例如磷酸基或磷酸基类似物修饰。上 述磷酸基可以举出例如，5'单磷酸（(H0)2(0)P-0-5'）、5,二磷酸（(H0)2(0)P-0-P(H0) (0)-0-5,）、5' 三磷酸（(H0)2(0)P-0-(H0) (O)P-O-P(HO) (0)-0-5,）、5' -鸟苷帽（7-甲基 化或非甲基化、7m-G-0-5 ' - (H0) (0)P-0- (H0) (0)P-O-P(H0) (0) -0-5 '）、5 ' -腺苷帽（Appp)、 任意的修饰或非修饰核苷酸帽结构（N-0-5, _(H0) (O)P-O-(HO) (O)P-O-P(HO) (0)-0-5,）、 5 ' _硫代磷酸（硫代磷酸酯：(HO) 2 (S)P-0-5 '）、5 ' -二硫代磷酸（二硫代磷酸酯：(HO) (HS) (S)P-0-5 '）、5 ' -硫代磷酸酯（(HO) 2 (0)P-S-5 '）、硫取代的单磷酸、二磷酸和三磷酸（例如， 5 ' -a-硫代三磷酸、5 ' -y-硫代三磷酸等）、5 ' -磷酰胺酯（(H0) 2 (0)P-NH-5 '、（HO) (NH2) (0)P-0-5'）、5' -烷基膦酸（例如，RP(0H) (0)-0-5'、（0H)2(0)P-5' -CH2、R为烷基（例如， 甲基、乙基、异丙基、丙基等））、5' -烷基醚膦酸（例如，RP(OH) (0)-0-5'、R为烷基醚（例 如，甲氧基甲基、乙氧基甲基等））等。
[0184] 上述核苷酸残基中，上述碱基没有特别限制。上述碱基例如可以为天然的碱基，也 可以为非天然的碱基。上述碱基例如可以为天然来源，也可以为合成品。上述碱基例如能 够使用一般的碱基、其修饰类似物等。
[0185] 上述碱基可以举出例如腺嘌呤和鸟嘌呤等嘌呤碱基；胞嘧啶、尿嘧啶和胸腺 嘧啶等嘧啶碱基。除此之外，上述碱基还可以举出肌苷、胸腺嘧啶、黄嘌呤、次黄嘌呤、 nubularine、isoguanisine、杀结核菌素（tubercidine)等。上述碱基可以举出例如2-氨基 腺嘌呤、6-甲基化嘌呤等烷基衍生物；2-丙基化嘌呤等烷基衍生物；5-卤代尿嘧啶和5-卤 代胞嘧啶；5-丙炔基尿嘧啶和5-丙炔基胞嘧啶；6-偶氮尿嘧啶、6-偶氮胞嘧啶和6-偶氮 胸腺嘧啶；5-尿嘧啶（假尿嘧啶）、4_硫尿嘧啶、5-卤代尿嘧啶、5-(2-氨基丙基）尿嘧啶、 5_氨基烯丙基尿嘧啶；8-卤化、氨基化、硫醇化、硫代烷基化、羟基化和其他的8-取代嘌呤； 5_三氟甲基化和其他的5-取代嘧啶；7-甲基鸟嘌呤；5-取代嘧啶；6-氮杂嘧啶；N-2、N-6 和0-6取代嘌呤（包含2-氨基丙基腺嘌呤）；5_丙炔基尿嘧啶和5-丙炔基胞嘧啶；二氢 尿嘧啶；3-去氮-5-氮杂胞嘧啶；2-氨基嘌呤；5-烷基尿嘧