括取对数，取一些正幂次或负幂次，例如平方根或倒数，或取反正弦（迈尔斯（Myers)，古典 与现代回归应用(Classical and Modern Regression with Applications)，第 2 版，达克 斯伯里出版社，1990)。
[0083] 在一些方面，可使用统计分类算法来建立一个分类模型，以预测测试化合物的致 畸性和非致畸性。基于机器学习的分类器已经在各个领域，如机器感知、医学诊断、生物信 息学、脑-机接口、DNA序列分类、和计算机视觉中的物体识别中得到应用。基于学习的分 类器已被证明在解决某些生物学问题中是高效的。
[0084] 如在此使用的，"训练集"是在信息科学的各个领域中使用的一个数据集，以发现 潜在的预测关系。训练集用在人工智能、机器学习、遗传编程、智能系统和统计学中。在所 有这些领域中，训练集有大致相同的作用，并通常与测试集结合使用。
[0085] 如在此使用的，"测试集"是在信息科学的各个领域中使用的一个数据集，以评估 预测关系的强度和实用性。测试集用在人工智能、机器学习、遗传编程、智能系统和统计学 中。在所有这些领域中，测试集有大致相同的作用。
[0086] "敏感度"和"特异性"是二元分类测试的性能的统计测量。这样敏感度测量被正 确鉴定的、实际阳性的比例（例如患病的人被正确鉴定为具有该病况的百分比）。特异性 测量被正确鉴定的阴性的比例（例如健康的人被正确鉴定为不具有该病况的百分比）。这 两个测量密切相关于第一类错误和第二类错误的概念。一个理论的、最佳的预测可以达到 100%的敏感性（即预测所有来自生病的组的人生了病）和100%的特异性（即不会将来自 健康组的任何人预测为生病）。100%的特异性意味着该测试识别所有实际阴性-例如，在 测试某种疾病时，所有无病的人会被识别为无病。100%的敏感度意味着该测试识别所有实 际阳性-例如，所有生病的人都被识别为生病。因此，与高特异性测试形成对照，高敏感度 测试中的阴性结果被用于排除该疾病。高特异性测试中的阳性结果可以证实疾病的存在。 然而，从理论观点看，100%特异性测试标准也可归因于一种'伪造'测试试剂盒，借此该测 试只是总指示阴性。因此，特异性单独不会告诉我们该测试如何做好对阳性病例的识别。也 需要敏感度的知识。对于任何测试，测量之间通常存在权衡。例如，在如下诊断测定中，其 中一个是测试哪个人具有一定病况，该测定可以被设置为忽略一定比例的被正确鉴定为具 有该病况的生病的人（低特异性），以减少漏失被正确鉴定为不具有该病况的健康人的百 分比的风险（高灵敏度）。可使用接收者工作特征（ROC)曲线用图表示这种权衡。
[0087] -个测量系统的"准确性"是一个量的测量值和它的实际（真实）值的接近程度。 一个测量系统的"精确度"，也被称为再现性和重复性，是在不变的条件下重复的测量值显 示相同结果的程度。尽管这两个词可以在口语上同义使用，他们在科学方法的上下文中刻 意形成对照。一个测量系统可以准确但不精确，精确但不准确，不准确也不精确，或既准确 也精确。例如，如果一个实验包含了系统误差，然后增加样本大小通常增加精确度但不提高 准确性。消除系统误差提高准确度，但不会改变精确度。
[0088] 术语"可预测性"（也称为平凡性）是一个系统的状态可被定性或定量地正确预测 或预见的程度。完美的可预测性意味着严格决定论，而缺乏可预见性并不一定意味着缺乏 决定论。可预测性的限制可能由因素例如信息缺乏或过度复杂导致。
[0089] 在一些方面，本发明的方法可以至少约80%准确性、至少约85%准确性、至少约 90 %准确性、或至少约95 %准确性预测一种测试化合物的致畸性。
[0090] 在一些方面，本发明的方法可以至少约80%敏感度、至少约85%敏感度、至少约 90 %敏感度、或至少约95 %敏感度预测一种测试化合物的致畸性。
[0091] 在一些方面，本发明的方法可以至少约80%特异性、至少约85%特异性、至少约 90%特异性、或至少约95%特异性预测一种测试化合物的致畸性。
[0092] 在一些方面，此处所述的方法可利用胱氨酸确定单独，或与多种其他代谢物（包 括但不限于此处所述的代谢物中的一种或多种）中的任一种组合的胱氨酸。例如，使用相 对于参照处理的至少10%增加的阈值，可仅使用胱氨酸的倍数改变的确定以分类致畸剂。
[0093] 在一些方面，此处所述的方法可利用鸟氨酸确定单独、与多种其他代谢物（包括 但不限于此处所述的代谢物中的一种或多种）中的任一种组合的鸟氨酸。例如，使用相对 于参照处理的约20%增加和/或18. 5%降低的阈值，可仅使用鸟氨酸的倍数改变的确定以 分类致畸剂。
[0094] 除了测定鸟氨酸与胱氨酸、不对称二甲基精氨酸（ADM)与胱氨酸、和/或胱硫醚 与胱氨酸的倍数改变的变化比率外，此处所述的方法的准确性可通过进一步测定与在存在 该测试化合物的情况下培养的hSLC相关的一种或多种额外的代谢物上的倍数改变（与在 不存在该测试化合物的情况下培养的hSLC比较）来提高。
[0095] 在一些实施例中，一种方法可进一步包括测定精氨酸或其片段、加合物、减去物或 损失物的倍数改变与ADM或其片段、加合物、减去物或损失物的倍数改变的比率。在一些 方面，少于至少约0. 9或大于至少约I. 1的比率指示了该测试化合物的致畸性；并且大于 至少约0. 9和少于至少约I. 1的比率指示了该测试化合物的非致畸性。参见，例如，PCT/ US 2011/029471和美国专利申请序列号13/069, 326 ("使用人干细胞样细胞和代谢组学预 测药物的人发育毒性（Predicting Human Developmental Toxicity of Pharmaceuticals Using Human Stem-Like Cells and Metabolomics)"，韦斯特（West)等人，2010,毒理学与 应用药理学；247(1): 18-27,和克莱因斯特瑞乌尔（Kleinstreuer)等人，2011，毒理学与应 用药理学；257(1)
[0096] 额外的代谢物可以包括，例如，一种或多种额外的代谢物、两种或更多种额外的代 谢物、三种或更多种额外的代谢物、四种或更多种额外的代谢物、五种或更多种额外的代谢 物、六种或更多种额外的代谢物、七种或更多种额外的代谢物、八种或更多的额外的代谢 物、九种或更多种额外的代谢物、十种或更多种额外的代谢物、十一种或更多种额外的代谢 物、十二种或更多种额外的代谢物、十三种或更多种额外的代谢物、十四种或更多种额外的 代谢物、或十五种或更多种额外的代谢物。
[0097] -种或多种额外的代谢物可以包括选自以下各项的代谢途径的代谢物，例如，丙 氨酸、天冬氨酸盐和谷氨酸盐代谢网络；精氨酸和脯氨酸代谢网络；抗坏血酸盐和阿尔多 雷特（aldarate)代谢网络；柠檬酸盐循环；半胱氨酸和蛋氨酸代谢网络；半乳糖代谢网络； 谷胱甘肽代谢网络；乙醛酸盐和二羧酸盐代谢网络；烟酸盐和烟酰胺代谢网络；泛酸盐和 辅酶A生物合成途径；戊糖和葡糖醛酸相互转换途径；戊糖磷酸盐途径；丙酸盐代谢网络； 丙酮酸盐代谢网络；和/或维生素 B6代谢网络。
[0098] 例如，一种或额外的代谢物可包括泛酸盐和辅酶A生物合成途径的代谢物，如，例 如丙酮酸、L-缬氨酸、二甲基苹果酸盐、泛解酸盐（pantoate)、泛酸盐、磷泛酸基-L-半胱氨 酸、5, 6-二氢尿嘧啶、N-氨基甲酰基-β丙氨酸、和/或辅酶A。
[0099] 例如，一种或额外的代谢物可包括谷胱甘肽代谢网络的一种代谢物，如，例如 5-氧脯氨酸、L-谷氨酸盐、甘氨酸、L-γ-谷氨酰半胱氨酸、甘氨酸、脱氢抗坏血酸盐、谷胱 甘酰精胺、和/或L-鸟氨酸。
[0100] 例如，一种或额外的代谢物可包括精氨酸和脯氨酸代谢网络的一种代谢物，如，例 如丙酮酸盐、二甲基精氨酸、L-精氨酸、L-瓜氨酸、谷氨酰胺、天门冬氨酸盐、L-精氨酸琥珀 酸盐（argosuccinate)、胍基-乙酸-磷酸盐、富马酸盐、肌氨酸、2-氧代精氨酸、丙酮酸盐、 5_氨基-戊酸、N-谷酰胺脯氨酸（Iinatine)、啦略-2-羧苯磺酸盐（carbosylate)、腐胺、 6_氧代_1，4, 5, 6-四氢烟酸盐、2, 6-二羟基烟酸盐、富马酸盐、和/或GABA。
[0101] 例如，一种或额外的代谢物可包括烟酸盐和烟酰胺代谢网络的一种代谢物，如，例 如6-氧代-1，4, 5, 6-四氢烟酸盐、2, 6-二羟基烟酸盐、和/或富马酸盐。
[0102] 例如，额外的代谢物可包括一种或多种、两种或更多种、三种或更多种、四种或更 多种、或五种或更多种选自以下各项的额外的代谢物：半胱氨酸、Nl-乙酰基亚精胺、不对 称二甲基精氨酸、胱硫醚、2'-脱氧尿苷、GABA、苹果酸、琥珀酸、和天冬氨酸。
[0103] 例如，额外的代谢物可以包括选自以下各项的额外的代谢物中的任何一种或多 种、任何两种或更多种、任何二种或更多种、任何四种或更多种、任何五种或更多种、任何种 或更多种、任何七种或更多种、任何八种或更多种、任何九种或更多种、任何十种或更多种、 任何十一种或更多种、任何十二种或更多种、任何十三种或更多种、或任何十四种或更多 种：甲基磺酰基乙腈；天冬氨酸，N-乙酰基亚精胺；二甲基-L-精氨酸；L-胱硫醚；GABA ;富 马酸；缬氨酸；琥珀酸；天冬氨酸；泛解酸；具有215. 1387的m/z，466的RT，和ESI (+)极性 的代谢物；具有234. 8904的m/z，246的RT，和ESI (+)极性的代谢物；具有251. 0666的m/ z，105的RT，和ESI (+)极性的代谢物；和具有403. 0839的m/z，653的RT，和ESI (+)极性 的代谢物。在一些方面，测定了十五种代谢物的所有倍数改变。参见，PCT/US2011/029471 的表11和美国专利申请序列号13/069, 326( "使用人干细胞样细胞和代谢组学预测药物 的人发育毒性（Predicting Human Developmental Toxicity of Pharmaceuticals Using Human Stem-Like Cells and Metabolomics)"），将这些中每个通过引用以其全文合并在 此。
[0104] 本发明的基于hSLC和代谢组学的方法提供了超过其他使用基于小鼠或斑马鱼的 模型以确定化合物的毒性和致畸性的研宄的一个显著优势。
[0105] 可使用本发明的方法用于将一种测试化合物分类为一种致畸剂或一种非致畸剂、 用于预测一种测试化合物的致畸性、和/或用于将一种测试化合物确认为一种致畸剂。本 发明的方法也可在药物发现的临床前期充当高通量筛选工具。此外，这种途径可被用于检 测环境（重金属，工业废物产品）和营养的化学品（如醇）对人类发育的有害影响。此外， 本发明的方法可以帮助制药、生物技术和环保机构对发展化合物和人类暴露的关键剂量作 出决策。化学生物学整合至胚胎干细胞技术还提供了增强对人发育和疾病的理解的独特机 会。从hSLC分化的细胞的代谢应该充当相似的作用，并在阐明毒性和疾病对于特定细胞或 组织类型具有更大敏感度并且是以人特异性方式的机制上是有用的。
[0106] 使用本发明的hSLC依赖性方法产生的生物标记物组合也可以在用于候选药物和 药物发现中先导化合物的临床前评估中的高通量筛选方法中使用。本发明方法的这一方面 与当前发育毒理学模型相比对工业资源产生的影响最小，因为执行这项技术不需要实验动 物。对生产力产生积极的影响使得在医药行业中研宄小组能够以更大的信心选择和推进化 合物用以探索开发，并且遇到不良发育影响的风险减少。
[0107] 本发明包括用于鉴定和/或测量一种或多种代谢物的一种试剂盒。在一些方面， 该试剂盒可以用于通过一种物理分离方法确定一种代谢物。在一些方面，该试剂盒可以用 于通过除了物理分离方法之外的一种方法如，例如一种比色、酶、