呋喃（THF)、N-甲基吡咯烷酮（NMP)或其溶剂混合物（极性质子惰性溶剂混 合物）。
[0031] 本发明涉及关键中间体N-(4-甲磺酰基氨基-2-氨磺酰基-苯基）_丙酰胺酸 甲酯（V)的新的替代制备方法，所述化合物用于制备N-(3_{(1R，2S，7R，8S)-3-[(4-氟苯 基）甲基]-6-羟基-4-氧代-3-氮杂三环[6.2.1. 02'7]十一碳-5-烯-5-基}-1，1_二氧 代-1，4-二氢-1 A 6, 2, 4-苯并噻二嗪-7-基）甲磺酰胺（商品名赛戳布韦，用于治疗丙型 肝炎的化合物）的方法。本发明还涉及用于制备关键中间体N-(4-甲磺酰基氨基-2-氨磺 酰基-苯基）-丙酰胺酸甲酯（V)的新中间体化合物，具体是N-(4-硝基-2-氨磺酰基-苯 基）_丙酰胺酸甲酯（III)和N-(4-氨基-2-氨磺酰基-苯基）-丙酰胺酸甲酯（IV)。
[0032] US 7,939,524 和 W0 2010/42834 中公开了 化合物 N- (3_ {(1R, 2S, 7R, 8S) _3_[ (4_ 氣苯基）甲基]_6_ 羟基 _4_ 氧代 _3_ 氣杂二环[6. 2. 1. 02'7] 十一碳-5-烯-5-基} -1，1-二氧代-1，4-二氢-1 A 6, 2, 4-苯并噻二嗪-7-基）甲磺酰胺 (商品名赛戳布韦），以及通过关键中间体N-(4-甲磺酰基氨基-2-氨磺酰基-苯基）-丙 酰胺酸甲酯（V)制备其的方法。如W0 2010/42834所述，合成关键中间体N-(4-甲磺酰基 氨基-2-氨磺酰基-苯基）_丙酰胺酸甲酯的方法如下：
[0033] N-(4-甲磺酰基氨基-2-氨磺酰基-苯基）-丙酰胺酸甲酯（V)的合成
[0034] 原始合成途径
[0035]
[0036] 在该先前公开的用于生产赛戳布韦的关键中间体N-(4_甲磺酰基氨基-2-氨磺酰 基-苯基）-丙酰胺酸甲酯（V)的途径中，起始物质2-氨基-5-硝基苯磺酸先用磷酰氯转 化为磺酰氯，然后用氨水淬灭，得到产物（II)。存在甲磺酸时用钯碳催化剂在水性乙醇中使 硝基磺酰胺产物氢化，提供了 2, 5-二氨基-苯磺酰胺的甲磺酸盐。用甲磺酰氯和吡啶在乙 腈中将该盐转化为甲磺酰胺（VIII)。THF中与3-氯-3-氧代丙酸甲酯的最终反应产生关 键中间体N-(4-甲磺酰基氨基-2-氨磺酰基-苯基）-丙酰胺酸甲酯（V)。
[0037] 新合成途径
[0038]
[0039] 在新途径中，改变了最后3步纳入功能基团的顺序。第一中间体2-氨基-5-硝基 苯磺酰胺（II)在两种途径中共有。该中间体在乙腈中用3-氯-3-氧代丙酸甲酯处理。然 后用氢和钯碳催化剂在THF/DMF混合物中还原该硝基基团。最后，乙腈中用甲磺酰氯和吡 啶作为碱进行的甲磺酰化产生关键中间体N-(4-甲磺酰基氨基-2-氨磺酰基-苯基）-丙 酰胺酸甲酯（V)。
[0040] 新途径相比W0 2010/42834中所述的制备关键中间体N-(4-甲磺酰基氨基-2-氨 磺酰基-苯基）-丙酰胺酸甲酯的方法具有两个主要的新优点。第一优点和新的不同之处 在于，新途径避免了二氨基苯中间体（VII)。该富电子中间体易于产生颜色，则需要在下个 中间体2-氨基-5-甲磺酰基氨基-苯磺酰胺中减少该问题，否则其会造成赛戳布韦中的颜 色问题。第二优点和新的不同之处在于，新途径消除了原始途径制备的（V)中由LC/MS检 测到的氯杂质。
[0041] 本发明的优选实施方式中，制备化合物N-(4-甲磺酰基氨基-2-氨磺酰基-苯 基）_丙酰胺酸甲酯（V)的方法包括：
[0042] 步骤1 :形成磺酰胺
[0043] 向乙腈或乙腈和环丁砜的混合物中的2-氨基-5-硝基苯磺酸（I)的悬浮液中添 加磷酰氯，
[0044] 加热搅拌混合物，优选在75-80°C持续3-5小时，然后在低于30°C(优选室温）将 上清缓慢转移到碱性溶液中，优选NH40H(氨水）溶液，
[0045] 浓缩并冷却混合物，以获得2-氨基-5-硝基-苯磺酰胺（II)。
[0046] 步骤2 :酰化
[0047] 在乙腈中悬浮2-氨基-5-硝基-苯磺酰胺（II)，并于室温向该悬浮液中添加 3_氯-3-氧代丙酸甲酯直到达到完全转化（约24小时）。关键是此步骤要在不存在任何 添加的碱的情况下进行，以避免3-氯-3-氧代丙酸甲酯分解以及双酰化产物的生成。
[0048] 加水，然后加入碱性化合物例如饱和水性碳酸钠或碳酸氢钠，以调节pH至约7。可 能产生更高碱性条件（例如pH大于9)的更强的碱性化合物会导致形成副产物如双酰化产 物以及其他环化（和脱羧化）化合物。
[0049] 过滤并浓缩滤液，以获得N- (4-硝基-2-氨磺酰基-苯基）-丙酰胺酸甲酯（III)。
[0050] 步骤3-催化氛化-硝基-还原
[0051] 对反应器加载催化剂，优选加载钯碳催化剂，然后添加极性质子惰性溶剂（优选 极性质子惰性溶剂混合物如THF/DMF)中的N- (4-硝基-2-氨磺酰基-苯基）-丙酰胺酸甲 酯溶液（还称为3-(4-硝基-2-氨磺酰基苯基氨基）-3-氧代丙酸甲酯）（III)。需要极性 质子惰性溶剂如DMF以保持溶液中的产物N-(4-硝基-2-氨磺酰基-苯基）-丙酰胺酸甲 酯，这具有重要意义。使用其他极性（质子）溶剂例如IPA(异丙醇）和EtOH(乙醇），导致 3_ (4-氨基-2-氨磺酰基苯基氨基）-3-氧代丙酸甲酯沉淀。
[0052] 氮气钝化后，通过用氢气对容器加压来使溶液中的N-(4-硝基-2-氨磺酰基-苯 基）_丙酰胺酸甲酯氢化，以使转化完全。
[0053] 完全转化后，过滤并浓缩滤液，以获得产物N-(4_氨基-2-氨磺酰基-苯基）_丙 酰胺酸甲酯（IV)。
[0054] 步骤4-甲磺酰化
[0055] 于约22-30°C向乙腈中的N-(4-氨基-2-氨磺酰基-苯基）_丙酰胺酸甲酯（还称 为3-(4-氨基-2-氨磺酰基苯基氨基）-3-氧代丙酸甲酯）（IV)和吡啶的悬浮液添加甲磺 酰氯，以获得混合物，并于室温搅拌该混合物直到发生完全甲磺酰化转化。
[0056] 完全转化后，继续添加水和盐水。相分离后，用乙腈或THF萃取水层。优选的水层 萃取方法使用乙腈。
[0057] 合并的有机层用盐水洗涤，然后浓缩为浆料。
[0058] 过滤来自浆料的固体并用水洗涤，得到关键中间体N-(4-甲磺酰基氨基-2-氨磺 酰基-苯基）-丙酰胺酸甲酯（V)。
[0059] 所述合成途径和实验程序使用多个常用化学缩写，这些为本领域技术人员已知。
[0060] 所述新合成途径提供了可用于制备本发明所述的关键中间体N-(4-甲磺酰基氨 基-2-氨磺酰基-苯基）_丙酰胺酸甲酯（V)的新方法，以及本发明所述的新中间体化合物。
[0061] 实验部分
[0062] 本发明所述化合物和方法用下述实施例进一步阐述。提供该实施例旨在证明而 非限制本发明对用于制备赛戳布韦的关键中间体N-(4-甲磺酰基氨基-2-氨磺酰基-苯 基）_丙酰胺酸甲酯以及本发明的新中间体化合物的制备。
[0063] 除非另有说明，实施例中所用" ％ "指重量百分比。
[0064] 根据本发明，提供下述实施例来说明用于制备化合物N-(4_硝基-2-氨磺酰 基-苯基）-丙酰胺酸甲酯（还称为3- (4-硝基-2-氨磺酰基苯基氨基）-3-氧代丙酸甲酯） (III)和N-(4-氨基-2-氨磺酰基-苯基）-丙酰胺酸甲酯（还称为3-(4-氨基-2-氨磺酰基 苯基氨基）-3-氧代丙酸甲酯）（IV)的方法，所述化合物是制备关键中间体N-(4-甲磺酰基 氨基-2-氨磺酰基-苯基）-丙酰胺酸甲酯的新中间体，所述关键中间体可用于制备化合物 N - (3_ {(1R, 2S, 7R, 8S) _3_[ (4_ 氣苯基）甲基]_6_ 羟基 _4_ 氧代 _3_ 氣杂二环[6. 2. 1. 02'7] 十一碳-5-烯-5-基} -1，1-二氧代-1，4-二氢-1 A 6, 2, 4-苯并噻二嗪-7-基）甲磺酰胺 (赛戳布韦）。
[0065] 步骤1:形成磺酰胺
[0066]
[0067] 1?室温下将磷酰氯（316g，192mL，2. 06mol，1. 8当量）缓慢加入乙腈 (2. 54kg，2. 0L，8体积）和环丁砜（254g，200mL，0? 8体积）的混合物中的2-氨基-5-硝基 苯磺酸（250g，1. 15mol，1. 00当量）悬浮液。
[0068] 2.在75-80 °C搅拌该混合物3-5小时，然后将上清缓慢转移到NH40H溶液 (28-30%，1. 5L，6体积）中，从而保持温度低于30°C。
[0069] 3.反应混合物室温搅拌约2小时，然后在减压下于约50°C浓缩以使体积最小，获 得衆料。
[0070] 4.该浆料于约50°C老化约2小时，然后缓慢冷却至约10°C并于约10°C老