真空40°C干燥，得到约22. 41g淡黄色固体式（V)化合物。摩尔收率 83.5%，HPLC(%):97.3% ;MS(ESI) :489(M+1)+，527(M+K.)。
[0221] 实施例28利拉利汀（I )的合成
[0222]
[0223] 于IOOmL三口瓶内加入式（V )化合物（由实施例24制备而来）2.44g(5mmol)， 35mL冰乙酸，5mL水，升温到50°C;加入还原铁粉0. 56g (IOmmol)，维持50°C搅拌，HPLC (% ) 监控反应；冷却到22°C，抽滤，洗涤；减压蒸馏，除去溶剂，然后加入IOOmL水，再用30%氢 氧化钾调节PH = 11. 0 ;析出固体，抽滤，洗涤，二氯甲烷-正己烷重结晶，真空干燥，得到 2. 04g 白色固体利拉列汀。摩尔收率 86. 4%。MS(ESI) :473(M+1)+，511(M+K+)。
[0224] 实施例29利柃利汀（丨）的合成
[0225]
[0226] 于IOOmL三口瓶内加入式（V)化合物（由实施例25制备而来）4.88g(10mmol)， 80mL冰乙酸，16mL水，升温到75°C;加入还原铁粉0. 84g(15mmol)，维持75°C搅拌，HPLC(% ) 监控反应完全；冷却到20°C，抽滤，洗涤；减压蒸馏，除去溶剂，然后加入215mL水，再用 20%氢氧化钠调节pH = 9.0 ;析出固体，抽滤，洗绦，二氯甲烷-甲基叔丁基醚重结晶，真空 干燥，得到4. 18g白色固体利拉列汀。摩尔收率88. 5%。MS(ESI) :473(M+1)+，511(M+K+)。
[0227] 实施例30利柃利汀（丨）的合成
[0228]
[0229] 于IOOmL三口瓶内加入式（V )化合物（由实施例26制备而来）2.44g(5mmol)， 40mL冰乙酸，7mL水，升温到100°C ;加入还原铁粉0. 28g(5mmol)，维持100°C搅拌，冷却到 18°C，抽滤，洗涤；减压蒸馏，除去溶剂，然后加入130mL水，再用10%氢氧化钠溶液调节pH =6. 0 ;析出固体，抽滤，洗涤，二氯甲烷-环己烷重结晶，真空干燥，得到I. 91g白色固体利 拉列汀。摩尔收率80.9%。]\^伍51):473(]\1+1)+，511(]\1+1〇。
[0230] 实施例31利拉利汀（I )的合成
[0231]
[0232] 于IOOmL三口瓶内加入式（V )化合物（由实施例27制备而来）2.44g(5mmol)， 42mL冰乙酸，8mL水，升温到80°C ;加入还原铁粉0. 448g(8mmol)，维持80°C搅拌，冷却到 20°C，抽滤，洗涤；减压蒸馏，除去溶剂，然后加入150mL水，再用15%氢氧化钠溶液调节pH =8.0 ;析出固体，抽滤，洗涤，二氯甲烷-正己烷重结晶，真空干燥，得到1.92g白色固体利 拉列汀。摩尔收率81.4%。]\^伍51) :473(]\1+1)+，511(]\1+1〇。
【主权项】
1. 一种式（IV)所示的化合物，2. -种式（II)所示的化合物，其中，X为卤素。3. 根据权利要求2所述的化合物，其特征在于，X为F、Cl、Br、I ;优选为Cl或Br。4. 一种权利要求1所述的式（IV)所示的化合物的制备方法，其特征在于，式（IV)的化 合物的制备方法包括使式（II)所示的化合物与式（III)所示的化合物在碱存在下进行反 应的步骤；其中，X为卤素； 优选地，在上式（II)中，X为Cl或Br ; 优选地，式（II)所示的化合物、式（III)所示的化合物和碱的摩尔比为1 :1 :1~1 : I. 5 :2· 0,优选为 1 :1 :1 ~I :L 2 :L 5,更优选为 I :L I :L 3 ; 优选地，所述碱选自无水碳酸钾、无水碳酸钠、氢氧化钠、氢氧化钾、三乙胺和二异丙基 乙胺中的一种或多种；优选为无水碳酸钾、三乙胺或二异丙基乙胺；更优选为无水碳酸钾； 优选地，所述反应在溶剂的存在下进行，所述溶剂选自DMF、二氯甲烷、DMSO、l，4-二氧 六环、甲醇、乙醇、N-甲基-2-吡咯烧酮中的一种或多种，优选为DMF、1, 4-二氧六环或N-甲 基-2-吡咯烷酮；更优选为DMF ; 优选地，所述反应的温度为50~125°C，优选为75~80°C ; 优选地，所述式（IV)的化合物的制备方法还包括进行重结晶的步骤，优选地，所述 重结晶使用的溶剂选自氯仿、正己烷、甲基叔丁基醚、二氯甲烷中的一种或多种，优选为氯 仿-正己烷、氯仿-甲基叔丁基醚、二氯甲烷-甲基叔丁基醚或二氯甲烷-正己烷，更优选 为氯仿-正己烷。5. -种权利要求2所述的式（II)所示的化合物的制备方法，其特征在于，式（II)所示 的化合物的制备方法包括使式（VII)所示的化合物与式（VIII)所示的化合物在碱存在下 进行反应的步骤：其中，X、Z各自独立地为卤素； 优选地，X、Z各自独立地为Cl或Br ; 优选地，式（VIII)所示的化合物与式（VII)所示的化合物的摩尔比为1 :1~I :1. 5， 优选为I : 1~I : 1. 2,更优选为I : L 05 ; 优选地，所述碱选自无水碳酸钾、无水碳酸钠、氢氧化钠、氢氧化钾、三乙胺和二异丙基 乙胺中的一种或多种；优选为无水碳酸钾、三乙胺或二异丙基乙胺；更优选为无水碳酸钾； 优选地，所述反应在溶剂的存在下进行，所述溶剂选自DMF、二氯甲烷、DMSO、l，4-二氧 六环、甲醇、乙醇、N-甲基-2-吡咯烧酮中的一种或多种，优选为DMF、1, 4-二氧六环或N-甲 基-2-吡咯烷酮；更优选为DMF ; 优选地，所述反应的温度为65~120°C，优选为75~80°C ; 优选地，式（II)所示的化合物的制备方法还包括重结晶的步骤；优选地，所述重结晶 溶剂选自氯仿、正己烷、甲基叔丁基醚、环己烷、二氯甲烷中的一种或多种，优选为二氯甲 烷-环己烷、二氯甲烷-甲基叔丁基醚、二氯甲烷-正己烷或氯仿-甲基叔丁基醚；更优选 为二氯甲烷-甲基叔丁基醚。6.根据权利要求5所述的制备方法，其特征在于，式（VII)所示的化合物的制备方法包 括使式（VI)所示的化合物与卤乙酰卤进行反应的步骤，优选地，在式（VII)所示的化合物的制备方法中，所述卤乙酰卤为氯乙酰氯、溴乙酰溴 或溴乙酰氯； 优选地，在式（VII)所示的化合物的制备方法中，式（VI)所示的化合物与卤乙酰卤的 摩尔比为1 :1~1 :2,优选为1 :1~1 :1· 75,更优选为1 :1· 75 ; 优选地，在式（VII)所示的化合物的制备方法中，所述反应使用的溶剂为乙酸； 优选地，式（VII)所示的化合物的制备方法还包括在反应完全后，将pH值调节为 4. O~6. 0,优选为4. O~5. O ; 优选地，式（VII)所示的化合物的制备方法还包括结晶及重结晶的步骤；优选地，所述 结晶及重结晶的步骤在调节PH值的步骤之后；优选地，所述结晶步骤中使用的结晶溶剂为 水；优选地，所述重结晶步骤中，使用的重结晶溶剂为甲基叔丁基醚或异丙醚，优选为甲基 叔丁基醚。7. 根据权利要求6所述的制备方法，其特征在于，所述式（VI)所示的化合物的制备方 法包括使邻氨基苯乙酮和盐酸羟胺进行反应的步骤； 优选地，在式（VI)所示的化合物的制备方法中，所述邻氨基苯乙酮与盐酸羟胺的摩尔 比为1 :1~1 :2,优选为1 :1~I :L 33,更优选I :L 33 ; 优选地，在式（VI)所示的化合物的制备方法中，所述反应所使用的溶剂为无水甲醇、 无水乙醇、丙醇、异丙醇中的一种或多种，优选为无水乙醇； 优选地，在式（VI)所示的化合物的制备方法中，所述反应温度为65~100°C，优选为 75~100°C，更优选为80~85°C ; 优选地，式（VI)所示的化合物的制备方法还包括在反应完全后，将pH值调节为7.0~ 8. 0 ； 优选地，式（VI)所示的化合物的制备方法还包括结晶的步骤；优选地，所述结晶步骤 在调节PH值的步骤之后；优选地，所述结晶步骤中使用的结晶溶剂为水；优选地，所述结晶 步骤中使用的洗涤溶液为醇-水体系，优选为乙醇-水、甲醇-水或异丙醇-水。8. -种制备式（I)所示化合物的方法，该方法包括如下步骤：(1)使式（IV)所示的化合物与酸反应形成式（V)所示的化合物；(2)使式（V)所示的化合物在还原剂作用下还原为式（I)所示的化合物；优选地，在步骤（1)中，所述酸为盐酸； 优选地，在步骤（1)中，反应温度为50~80°C，优选为65~70°C ; 优选地，步骤（1)还包括反应完全后，将pH值调节为7~11，优选为8~9的步骤； 优选地，步骤（1)还包括反应完全后，进行重结晶的步骤；优选地，所述重结晶的溶 剂选自氯仿、正己烷、甲基叔丁基醚、二氯甲烷中的一种或多种，优选为氯仿-正己烷、氯 仿-甲基叔丁基醚、二氯甲烷-甲基叔丁基醚或二氯甲烷-正己烷，更优选为氯仿-正己 烧； 优选地，在步骤（2)中，所述还原剂为铁粉； 优选地，在步骤（2)中，式（V)所示的化合物与所述还原剂的摩尔比为1 :1~1 :2,优 选为1 :1~I :1. 5,更优选为I :1. 5 ; 优选地，在步骤（2)中，反应温度为50~KKTC，优选为75~80°C ; 优选地，在步骤（2)中，反应溶剂为冰乙酸与水的混合溶液； 优选地，步骤（2)还包括反应完全后，将pH值调节为6~11，优选为8~9的步骤； 优选地，步骤（2)还包括反应完全后，进行重结晶的步骤；优选地，所述重结晶溶剂选 自氯仿、正己烷、甲基叔丁基醚、二氯甲烷中的一种或多种，优选为二氯甲烷-环己烷、二氯 甲烷-甲基叔丁基醚或二氯甲烷-正己烷，更优选为二氯甲烷-甲基叔丁基醚。9.根据权利要求8所述的制备方法，其特征在于，所述制备方法还包括使式（II)所示 的化合物与式（III)所示的化合物在碱存在下进行反应形成式（IV)所示化合物的步骤；其中，X为卤素； 优选地，在上式（II)中，X为Cl或Br ; 优选地，式（II)所示的化合物、式（III)所示的化合物和碱的摩尔比为1 :1 :1~1 : I. 5 :2· 0,优选为 1 :1 :1 ~I :L 2 :L 5,更优选为 I :L I :L 3 ; 优选地，所述碱选自无水碳酸钾、无水碳酸钠、氢氧化钠、氢氧化钾、三乙胺和二异丙基 乙胺中的一种或多种；优选为无水碳酸钾、三乙胺或二异丙基乙胺；更优选为无水碳酸钾； 优选地，所述反应在溶剂的存在下进行，所述溶剂选自DMF、二氯甲烷、DMSO、l，4-二氧 六环、甲醇、乙醇、N-甲基-2-吡咯烧酮中的一种或多种，优选为DMF、1, 4-二氧六环或N-甲 基-2-吡咯烷酮；更优选为DMF ; 优选地，所述反应的温度为50~125°C，优选为75~80°C ; 优选地，所述式（IV)的化合物的制备方法还包括进行重结晶的步骤，优选地，所述 重结晶使用的溶剂选自氯仿、正己烷、甲基叔丁基醚、二氯甲烷中的一种或多种，优选为氯 仿-正己烷、氯仿-甲基叔丁基醚、二氯甲烷-甲基叔丁基醚或二氯甲烷-正己烷，更优选 为氯仿-正己烷。10.权利要求1所述的式（IV)所示的化合物和/或权利要求2或3所述的式（II)所 示的化合物在制备式（I)所示的化合物中的用途；其中，X的定义如权利要求2或3所述。
【专利摘要】本发明涉及一种利拉利汀中间体及其制备方法和应用。本发明的利拉利汀中间体具有通式(II)和式(IV)所示的结构：其中，X为卤素。本发明化合物为固体，制备成本低廉，易于纯化和保存，可高效制备得到利拉列汀，更加适合于工业化规模生产。
【IPC分类】C07D473/06
【公开号】CN104892609
【申请号】CN201510196584
【发明人】唐天声, 李方灵, 卢兆强, 任鹏, 尚万里, 张验军
【申请人】深圳市海滨制药有限公司, 新乡海滨药业有限公司
【公开日】2015年9月9日
【申请日】2015年4月23日