一种利拉利汀中间体及其制备方法和应用
【技术领域】
[0001] 本发明属于医药领域，具体涉及一种利拉利汀中间体及其制备方法和应用。
【背景技术】
[0002] 利拉利汀（Linagliptin)，化学名称：8_[ (3R) _3_氛基-1-哌啶基]_7_ (2_ 丁块 基）-3,7-二氢-3-甲基-1-[(4-甲基-2-喹唑啉基）甲基]-IH-嘌呤-2, 6-二酮，结构式
如下：
[0003]
[0004] 利拉利汀为德国勃林格殷格翰制药公司开发的口服降糖药物，于2011年5月2日 经过美国FDA批准上市。利拉利汀主要通过抑制DPP- IV而控制患者的血糖水平，进而用于 结合运动和饮食来控制II型糖尿病患者的血糖水平。
[0005] 目前利拉利汀的主要合成路线有：
[0006] 美国专利US7407955公开：以（A)为底物与（R) -3-叔丁氧羰基氨基哌啶反应生成 化合物（B)，然后用三氟乙酸来脱氨基保护基Boc最后得到利拉利汀。化合物（R)-3-叔丁 氧羰基氨基哌啶具有价格昂贵且制备工艺复杂；而且该路线反应过程中容易产生杂质，导 致在最终产品中难以移除，分离提纯困难，影响药品的质量；反应中用到三氟乙酸来脱氨基 保护基Boc，三氟乙酸用量往往较大，工业化生产成本高。
[0007]
[0008] 印度专利IN2013CH02189公开：化合物（A)与（C)在N，N-二甲基甲酰胺作溶剂， 碳酸钾的作用下得到化合物（D)，然后再与甲磺酰氯，三乙胺的作用下得到化合物（E)，进 而叠氮化反应得到（F)，最后通过三苯基膦还原得到目标化合物利拉利汀。该方法路线长， 成本偏高；而且用到叠氮化反应，工业化生产安全性差，工业化大生产困难。
[0009] I i )
[0010] 美国专利US20090192314公开：该路线的优点是提供了一种高化学纯及光学纯的 物质（G);为最终药品的质量提供有利因素。但是在制备化合物（A)与（M)过程中反应温 度偏高（达到140°C )，这样的反应条件耗能多，设备要求高，规模化工业生产成本升高，而 且容易产生杂质，分离提纯不便；另外，化合物（L)制备过程中使用氯化氢气体，工业化大 生产不易控制，容易造成污染，不利于工业化大生产，同时该化合物市场价格贵；因此该路 线工业化成本高。
[0011]
[0012] 欧洲专利EP2468749A1公开：化合物（A)与（H)反应得到化合物（J)，然后通过重 排反应得到一种异氰酸酯中间体（K)，最后在酸的作用下水解得到利拉利汀（I )。该路线 收率低，反应条件苛刻，成本高；并且该路线用到化合物（H)不易得到，市场价格贵。
[0013]
[0014] 综合上述方法可以看出，现有的利拉利汀制备方法存在路线长、安全性较差；原料 不易得到，收率低，成本高；反应温度高，耗能大，导致杂质多，不易分离提纯，给工业化大生 产带来了困难。因此，提供一条合成收率高，成本低，原料便宜易得；中间体易于分离提纯， 安全性高的工业化路线尤为重要。因此，寻找更易于工业化生产和纯化的利拉利汀中间体 化合物、发明一条合成收率高，成本低，安全性好，易于分离提纯的制备利拉利汀工业化路 线显得尤为重要和迫切。
【发明内容】
[0015] 本发明的目的是提供一种利拉利汀中间体及其制备方法和应用，本发明化合物 为固体，制备成本低廉，易于纯化和保存，可高效制备得到利拉列汀，更加适合于工业化规 模生产。具体而言，本发明的一个目的是提供一种易于工业化生产和纯化的式（II)或式 (IV)所示的利拉利汀中间体化合物，本发明的另一个目的是提供一种制备上述式（II)或 式（IV)所示的利拉利汀中间体化合物的方法，本发明的又一个目的是提供一种使用上述 式（Π )或式（IV)所示的利拉利汀中间体化合物以简便的分离纯化方法、较高的收率和较 低的生产制造成本制备式（I)所示的利拉利汀的方法。本发明的再一个目的是提供上述式 (II)或（IV)所示的利拉利汀中间体化合物在制备利拉利汀中的用途。
[0016] 本发明是通过以下技术方案实现的：
[0017] -方面，本发明提供一种式（IV)所示的化合物，
[0018]
[0019] 该化合物的化学名称为1_[ (4-甲基-3-氧喹唑啉-2-基）甲基]-3-甲 基-7- (2- 丁炔-1-基）-8- (3- (R)-邻苯二甲酰亚氨基哌啶-1-基）-黄嘌呤。
[0020] 此外，本发明还提供一种式（II)所示的化合物，
[0021]
[0022] 其中，X为卤素。
[0023] 优选地，X为F、Cl、Br、I ;优选为Cl或fc。
[0024] 优选地，式（II)所示的化合物为：
[0026] 另一方面，本发明提供一种式（IV)所示的化合物的制备方法，式（IV)的化合物的 制备方法包括使式（II)所示的化合物与式（III)所示的化合物在碱存在下进行反应的步 骤；
[0027]
[0028] 其中，X为卤素；
[0029] 优选地，在上式（II)中，X为Cl或Br ;
[0030] 优选地，式（II)所示的化合物、式（III)所示的化合物和碱的摩尔比为1 :1 :1~ I :1. 5 :2· 0,优选为 1 :1 :1 ~I :L 2 :L 5,更优选为 I :L I :L 3 ;
[0031] 优选地，所述碱选自无水碳酸钾、无水碳酸钠、氢氧化钠、氢氧化钾、三乙胺和二异 丙基乙胺中的一种或多种；优选为无水碳酸钾、三乙胺或二异丙基乙胺；更优选为无水碳 酸钾；
[0032] 优选地，所述反应在溶剂的存在下进行，所述溶剂选自DMF、二氯甲烷、DMS0、 1，4-二氧六环、甲醇、乙醇、N-甲基-2-吡咯烧酮中的一种或多种，优选为DMF、1, 4-二氧六 环或N-甲基-2-吡咯烷酮；更优选为DMF ;
[0033] 优选地，所述反应的温度为50~125 °C，优选为75~80 °C ;
[0034] 优选地，所述式（IV)的化合物的制备方法还包括进行重结晶的步骤，优选地，所 述重结晶使用的溶剂选自氯仿、正己烷、甲基叔丁基醚、二氯甲烷中的一种或多种，优选为 氯仿-正己烷、氯仿-甲基叔丁基醚、二氯甲烷-甲基叔丁基醚或二氯甲烷-正己烧，更优 选为氯仿-正己烷。
[0035] 根据本发明的【具体实施方式】，式（III)所示的化合物优选按如下路线进行制备：
[00361
[0037] 又一方面，本发明提供一种式（II)所示的化合物的制备方法，式（II)所示的化合 物的制备方法包括使式（VII)所示的化合物与式（VIII)所示的化合物在碱存在下进行反 应的步骤：
[0038]
[0039]
[0040] 其中，X、Z各自独立地为卤素；
[0041] 优选地，X、Z各自独立地为Cl或;
[0042] 优选地，式（VIII)所示的化合物与式（VII)所示的化合物的摩尔比为1 :1~1 : 1.5,优选为1 :1~1 :1· 2,更优选为I :1.05 ;
[0043] 优选地，所述碱选自无水碳酸钾、无水碳酸钠、氢氧化钠、氢氧化钾、三乙胺和二异 丙基乙胺中的一种或多种；优选为无水碳酸钾、三乙胺或二异丙基乙胺；更优选为无水碳 酸钾；
[0044] 优选地，所述反应在溶剂的存在下进行，所述溶剂选自DMF、二氯甲烷、DMS0、 1，4-二氧六环、甲醇、乙醇、N-甲基-2-吡咯烧酮中的一种或多种，优选为DMF、1, 4-二氧六 环或N-甲基-2-吡咯烷酮；更优选为DMF ;
[0045] 优选地，所述反应的温度为65~120 °C，优选为75~80 °C ;
[0046] 优选地，式（II)所示的化合物的制备方法还包括重结晶的步骤；优选地，所述重 结晶溶剂选自氯仿、正己烷、甲基叔丁基醚、环己烷、二氯甲烷中的一种或多种，优选为二氯 甲烷-环己烷、二氯甲烷-甲基叔丁基醚、二氯甲烷-正己烷或氯仿-甲基叔丁基醚；更优 选为二氯甲烷-甲基叔丁基醚。
[0047] 优选地，式（VII)所示的化合物的制备方法包括使式（VI)所示的化合物与卤乙酰 卤进行反应的步骤，
[0048]
[0049] 优选地，在式（VII)所示的化合物的制备方法中，所述卤乙酰卤为氯乙酰氯、溴乙 酰溴或溴乙酰氯；
[0050] 优选地，在式（VII)所示的化合物的制备方法中，式（VI)所示的化合物与卤乙酰 卤的摩尔比为1 :1~1 :2,优选为1 :1~I :1. 75,更优选为I :1. 75 ;
[0051] 优选地，在式（VII)所示的化合物的制备方法中，所述反应使用的溶剂为乙酸；
[0052] 优选地，式（VII)所示的化合物的制备方法还包括在反应完全后，将pH值调节为 4. 0~6. 0,优选为4. 0~5. 0 ;
[0053] 优选地，式（VII)所示的化合物的制备方法还包括结晶及重结晶的步骤；优选地， 所述结晶及重结晶的步骤在调节PH值的步骤之后；优选地，所述结晶步骤中使用的结晶溶 剂为水；优选地，所述重结晶步骤中，使用的重结晶溶剂为甲基叔丁基醚或异丙醚，优选为 甲基叔丁基醚。
[0054] 优选地，所述式（VI)所示的化合物的制备方法包括使邻氨基苯乙酮和盐酸羟胺 进行反应的步骤；
[0055] 优选地，在式（VI)所示的化合物的制备方法中，所述邻氨基苯乙酮与盐酸羟胺的 摩尔比为1 :1~1 :2,优选为1 :1~1 :1· 33,更优选1 :1· 33 ;
[0056] 优选地，在式（VI)所示的化合物的制备方法中，所述反应所使用的溶剂为无水甲 醇、无水乙醇、丙醇、异丙醇中的一种或多种，优选为无水乙醇；
[0057] 优选地，在式（VI)所示的化合物的制备方法中，所述反应温度为65~100°C，优选 为75~100°C，更优选为80~85°C ;
[0058] 优选地，式（VI)所示的化合物的制备方法还包括在反应完全后，将pH值调节为 7. 0 ~8. 0 ;
[0059] 优选地，式（VI)所示的化合物的制备方法还包括结晶的步骤；优选地，所述结晶 步骤在调节PH值的步骤之后；优选地，所述结晶步骤中使用的结晶溶剂为水；优选地，所述 结晶步骤中使用的洗涤溶液为醇-水体系，优选为乙醇-水、甲醇-水或异丙醇-水。
[0060] 根据本发明的【具体实施方式】，本发明上述式（II)所示的利拉利汀中间体化合物 的制备方法优选按如下路线进行，所得目标化合物为式（π-a)所示的化合物。
[0061]
[0062] 又一方面，本发明提供一种制备式（I)所示化合物的方法，该方法包括如下步骤：
[0063]
[0064] (1)使式（IV)所示的化合物与酸反应形成式（V)所示的化合物；
[0066] (2)使式（V)所示的化合物在还原剂作用下还原为式⑴所示的化合物；
[0067]
[0068] 优选地，在步骤（1)中，所述酸为盐酸；
[0069] 优选地，在步骤（1)中，反应温度为50~80°C，优选为65~70°C ;
[0070] 优选地，步骤（1)还包括反应完全后，将pH值调节为7~11，优选为8~9的步 骤；
[0071] 优选地，步骤（1)还包括反应完全后，进行重结晶的步骤；优选地，所述重结晶的 溶剂选自氯仿、正己烷、甲基叔丁基醚、二氯甲烷中的一种或多种，优选为氯仿-正己烷、氯 仿-甲基叔丁基醚、二氯甲烷-甲基叔丁基醚或二氯甲烷-正己烷，更优选为氯仿-正己 烧；
[0072] 优选地，在步骤⑵中，所述还原剂为铁粉；
[0073