-1-苯基异硫氰酸酯（9b):淡黄色油状液体，收 率：79. 8%，bp:228-230°C，纯度：99. 6% (GC)。
[0083] 3-三氟甲基-4-溴-1-苯基异硫氰酸酯（9c):淡黄色油状液体，收率：86. 2%， m. p :34-36 °C，纯度：99.1 % (GC)。
[0084] 3-三氟甲基-4-氯-1-苯基异硫氰酸酯（9d):淡黄色油状液体，收率：79. 0%， bp :248-251 °C，纯度：99.6% (GC)。
[0085] 3, 4-二氟-1-苯基异硫氰酸酯（9e):淡黄色油状液体，收率：81. 2 %， bp :228-230°C，纯度：99.1% (GC)。
[0086] 4-三氟甲氧基-1-苯基异硫氰酸酯（9f):淡黄色油状液体，收率：78. 7%， bp :230-231 °C，纯度：98.5% (GC)。
[0087] 4-氯-1-苯基异硫氰酸酯（9g):淡棕色固体，收率：86. 6%，m.p. 43_45°C，纯度： 99. 5% (GC) 〇
[0088] 3, 5-双三氟甲基-1-苯基异硫氰酸酯（9h):淡黄色透明液体，收率：70. 2%，bp : 63°C (2. 5mmHg)，纯度：99. 1% (GC)。
[0089] 3-三氟甲基-1-苯基异硫氰酸酯（9i):淡黄色液体，收率：75. 2%，bp:206-208°C， 纯度：98. 7% (GC)。
[0090] 4-甲基-1-苯基异硫氰酸酯（9j):淡黄色油状液体，收率：81. l%，bp:242-243°c， 纯度：99. 7% (GC)。
[0091] 2,4-二氯-1-苯基异硫氰酸酯（91〇:黄色油状液体，收率：74.1%4? :17〇-176°〇， 纯度：99. 4% (GC)。
[0092] 4-氟-1-苯基异硫氰酸酯（91):淡黄色固体，收率：76. 3%，m.p. 25-26°C，纯度： 98. 9% (GC)。
[0093]目标化合物的合成
[0094] N-{3-[ (6, 7-二甲氧基-4-喹唑啉基）氧基]苯基}-Ν'-(4-氯-3-三氟甲基苯 基）硫脲（Α02)
[0095]
Λ Λ π
[0096] 将3-(6, 7-二甲氧基喹挫啉-4-氧基）苯胺（7a) (0. 5g, I. 6mmol)溶解于 IOml 012(：12中，冰水浴使反应体系温度降至0-5°C。低温搅拌下缓慢滴加3-三氟甲 基-4-氯-1-苯基异硫氰酸酯（9a) (0. 41g，I. 76mmol)的CH2Cl2溶液10ml，滴加完毕后升至 25°C反应。反应过程中取样HPLC检测，20h后反应结束，体系中有大量固体析出。抽滤得粗 品，EA或THF重结晶得浅棕色固体A020. 36g，收率：55. 5%，m.p. 140-141°C，纯度：97. 5% (HPLC)〇
[0097] 1H-NmrGOOMHz, DMS0-d6) δ 3. 98 (s，3H，quinazoline-0CH3_6)，3. 99 (s，3H，quinaz oline-0CH3-7)，7· 15 (d，J = 7. 8Hz，1H，Ph-H-6)，7· 40 (s，1H，quinazolineH-5)，7· 41 (d，J = 7. 8Hz, 1H, Ph-H-4)，7. 45 (d, J = 6. 4Hz, 2H, Ph' -H-5)，7. 49 (t, J = 7. 9Hz, 1H, Ph-H-5)，7. 5 3(s, lH，Ph-H-2), 7. 55(s, 1H, quinazoline H-8), 7. 76-7. 81(m, lH，Ph'-H-2), 7. 95(dd, J = 2. 5, 6. 4Hz, Ph' -H-6), 8. 56 (s, 1H, quinazolineH-2), 10. 15 (s, 1H, -NHCS-), 10. 18 (s, 1H, -N HCS-). HRMS(AP-ESI)m/z:calcd for C24H18ClF3N4O3S[M+H] +535. 0818, found 535. 0825〇
[0098] 化合物（A02)是具有通式为（A)的化合物中的一个，其他化合物（A01和A03-24) 的合成以其他取代苯基异硫氰酸酯或化合物7b为原料，方法与上实施例类似。实验结果如 下表所示。
[0099] 表 1
[0100]
[0101]
[0102] 表2化合物AOl和A03-A24的结构表征数据
[0103]
[0104]
[0105]
[010
^ 、 ^ ^ Z
八~，，、 - ^ _ ， _·，， I
[0107]
[0108] 实施例2
[0109] 片剂 100片 AOl 10.0 g 乳糖 I 2 Og 预肢化淀粉 2. 5g 微晶纤维素 2. 5g 羧曱基纤维素 0. 8g 10%聚维酮溶液 2. Og 硬脂酸镁 0. 6g 滑石粉 0.8g
[0110] 制备工艺：将实施例1制备的活性成分AOl和辅料预先粉碎后过100目筛，称取主 药加辅料乳糖、预胶化淀粉、羧甲基纤维素钠和微晶纤维素充分混合，过60目筛三次，加入 质量浓度10%的聚维酮溶液，混合，制软材，过20目筛，制得湿粒，与50-60°C干燥后，加硬 脂酸镁和滑石粉预先过筛，充分混合，检测，压片。
[0111] 实施例3
[0112] 胶嚢剂 100粒 AOl 15. Og 二氧化硅 I. 8g 硬脂酸镁 0. 8g
[0113] 制备工艺：将实施例1制备的活性成分AOl和辅料预先粉碎后过IOO目筛，加辅料 二氧化硅和硬脂酸镁，充分混合，检测，灌装与4号胶囊。
[0114] 实施例4
[0115] 颗粒剂 100袋 A08 30.0 g 乳糖 55. Og 甘露醇 14. Og 阿斯巴甜 0. 05g 香精 〇. 〇5g 幾丙基纤维素 0. 5g
[0116] 制备工艺：将实施例1制备的活性成分A08和辅料预先粉碎后过IOO目筛，充分混 合，再加入黏合剂制得软材，14目筛制粒，55°C干燥，12目筛整粒，检测，包装。
[0117] 实施例5
[0118] 规格 小容量注射液 lmg/ml Al6 50.0 mg
[0119] 磷酸二氢钠 10.0 mg 狩檬酸 30.0 mg 氯化納 90.0 mg 注射用水 50.0 ml
[0120] 制备工艺：取注射用水50. 0ml，称取处方量的磷酸二氢钠、柠檬酸和氯化钠搅拌 使其溶解，加入实施例1制备的主药A16搅拌溶解。用0. lmol/L的盐酸或氢氧化钠调pH 为4. 0-7. 0,加入占主药质量0. 1 %的活性炭吸附20min。先用0. 45 μ m的滤膜滤过，再用 0. 22 ym的滤膜精滤。按每瓶Iml灌装，105°C高温灭菌30min，即得注射液。
[0121] 实施例6
[0122] 小输液 Al 8 25. Omg 三羟曱基氨基曱烷 20.0 g 低分子右旋糖苷 500.0 g EDTA-2Na 15,Og 碳酸氢钠 I. 2g 注射用水 5000.0 ml
[0123] 称取注射用水2000.0 ml，加入实施例1制备的主药A18、三羟甲基氨基甲烷、低分 子右旋糖苷和EDTA-2Na搅拌溶解。用碳酸氢钠调pH为7. 0-9. 0,加入IOg活性炭在20-50°C 搅拌吸附30min，除炭，补加水至5000. 0ml。精滤，灌封每瓶50ml，灭菌即得。
[0124] 实施例7
[0125] ⑴材料
[0126] 本实验中所用A01-A24样品均为实施例1中制备的样品。
[0127] 所用HTC-15细胞株、HTC-116细胞株、SW-480细胞株和BGC-823细胞株均由绿叶 制药研发中心非临床研发部实验室所提供，采用常规培养，实验过程均采用对数生长期细 胞。RPMI1640培养基购于GIBCO,胎牛血清为浙江天杭生物科技有限公司产品，MTT为碧云 天生物技术公司产品，DMSO均为赛尔斯公司产品。
[0128] 仪器：CO2培养箱（SANYO MC0-20AIC，Japan)，超净工作台（山东三瑞），酶标 仪（Molecular Devices SpectraMax M5)，倒置显微镜（OLYMPUS CKX41)，细胞培养瓶 (Costar，USA)，96 孔细胞培养板（Costar，USA)。
[0129] 软件：Microsoft Excel统计分析软件
[0130] (2)方法
[0131] 分别将对数生长期的HTC-15细胞、HTC-116细胞、SW-480细胞、MCF-7细胞、 BGC-823细胞，用0. 25%胰酶-EDTA消化后，配制成一定浓度的单细胞悬液，根据细胞生长 速度的差异，按1000-2000个/孔接种于96孔板，每孔加入细胞悬液100 μ L。24h后，加入 含不同浓度化合物及相应溶剂对照的新鲜培养基，每孔加100 μ L (DMSO终浓度〈0. 1 % )，每 种受试化合物设5~7个剂量组，每组至少设3个平行孔，于37°C继续培养72h后，弃上清， 每孔加入100 μ L新鲜配制的含0. 5mg/mL MTT的无血清培养基，继续培养2h，弃上清后，每 孔加入200 μ L DMSO溶解MTT甲簪沉淀，微型振荡器振荡混匀后，酶标仪在参考波长450nm， 检测波长570nm条件下测定光密度值（OD)，以溶剂对照处理的肿瘤细胞为对照组，用以下 公式计算化合物对肿瘤细胞的抑制率，并按中效方程计算IC 5tl:
[0132]
[0133] (3)结果
[0134] 表3为样品对体外