r>[0031] 进一步，步骤4)中甲醇150重量份、二氯甲烷50重量份、2N盐酸溶液10重量份。 得到的MPP40. 2重量份，收率为95 %。
[0032] 总收率为：65.6%
[0033] 实施例2
[0034] -种碳青霉烯类抗生素母核MPP的合成方法，包括以下步骤：
[0035] 1)在氮气保护的反应容器中加入4-AA、锌粉、四氢呋喃，然后加热至60°C，搅拌反 应2,然后将化合物
.溶解在四氢呋喃中，15min内逐滴加入至反应容器中，回流反 应30min，冷却，用二氯甲烷萃取，真空分馏得到粘稠油状物，即中间体A ;
[0036] 2)将中间体A、溴乙酸烯丙酯溶解在THF中，降温至-15°C，将二（三甲基硅基）氨 基钠20min内缓慢加入至THF溶液中，搅拌反应2h，用乙酸乙酯萃取，然后真空分馏得到黄 色粘稠油状物，即中间体B ;
[0037] 3)将中间体B溶解在THF中，然后向其中滴加二（三甲基硅基）氨基钠 lOmin，之 后，加入三甲基氯硅烷，控制反应温度-KTC，搅拌反应5min，然后加入二苯氧基磷酰氯，搅 拌反应2min，然后升温至0°C，搅拌反应2h，反应结束后，用乙酸乙酯萃取，然后真空分馏得 到中间体C。
[0038] 4)将中间体C、甲醇、二氯甲烷加入至反应容器中，降温至0°C后，滴加15min的2N 盐酸溶液，然后逐渐升温至50°C，搅拌反应12h，然后冷却至室温，用水洗涤，分层分离，将 有机层用饱和氯化钠溶液洗涤，最后用无水硫酸镁干燥，过滤，真空分馏得到MPP。
[0039] 进一步，步骤1)中4-AA 7重量份、锌粉2重量份、四氢呋喃80重量份、丨 9重量份。得到的中间体A16. 7重量份，收率为93%。
[0040] 进一步，步骤2)中溴乙酸烯丙酯3重量份、THF40重量份、二（三甲基硅基）氨基 钠20重量份。得到的中间体B31. 8重量份，收率为80. 2%。
[0041] 进一步，步骤3)中THF 40重量份、二（三甲基硅基）氨基钠40重量份、三甲基氯 硅烷2重量份、二苯氧基磷酰氯3重量份。得到的中间体C34. 6重量份，收率94%。
[0042] 进一步，步骤4)中甲醇120重量份、二氯甲烷80重量份、2N盐酸溶液30重量份。 得到的MPP33. 1重量份，收率为95. 5 %。
[0043] 总收率为66. 9%。
[0044] 实施例3
[0045] -种碳青霉烯类抗生素母核MPP的合成方法，包括以下步骤：
[0046] 1)在氮气保护的反应容器中加入4-AA、锌粉、四氢呋喃，然后加热至70°C，搅拌反 应3,然后将化合物
溶解在四氢呋喃中，15min内逐滴加入至反应容器中，回流反 应30min，冷却，用二氯甲烷萃取，真空分馏得到粘稠油状物，即中间体A ;
[0047] 2)将中间体A、溴乙酸烯丙酯溶解在THF中，降温至_15°C，将二（三甲基硅基）氨 基钠20min内缓慢加入至THF溶液中，搅拌反应2h，用乙酸乙酯萃取，然后真空分馏得到黄 色粘稠油状物，即中间体B ;
[0048] 3)将中间体B溶解在THF中，然后向其中滴加二（三甲基硅基）氨基钠 lOmin，之 后，加入三甲基氯硅烷，控制反应温度-15°C，搅拌反应5min，然后加入二苯氧基磷酰氯，搅 拌反应2min，然后升温至O tC，搅拌反应2h，反应结束后，用乙酸乙酯萃取，然后真空分馏得 到中间体C。
[0049] 4)将中间体C、甲醇、二氯甲烷加入至反应容器中，降温至0°C后，滴加15min的2N 盐酸溶液，然后逐渐升温至50°C，搅拌反应12h，然后冷却至室温，用水洗涤，分层分离，将 有机层用饱和氯化钠溶液洗涤，最后用无水硫酸镁干燥，过滤，真空分馏得到MPP。
[0050] 进一步，步骤1)中4-AA 10重量份、锌粉5重量份、四氢呋喃100重量份、
10重量份。得到的中间体A18. 6重量份，收率为82 %。
[0051] 进一步，步骤2)中溴乙酸烯丙酯5重量份、THF50重量份、二（三甲基硅基）氨基 钠30重量份。得到的中间体B32. 8重量份，收率为85. 2 %。
[0052] 进一步，步骤3)中THF 50重量份、二（三甲基硅基）氨基钠50重量份、三甲基氯 硅烷5重量份、二苯氧基磷酰氯5重量份。得到的中间体C34. 6重量份，收率96 %。
[0053] 进一步，步骤4)中甲醇150重量份、二氯甲烷100重量份、2N盐酸溶液50重量份。 得到的MPP33. 1重量份，收率为92. 5 %。
[0054] 总收率为62%。
【主权项】
1. 一种碳青霉烯类抗生素母核MPP的合成方法，其特征在于，包括以下步骤： 1) 在氮气保护的反应容器中加入4-AA、锌粉、四氢呋喃，然后加热至60~70°C，搅拌反 应2~3,然后将溴化物M2溶解在四氢呋喃中，15min内逐滴加入至反应容器中，回流反应 30min，冷却，用二氯甲烷萃取，真空分馏得到粘稠油状物，即中间体A ; 2) 将中间体A、溴乙酸烯丙酯溶解在THF中，降温至-10~-15°C，将二（三甲基硅基） 氨基钠15~20min内缓慢加入至THF溶液中，搅拌反应1~2h，用乙酸乙酯萃取，然后真空 分馏得到黄色粘稠油状物，即中间体B ; 3) 将中间体B溶解在THF中，然后向其中滴加二（三甲基硅基）氨基钠lOmin，之后， 加入三甲基氯硅烷，控制反应温度-10~_15°C，搅拌反应5min，然后加入二苯氧基磷酰氯， 搅拌反应2min，然后升温至0°C，搅拌反应2h，反应结束后，用乙酸乙酯萃取，然后真空分馏 得到中间体C。 4) 将中间体C、甲醇、二氯甲烷加入至反应容器中，降温至(TC后，滴加15min的2N盐酸 溶液，然后逐渐升温至50°C，搅拌反应12h，然后冷却至室温，用水洗涤，分层分离，将有机 层用饱和氯化钠溶液洗涤，最后用无水硫酸镁干燥，过滤，真空分馏得到MPP。2. 根据权利要求1所述的一种碳青霉烯类抗生素母核MPP的合成方法，其特征在于， 步骤1)中4-AA 5~10重量份、锌粉1~5重量份、四氢呋喃50~100重量份、溴化物M2 5~10重量份。3. 根据权利要求1所述的一种碳青霉烯类抗生素母核MPP的合成方法，其特征在于，步 骤2)中溴乙酸烯丙酯1~5重量份、THF30~50重量份、二（三甲基硅基）氨基钠10~ 30重量份。4. 根据权利要求1所述的一种碳青霉烯类抗生素母核MPP的合成方法，其特征在于， 步骤3)中THF 30~50重量份、二（三甲基硅基）氨基钠30~50重量份、三甲基氯硅烷 1~5重量份、二苯氧基磷酰氯1~5重量份。5. 根据权利要求1所述的一种碳青霉烯类抗生素母核MPP的合成方法，其特征在于，步 骤4)中甲醇100~150重量份、二氯甲烷50~100重量份、2N盐酸溶液10~50重量份。
【专利摘要】本发明公开了一种碳青霉烯类抗生素母核MPP的合成方法。与现有技术相比，本发明重新设计了一条MPP的合成路线，提高了合成效率，并且反应原料价格较低，反应条件不苛刻，相对降低了能耗和成本，同时，收率提高至62％以上。
【IPC分类】C07F9/6561
【公开号】CN105061507
【申请号】CN201510559129
【发明人】张广明, 蔡建萍, 张李锋, 陈曾飞
【申请人】苏州卡加生物科技有限公司
【公开日】2015年11月18日
【申请日】2015年9月6日