化约2 小时。过滤固体并用水（3x 250mL，3x 1体积）洗涤，得到黄色产物并于约50°C真空干燥 2 天，产生 203. 8g II (2-氨基-5-硝基-苯磺酰胺，还参见0抑8〇￥；1〇11，？.3.;1'11〇11^8〇11，？. A ;Reubsam，F. W0 2010/042834中所述化合物，其通过引用全文纳入本文），产率81. 9%，AN HPLC (面积标准化的高效液相色谱）纯度99. 0 %。
[0071] 步骤2:酰化
[0072]
[0073] 1?室温下向2-氨基-5-硝基苯磺酰胺（210g，967mmol，1. 00当量）的乙腈 (2. 1L，10体积）悬浮液中添加3-氯-3-氧代丙酸甲酯（163g，128mL，1. 16mol，纯度 97%，1. 2当量），室温搅拌所得混合物直到达到完全转化（约24小时）。关键是此转化步 骤要在不存在任何碱的情况下进行，以避免3-氯-3-氧代丙酸甲酯分解以及双酰化产物的 生成。
[0074] 2?加水（210mL，1体积），然后加入饱和水性碳酸钠（336mL，约1. 6体积）以调节 pH至约7。分层并通过娃藻土（Celite)垫过滤。应注意对用于调节pH的碱即水性Na2C0 3 的选择是非常重要的，因为强碱会导致形成副产物如双酰化产物以及环化（和脱羧化）化 合物，如下所示。
[007c1
[0076] 3.约40°C下真空浓缩滤液至约一半体积以沉淀产物。再添加水（940mL，4. 5体 积），随后继续真空蒸馏直到观察不到蒸馏物。约40°C搅拌所得浆料至少1小时，然后冷却 至室温。
[0077] 4.过滤固体并用水（4x 210mL，4x 1体积）洗涤。湿滤饼在真空箱中于50°C干燥 约18小时，获得286. 8g产物III (N-(4-硝基-2-氨磺酰基-苯基）-丙酰胺酸甲酯），93. 5% 产率，95. 8% AN HPLC 纯度）。
[0078] 4 NMR(300MHz，DMS0-d6) S ppm 9. 90 (br. s.，1H)，8. 64 (dd，J = 0? 8, 2. 2Hz，1H)，8 .54-8. 38 (m, 2H), 8. 00 (br. s. , 2H), 3. 74 (s, 2H), 3. 70 (s, 3H).
[0079] LC/MSm/z: (M+H)+318.
[0080] 步骤3 :催化氛化-硝基-还原
[0081]
[0082]1?向4-L Parr反应器加载钯碳催化剂（5 % Pd/C，50 %湿度，25g)，然后加入 13: 3THF/DMF混合物（2. 0L，8体积）中的N- (4-硝基-2-氨磺酰基-苯基）-丙酰胺酸甲酯 (250g)溶液。需要极性质子惰性溶剂例如DMF (对于N- (4-硝基-2-氨磺酰基-苯基）-丙 酰胺酸甲酯来说至少2体积）来保持溶液中的产物N- (4-硝基-2-氨磺酰基-苯基）-丙 酰胺酸甲酯，这具有重要意义。
[0083] 2.反应容器通过氮气增压（3x)至约lOOpsi来钝化。通过氢气增压（3x)至约 200psi在容器中建立氢气气氛，最终反应混合物用氢气增压至约200psi并用约400rpm搅 拌速率加热至约40°C，持续4-16小时。
[0084] 3.完全转化后（可加入额外催化剂），通过硅藻土垫过滤反应混合物，获得淡黄色 滤液。约40°C下真空浓缩滤液至最小体积，向其中加入IPA(1. 25L，5体积）以沉淀产物。 所得浆料于40°C老化至少30分钟，然后加入庚烷（750mL，3体积），并再于40°C老化2小 时，然后缓慢冷却至室温。
[0085] 4.过滤固体并用IPA/庚烷混合物（4x 250mL, 4x 1体积）洗涤，于约60°C真空 干燥约18小时，获得203. 4g产物IV(N-(4-氨基-2-氨磺酰基-苯基）-丙酰胺酸甲酯， 89. 9%产率，98. 7% AN HPLC 纯度）。
[0086]:H NMR (300MHz, DMS0-d6) 8 ppm 9. 17 (br. s. , 1H) , 7. 35 (d, J = 8. 7Hz, 1H), 7. 18 (br. s. , 2H), 7. 10 (d, J = 2. 6Hz, 1H), 6. 71 (dd, J = 2. 6, 8. 5Hz, 1H), 5. 48 (s ,2H), 3. 67 (s, 3H), 3. 52 (s, 2H).
[0087] LC/MS m/z: (M+H) +288.
[0088] 步骤4:甲磺酰化
[0089]
[0090] 1. 22-30 °C下向N-(4-氨基-2-氨磺酰基-苯基）-丙酰胺酸甲酯 (200g，696mmol，1. 0 当量）和吡啶（110g，113ml，1. 39mol，2 当量）的乙腈（2. OL，10 体积） 悬浮液中加入甲磺酰氯（95.7g，651mL，1. 2当量），室温搅拌所得混合物（30-60分钟）。
[0091] 2.完全转化后，加水（400mL，2体积），然后加入400mL(2体积）盐水。将该混合 物搅拌约15分钟，然后允许相分离。使用乙腈（400mL，2体积）萃取水层。
[0092] 3.用盐水（600mL, 3体积）洗涤合并的有机层，然后于约40°C真空（lOOmbar)浓缩 直到观察到沉淀。浆料老化至少30分钟，然后向浆料中缓慢加入水（1. 0L，5体积）。50mbar 重新进行蒸馏直到观察不到蒸馏物。
[0093] 4.约40 °C老化所得浆料约2小时，然后冷却至室温。
[0094] 5?过滤固体并用水（3x 200mL, 3x 1体积）洗涤，获得灰白色至浅黄色物质， 50-60°C下真空干燥约18小时，获得230. 3g(V)关键中间体N-(4-甲磺酰基氨基-2-氨磺 酰基-苯基）-丙酰胺酸甲酯，90. 5%产率，98. 3% AN HPLC纯度。
【主权项】
1. 一种制备化合物N- (4-甲磺酰基氨基-2-氨磺酰基-苯基）-丙酰胺酸甲酯的方法， 包括 a. 使2-氨基-5-硝基苯磺酸与磷酰氯反应，以形成2-氨基-5-硝基苯磺酰胺， b. 在不存在任何额外碱的情况下，向2-氨基-5-硝基苯磺酰胺加入3-氯-3-氧基丙 酸甲酯，以形成N-(4-硝基-2-氨磺酰基-苯基）-丙酰胺酸甲酯， c. 在极性质子惰性溶剂存在下，通过催化剂还原N- (4-硝基-2-氨磺酰基-苯基）-丙 酰胺酸甲酯，以形成N-(4-氨基-2-氨磺酰基-苯基）-丙酰胺酸甲酯，和 d. 通过向N-(4-氨基-2-氨磺酰基-苯基）-丙酰胺酸甲酯和吡啶的悬浮液中添加 甲磺酰氯来使N-(4-氨基-2-氨磺酰基-苯基）-丙酰胺酸甲酯甲磺酰化，以形成化合物 N-(4-甲磺酰基氨基-2-氨磺酰基-苯基）-丙酰胺酸甲酯。2. 如权利要求1所述的方法，其中步骤b)还包括在混合3-氯-3-氧基丙酸甲酯和 2-氨基-5-硝基苯磺酰胺后添加水，以将pH调节至约7。3. 如权利要求1所述的方法，其中步骤c)的极性质子惰性溶剂选自下组：DMF、DMA、 THF、NMP或其极性质子惰性溶剂混合物。4. 一种化合物，N-(4-硝基-2-氨磺酰基-苯基）-丙酰胺酸甲酯。5. -种化合物，N-(4-氨基-2-氨磺酰基-苯基）-丙酰胺酸甲酯。6. 权利要求4的化合物，所述化合物用作制备化合物N-(4-甲磺酰基氨基-2-氨磺酰 基-苯基）-丙酰胺酸甲酯的中间体。7. 权利要求5的化合物，所述化合物用作制备化合物N-(4-甲磺酰基氨基-2-氨磺酰 基-苯基）-丙酰胺酸甲酯的中间体。
【专利摘要】本发明提供制备化合物N-(4-硝基-2-氨磺酰基-苯基)-丙酰胺酸甲酯和N-(4-氨基-2-氨磺酰基-苯基)-丙酰胺酸甲酯的新方法，所述化合物是用于制备关键中间体N-(4-甲磺酰基氨基-2-氨磺酰基-苯基)-丙酰胺酸甲酯的新中间体，用于制备N-(3-{(1R,2S,7R,8S)-3-[(4-氟苯基)甲基]-6-羟基-4-氧代-3-氮杂三环[6.2.1.02,7]十一碳-5-烯-5-基}-1,1-二氧代-1,4-二氢-1λ6,2,4-苯并噻二嗪-7-基)甲磺酰胺，商业名为赛戳布韦(Setrobuvir)，是一种用于治疗丙型肝炎的化合物。
【IPC分类】C07C303/40, C07C303/38, C07C311/46, C07C311/39
【公开号】CN105051010
【申请号】CN201480004818
【发明人】J·朱
【申请人】豪夫迈·罗氏有限公司
【公开日】2015年11月11日
【申请日】2014年1月13日
【公告号】CA2897347A1, EP2943468A2, US8816120, US20140200362, WO2014108806A2, WO2014108806A3, WO2014108806A8