一种含喹唑啉结构的硫脲类化合物及其制备方法和应用
【技术领域】
[0001] 本发明涉及一种含喹唑啉结构的硫脲类化合物及其制备方法和应用，属于生物医 药领域。
【背景技术】
[0002] 癌症是严重危害人类健康的主要疾病之一，攻克癌症是目前世界性的研宄课题。 据世界卫生组织（WHO)报告，全世界癌症患者每年增加1000万人，死亡约700万人，到 2020年，癌症患者每年将新增2000万人。目前，我国每年大约在超过160万人患癌症，130 万人死于癌症，癌症正成为仅次于心血管疾病的严重危害人类健康的"第二杀手"。尽管近 20年来，分子生物学的迅速发展，人们对癌症的认识开始由外及里、由细胞到分子水平的 深入，并且通过化学成的方法得到了不少的抗癌药物，但这些化学合成的抗癌药大多数对 人体的正常细胞产生较严重的毒副作用。如何避免传统抗癌药物的毒副作用，从而获得更 安全的抗癌新药物，成为了医药工作者研宄的新方向。
[0003] 随着蛋白质组学和基因组学等学科的发展，人们对于药物在体内作用机制的认识 逐渐深入，现代新药研宄已进入合理药物设计时代，许多选择性作用于特殊靶点的药物也 不断被发现。但对于某些复杂疾病如癌症、高血压、糖尿病、病毒感染及神经系统疾病等，单 一靶点的药物通常很难达到预期治疗效果甚至会出现不良反应，而将几种不同单一靶点药 物联用或选择使用作用于多个分子靶标的"多靶点"药物治疗复杂疾病时则会有较佳疗效。 近年来，FDA先后批准了多个多靶点药物上市，如2005年和2006年分别批准了索拉非尼和 达沙替尼，2007年批准了苏尼替尼和拉帕替尼等。
[0004] 索拉菲尼（Sorafenib)，商品名Nexavar多吉美，是一种种口服多激酶抑制剂。它 具有双重抗肿瘤作用，一方面抑制Raf/MEK/ERK信号传导通路直接抑制肿瘤的生长，另一 方面抑制几种与新生血管生成和肿瘤发展有关的酪氨酸激酶受体的活性，包括血管内皮生 长因子受体-2 (VEGFR-2)等，阻断肿瘤新生血管生成，间接抑制肿瘤细胞的生长，从而起到 抗肿瘤作用。
【发明内容】
[0005] 本发明所要解决的技术问题是提供一种含喹唑啉结构的硫脲类化合物及其制备 方法和应用，本申请发明人在研宄索拉非尼及其与多种受体蛋白的结合模式的基础上，设 计了一系列含芳香胺结构的硫脲类化合物，该系列化合物与药物靶标具有良好的匹配模 式，对体外肿瘤细胞株具有良好的抑制活性。
[0006] 本发明解决上述技术问题的技术方案如下：一种含喹唑啉结构的硫脲类化合物， 包括具有通式I结构的化合物或其药学上可接受的盐，通式I结构如下所示：
[0007]
[0008] 其中，R1选自 H、C rC8的烷基、卤素 、-CF 3、-〇CF3、-N02、-CN、R20-、-S0 2NH2、-NHSO2R3 、-NR4R5、-CONR6R7、-COOR 8、R9CO-及上述基团的二取代或上述基团的三取代，R2、R3、R 4、R5、R6、 R7、馬和R 9分别为H或C「(：8的烃基；X选自0或S。
[0009] 在上述技术方案的基础上，本发明还可以做如下改进。
[0010] 进一步，所述 R1选自 H、C「C4的烷基、F、CI、CF 3、0CF3、CN、R20、NHS02R 3、NR4R5、 C0NR6R7、C00R8、R9CO及上述基团的二取代或上述基团的三取代，R 2、R3、R4、R5、R6、R 7、馬和R 9 分别为H或(^-(；的烃基；
[0011] 进一步，所述药学上可接受的盐选自：盐酸盐、氢溴酸盐、硫酸盐、磷酸盐、甲磺酸 盐、三氟甲磺酸盐、苯磺酸盐、对甲苯磺酸盐、1-萘磺酸盐、2-萘磺酸盐、乙酸盐、三氟乙酸 盐、苹果酸盐、酒石酸盐、柠檬酸盐、乳酸盐、草酸盐、琥珀酸盐、富马酸盐、马来酸盐、苯甲酸 盐、水杨酸盐、苯乙酸盐、杏仁酸盐或上述盐的水溶物。
[0012] 进一步，所述含喹唑啉结构的硫脲类化合物，选自下列化合物中的一种：
[0013] AOl N-{3-[(6, 7-二甲氧基-4-喹唑啉基）氧基]苯基}-Ν'-(4-氟-3-三氟甲基 苯基）硫脈；
[0014] Α02 N- {3- [ (6, 7-二甲氧基-4-喹唑啉基）氧基]苯基} -Ν' - (4-氯-3-三氟甲基 苯基）硫脈；
[0015] Α03 N- {3- [ (6, 7-二甲氧基-4-喹唑啉基）氧基]苯基} -Ν' - (4-溴-3-三氟甲基 苯基）硫脈；
[0016] Α04 N- {3- [ (6, 7-二甲氧基-4-喹唑啉基）氧基]苯基} -Ν' - (3, 5-双三氟甲基苯 基）硫脈；
[0017] Α05 N- {3- [ (6, 7-二甲氧基-4-喹唑啉基）氧基]苯基} -Ν' - (3-三氟甲基苯基） 硫脈；
[0018] Α06 N-{3-[ (6, 7-二甲氧基-4-喹唑啉基）氧基]苯基}-Ν'-(4-三氟甲氧基苯 基）硫脈；
[0019] Α07 N-{3-[(6, 7-二甲氧基-4-喹唑啉基）氧基]苯基}-Ν'-(2, 4-二氯苯基）硫 脲；
[0020] Α08 N- {3- [ (6, 7-二甲氧基-4-喹唑啉基）氧基]苯基} -Ν' - (3-氯-4-氟苯基） 硫脈；
[0021] Α09 N-{3-[(6, 7-二甲氧基-4-喹唑啉基）氧基]苯基}-Ν'-(3, 4-二氟苯基）硫 脲；
[0022] AlO N-{3-[(6, 7-二甲氧基-4-喹唑啉基）氧基]苯基}-Ν' -(4-氯苯基）硫脲；
[0023] All N-{3-[(6, 7-二甲氧基-4-喹唑啉基）氧基]苯基}-Ν' -(4-氟苯基）硫脲；
[0024] Α12 N-{3-[ (6, 7-二甲氧基-4-喹唑啉基）氧基]苯基}-Ν'-(4-甲基苯基）硫 脲；
[0025] A13 N-{3-[(6, 7-二甲氧基-4-喹唑啉基）硫基]苯基}-Ν'-(4-氟-3-三氟甲基 苯基）硫脈；
[0026] A14 N-{3-[(6, 7-二甲氧基-4-喹唑啉基）硫基]苯基}-Ν'-(4-氯-3-三氟甲基 苯基）硫脈；
[0027] Α15 N-{3-[ (6, 7-二甲氧基-4-喹唑啉基）硫基]苯基}-Ν'-(4-三氟甲氧基苯 基）硫脈；
[0028] Α16 N-{3-[(6, 7-二甲氧基-4-喹唑啉基）硫基]苯基}-Ν'-(3, 5-双三氟甲基苯 基）硫脈；
[0029] Α17 N-{3-[(6, 7-二甲氧基-4-喹唑啉基）硫基]苯基}-Ν'-(3-三氟甲基苯基） 硫脈；
[0030] Α18 N-{3-[(6, 7-二甲氧基-4-喹唑啉基）硫基]苯基}-Ν'-(4-溴-3-三氟甲基 苯基）硫脈；
[0031] Α19 N-{3-[(6, 7-二甲氧基-4-喹唑啉基）硫基]苯基}-Ν'-(2, 4-二氯苯基）硫 脲；
[0032] Α20 N- {3- [ (6, 7-二甲氧基-4-喹唑啉基）硫基]苯基} -Ν' - (3-氯-4-氟苯基） 硫脈；
[0033] Α21 N-{3-[(6, 7-二甲氧基-4-喹唑啉基）硫基]苯基}-Ν'-(3, 4-二氟苯基）硫 脲；
[0034] Α22 N- {3- [ (6, 7-二甲氧基-4-喹唑啉基）硫基]苯基} -Ν' - (4-氯苯基）硫脲；
[0035] Α23 N- {3- [ (6, 7-二甲氧基-4-喹唑啉基）硫基]苯基} -Ν' - (4-氟苯基）硫脲；
[0036] Α24 N-{3-[(6, 7-二甲氧基-4-喹唑啉基）硫基]苯基}-Ν' -(4-甲基苯基）硫 脲。
[0037] 本发明还提供一种上述含喹唑啉结构的硫脲类化合物在制备治疗结肠癌、乳腺癌 和/或胃癌药物中的应用。
[0038] 本发明还提供一种药物组合物，含有上述含喹唑啉结构的硫脲类化合物，以及一 种或多种药学或食品学上可接受的载体、稀释剂或赋形剂。
[0039] 在上述技术方案的基础上，本发明还可以做如下改进。
[0040] 进一步，所述药物组合物为口服制剂或注射剂。
[0041] 进一步，所述口服制剂包括：片剂、胶囊、颗粒剂或口服溶液剂。
[0042] 进一步，所述注射剂包括：注射用水针、注射用粉针或小输液。
[0043] 进一步，所述药物组合物还包括药学或食品学上可接受的：辅料及填充剂、黏合 剂、崩解剂中的一种或几种，其中，所述辅料及填充剂包括乳糖、蔗糖、糊精、淀粉、预胶化淀 粉、甘露醇、山梨醇、磷酸氢钙、硫酸钙、碳酸钙、微晶纤维素中的一种或多种的混合物；所述 黏合剂包括淀粉、聚维酮、羧甲基纤维素钠、羟甲基纤维素、羟丙基纤维素、甲基纤维素、聚 乙二醇、药用乙醇、水中的一种或多种的混合物；所述崩解剂包括淀粉、交联聚维酮、交联 羧甲基纤维素钠、低取代羟甲基纤维素钠、羟丙纤维素、泡腾崩解剂中的一种或多种的混合 物。
[0044] 本发明还提供一种含喹唑啉结构的硫脲类化合物的制备方法，包括：
[0045] 1)在25°C下将化合物1藜芦醛分批加入到硝酸中，进行硝化反应，得到6-硝基藜 芦醛，即化合物2 ;
[0046] 2) 6-硝基藜芦醛在碱性水溶液中与高锰酸钾反应，反应结束后酸化，得到6-硝基 藜芦酸，即化合物3 ;
[0047] 3)6-硝基藜芦酸在钯碳催化下与高压氢气反应，得到6-氨基藜芦酸，即化合物 4 ；
[0048] 4) 6-氨基藜芦酸与醋酸甲脒在二甲基亚砜（DMSO)中140°C反应，得到6, 7-二甲 氧基-4 (3H)-喹唑啉酮，即化合物5 ;
[0049] 5) 6, 7-二甲氧基-4 (3H)-喹唑啉酮在二甲基甲酰胺（DMF)催化下，经氯化亚砜氯