), 3. 83 (s, 3H), 3. 42(q ,J= 6. 0Hz, 2H), 2. 93 (br.s. , 1H), 2. 71-2. 56 (m, 4H), 2. 31 (br.s. , 2H), 2. 19 (s, 3H), 2. 03- 1. 83 (m, 2H),I. 64 (br.s.，1H)，I. 53 (d,J= 6. 9Hz, 3H)，I. 32 (d,J= 11. 1Hz, 1H)，I. 02 (d,J =10. 3Hz，1H)，0? 65 (d，J= 11. 8Hz，1H)。
[0178] 根据概述于该实施例中的通用程序使用适当的起始物质来制备下表中所示的化 合物。化合物的结构显示在图1中。
[0179]
[0181] 实施例6. (R或S)-N-((4-甲氧基-6-甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基）甲 基）-2-甲基-6-苯基-1-(1-(四氢-2H-吡喃-4-基）乙基-IH-吲哚-3-甲酰胺（化合 物374)的合成
[0182]
[0183] 在25mL反应管中装入磁性搅拌棒、苯基硼酸（72. 6mg，0. 596mmol)、K3P04(103mg， 0? 447mmol)、X-Phos预催化剂（氣（2- 一环己基勝基_2'，4'，6' -二异丙基-1，1' -联苯） [2-(2-氨基乙基）苯基）]钯（11))(4.9211^，5.96錢〇1)，并密封小瓶。抽空/用氮气（3\) 回填小瓶，随后添加6-氯-2-甲基-I- (1-(四氢-2H-吡喃-4-基）乙基）-IH-吲哚-3-羧 酸甲酯（化合物314) (100mg，0. 298mmol)于1，4-二噁烷（ImL)中的溶液。随后在搅拌下 将小瓶加热至l〇〇°C持续过夜。随后使小瓶冷却至室温，并在真空中浓缩反应。使用乙酸 乙酯/己烷（4:1)洗脱液通过SiOJl析（IOg)来纯化粗残余物，呈白色固体的标题化合 物（106mg，0.281mmol，产率 94%)。LCMS514(1^+1)+;?NMR1HNMR(400MHz，DMS0-d6)S =11. 59 (s, 1H), 7. 98-7. 84 (m, 2H), 7. 75-7. 67 (m, 3H), 7. 47 (t,J= 7. 8Hz, 2H), 7. 39 (d,J= 8. 5Hz, 1H), 7. 35-7. 27 (m, 1H), 6. 15 (s, 1H), 4. 35 (d,J= 4. 9Hz, 2H), 4. 25-4. 12 (m, 1H), 3. 9 3 (d,J= 8. 5Hz, 1H), 3. 86-3. 77 (m, 3H), 3. 67 (d,J= 8. 5Hz, 1H), 3. 39-3. 32 (m, 1H), 3. 10-3. 00 (m, 1H), 2. 62 (s, 3H), 2. 21 (s, 3H),I. 85 (d,J= 10. 0Hz, 1H),I. 63-1. 49 (m, 4H),I. 45-1. 3 3 (m, 1H)，I. 20-0. 99 (m, 1H)，0? 66 (d,J= 12. 0Hz, 1H)。
[0184] 实施例 7.(R或S) -2- (4- (I- (3- ((4-甲氧基-6-甲基-2-氧代-1，2-二氢吡 啶-3-基）甲基氨基甲酰基）-2-甲基-IH-吲哚-1-基）乙基）哌啶-1-基）乙酸（化合 物364)的合成
[0185]
[0186] 向圆底烧瓶中装入磁性搅拌棒，添加（R或S)-2-(4-(l-(3_((4-甲氧基-6-甲 基-2-氧代-1，2-二氢吡啶-3-基）甲基氨基甲酰基）-2-甲基-IH-吲哚-1-基）乙基） 哌啶-1-基）乙酸乙酯（化合物 363) (69mg，0. 132mmol)、THF(1. 5mL)、MeOH(l. 5mL)和水 (0. 75mL)。向该溶液中添加一水合氢氧化锂（5. 54mg，0. 132mmol)，并且在室温下搅拌反应 1小时。在减压下移除有机物，并通过反相HPLC(水/MeCN) 0 - 95%来纯化所得水溶液，得 到标题化合物（66mg，0.108mmol，产率 82%)。LCMS514(M+1)+1HNMR(400MHz,DMS0-d6)S =11. 67 (s, 1H), 9. 65 (s, 1H), 7. 84-7. 68 (m, 2H), 7. 63 (d,J= 7. 4Hz, 1H), 7. 14-7. 03 (m, 2H) ,6. 18 (s, 1H), 4. 33 (d,J= 3. 6Hz, 2H), 4. 27-4. 15 (m, 1H), 4. 04 (br.s. , 2H), 3. 85 (s, 3H), 3. 57 (s, 1H), 3. 35-3. 23 (m, 1H), 3. 14-2. 99 (m, 1H), 2. 86-2. 74 (m, 1H), 2. 62 (s, 3H), 2. 21 (s, 3H )，2. 18-2. 08 (m, 1H)，I. 75 (s, 1H)，I. 60-1. 49 (m, 4H)，I. 46-1. 33 (m, 1H)，0? 92-0. 81 (m, 1H)。
[0187] 实施例8. (R或S)-2-甲基-6-(吡啶-3-基）-1-(1-(四氢-2H-吡喃-4-基）_乙 基）-IH-吲哚-3-羧酸甲酯的合成
[0188] 此中间体作为实施例1中所阐述的步骤7中的替代性起始物质用于合成本发明的 其他化合物。
[0189] (R或S)-2-甲基-1-(1-(四氢-2H-吡喃-4-基）乙基）-6-(4,4,5,5_ 四甲 基-1，3, 2-二氧杂硼戊环-2-基）-IH-吲哚-3-羧酸甲酯
[0190]
[0191] 向圆底烧瓶中添加Pd(OAc) 2 (10. 03mg，0? 045mmol)、醋酸钾（219mg，2. 233mmol)、 4, 4, 4'，4'，5, 5, 5'，5' -八甲基-2, 2' -双（1，3, 2-二氧杂硼戊烷）（567mg，2. 233mmol)和 2-二环己基膦基-2'，4'，6'-三异丙基联苯（XPhos) (85mg，0. 179mmol)，并密封小瓶。向 该容器中添加溶解于二噁烷（3.4mL)中的（R或S)-6-氯-2-甲基-1-(1-(四氢-2H-吡 喃-4-基）乙基）-IH-吲哚-3-羧酸甲酯（步骤6) (500mg，I. 489mmol)，并抽空/用N2 (3X) 回填反应，随后加热至l〇〇°C过夜。随后使反应冷却至室温，并用EtOAc稀释。经由硅藻 土过滤反应，并浓缩滤液，得到标题化合物，该标题化合物无需进一步纯化即用于后续反应 中。LCMS428(M+1)+。
[0192] (R或S) -2-甲基-6-(吡啶-3-基）-I- (I-(四氢-2H-吡喃-4-基）乙基）-IH-吲 哚-3-羧酸甲酯：
[0193]
[0194] 向可再密封小瓶中添加K2CO3(206mg，I. 488mmol)、PdCl2(dppf)-CH2Cl2加合物 (60. 8mg，0. 074mmol)，并密封小瓶。抽空/用N2 (3X)回填此小瓶，随后添加溶解于1，4-二 噁烷（4mL)中的（R或S)-2-甲基-1-(1-(四氢-2H-吡喃-4-基）乙基）-6-(4, 4, 5, 5-四 甲基-1，3, 2-二氧杂硼戊环-2-基）-lH-吲噪-3-羧酸甲酯（318mg，0. 744mmol)、3_溴P比 啶（71.7以，0.744111111〇1)和水（400 1^)。抽空/用队(3\)回填反应，随后加热至100°(：。 将溶液冷却至室温，并用EtOAc稀释。过滤溶液，并在真空中浓缩。通过硅胶层析（10g， EtOAc/己烷（1:1))来纯化粗残余物，得到标题化合物（101mg，0. 267mmol，产率35. 9% )。 LCMS379(M+l)+。
[0195] 实施例9.其他羧酸烷基酯中间体
[0196] 以与在实施例1的步骤2中所阐述方法类似的方式使用适当的起始物质和反应物 来合成以下羧酸烷基酯中间体。
[0197]
[0199] 实施例10.由羧酸中间体生产本发明的其他化合物。
[0200] 以与实施例1的步骤4中所阐述方法类似的方式使用适当的起始物质来合成以下 化合物。这些化合物的结构阐述于图1中。
[0201]
[0209] 标题化合物用作实施例1的步骤3中的替代性羧酸烷基酯起始物质。
[0210] 步骤1 :1-(1，4- 一噁烷基）乙酬：
[0211]
[0212] 于室温下在氮气氛围下向过氧化苯甲酰（20g，141mmol)于200mL1，4_二噁烷的 溶液中添加双乙酰（24. 3g，282mmol)。在添加后，将混合物加热至回流并搅拌24小时。将反 应混合物冷却至〇°C。通过在(TC以下逐渐添加2N氢氧化钠来将pH值调整至约9,用2-甲 氧基-2-甲基丙烷（IOmLX3)萃取，并浓缩，得到呈黄色油状的1-(1，4-二噁烷-2-基）乙 酮（13g，36% )，该产物无需纯化即直接用于下一步骤中。
[0213] 步骤2 4_二嚼烧_2_基）乙胺：
[0214]
[0215] 在室温下向1-(1,4-二噁烷-2-基）乙酮（12g，92.2mmol)于1，2_二氯乙烷 (IOOmL)的溶液中添加（4-甲氧基苯基）甲胺（25g，184. 4mmol)。使混合物搅拌3小 时，随后添加三乙酰氧基硼氢化钠（39g，184. 4mmol)。在室温下使所得混合物搅拌48小 时。通过添加水来淬灭反应混合物，用二氯甲烷（100mLX3)萃取。通过无水硫酸钠干 燥合并的有机相，随后过滤。浓缩滤液，并通过硅胶上的柱层析（洗脱：二氯甲烷/甲醇 100:1 - 50:1 - 0:1)来纯化，得到呈黄色固体的1-(1，4-二噁烷-2-基）-N-(4-甲氧基苄 基）乙胺（16.48,71%)。^1^(]\1+11 +)111/2:计算值251.15，实验值251.9。向1-(1，4-二 噁烷-2-基）-N-(4-甲氧基苄基）乙胺（5g，19. 9mmol)于无水甲醇（IOOmL)的溶液中添加 10%钯/碳（240mg，2mmol)，随后用氢气（30psi)吹扫，在室温下使混合物搅拌过夜。过滤 反应混合物，并浓缩滤液，得到呈棕色固体的标题化合物（2. 5g，96% )。
[0216] 根据以上概述的通用程序使用适当的起始物质和更改来制备下表中所示的胺中 间体。
[0217]
[0218] 步骤3 : (E)-3-((1-(1, 4_二噁烧-2-基）乙基）亚氨基）-2-(2-溴苯基）丁酸甲 酯：
[0219]
[0220] 向1_(1，4-二噁烷-2-基）乙胺（2. 5g，19mmol)于甲醇（IOOmL)的溶液中添加 2-(2-溴苯基）-3-氧代丁酸甲酯（5.48,20臟〇1)和乙酸（1.88,3〇1111]1〇1)。将所得反应物 系统升温至回流，并使之搅拌过夜。浓缩反应混合物，并通过硅胶上的柱层析来纯化（洗 脱：二氯甲烷/甲醇50:1 - 20:1 - 5:1)，得到呈棕色固体的标题化合物（lg，14% )。 1^1^〇?+11+)111/2:计算值 383.07，实验值 384.9。
[0221] 根据以上概述的通用程序使用适当的起始物质（例如在该实施例的步骤2中的表 中所阐述的胺之一）和更改来制备下表中所示的亚氨基溴中间体。
[0222]
[0224] 步骤4 :1-(1-(1, 4-二噁烷-2-基）乙基）-2-甲基-IH-吲哚-3-羧酸甲酯
[0225]
[0226] 向（E)-3-((l-(l，4_二噁烷-2-基）乙基）亚氨基）-2-(2-溴苯基）丁酸甲 酯（400mg，l.lmmol)于二噁烷（3mL)的溶液中添加氯[2-(二环己基膦基）-3,6_二甲氧 基-2'，4'，6'-三异丙基联苯][2-(2-氨基乙基）苯基]钯（11)(16〇11^，0.2臟〇1)、2-二环 己基膦基-2'，6' -二异丙氧基联苯（93mg，0. 2mmol)和叔丁醇钠（192mg，2mmol)。在搅拌下 于微波中将所得反应混合物加热至120°C持续30分钟。通过添加水来淬灭反应混合物，并 用乙酸乙酯（25mLX3)萃取。通过无水硫酸钠干燥合并的有机相，随后过滤。浓缩滤液，并 通过硅胶上的柱层析（洗脱：石油醚/乙酸酯10:1 - 5:1 - 2:1)来纯化，得到呈黄色固体 的标题化合物（282mg，89% )。LCMS(M+H+)m/z:计算值 303. 15,实验值 303. 9。
[0227] 根据以上概述的通用程序使用适当的起始物质（例如显示在此实施例的步骤3中 的表中的亚氨基溴中间体之一）和修改来制备下表中所示的化合物。
[0228]
[0230] 在本发明的某些化合物的合成中，还使用这些羧酸烷基酯作为实施例1的步骤3 中的起始物质。
[0231] 实施例12.手性分离化合物219以得到化合物223和224
[0232] 通过超临界流体层析（3卩〇仏：(：2115011，8:順3.1120上8 = 55:45厶0柱）使1((4-甲 氧基-6-甲基-2-氧代-1，2-二氢吡啶-3-基）甲基）-1-(1-甲氧基丙-2-基）-2-甲 基-IH-吲哚-3-甲酰胺（200mg)(化合物219)经受手性层析，得到单独对映异构体 223(峰1)和224(峰2)(各60mg)LCMS 398(M+1)+1H NMR(400MHz，CD3OD)S 7. 69(d，J= 7. 2Hz, 1H), 7. 53 (d, J = 7. 6Hz, 1H), 7. 12 (m, 2H), 6. 26 (s, 1H), 4. 80 (m, 1H), 4. 52 (s, 2H), 3. 99 (m, 4H)，3. 75 (m, 1H)，3. 20 (s, 3H)，2. 62 (s, 3H)，2. 31 (s, 3H)，I. 59 (d, J = 7. 2Hz, 3H)。未 测定各对映异构体的旋光度。
[0233] 根据以上概述的通用手性层析程序来制备下表中所示的化合物。未测定所分离的 对映异构体的旋光度，但指示洗脱峰（"峰1"或"峰2"）。各化合物的结构显示在图1中。
[0234]
[0238] 实施例I.I-(2, 3-二氢-IH-茚-1-基）-2-甲基-IH-吡咯并[2, 3-b]吡啶-3-羧 酸叔丁酯的合成
[0239] 在本发明的某些化合物的合成中，标题化合物作为实施例36的步骤3中的起始物 质。
[0240] 2-甲基-IH-吡咯并[2, 3-b]吡啶-3-羧酸叔丁酯
[0241]
[0242] 向含有N-乙酰基-N-(3-溴吡啶-2-基）乙酰胺（14. 815g，57. 6mmol)的500mL 圆底烧瓶中添加碘化铜（I) (l.〇98g，5. 76mmol)、L-脯氨酸（1.3278，11.53臟〇1)、碳酸铯 (28.2g，86mmol)，随后添加乙酰乙酸叔丁酯（11.47ml，69.2mmol)和二噁烧（100mL)。抽真 空/用队3父吹扫反应，随后适配隔膜和N2入口，并在70°C下加热过夜。通过用硅藻土过 滤来移除无机固体，并用IOOmLEtOAc洗涤滤饼。浓缩该溶液，并将残余物分配于250mL盐 水与250mLEtOAc之间。进一步用EtOAc萃取水层（2 X 250mL)，并用Na2SO4干燥合并的有 机层，过滤，浓缩，并通过CC使用I:IEtOAc:己烷作为洗脱液来纯化，得到2-甲基-IH-吡 咯并[2, 3-b]吡啶-3-羧酸叔丁酯（2. 7g，20. 2% )。LRMS (M+H+)m/z:计算值 233. 28 ;实验 值 233. 1〇
[0243] 1-(2,3_二氢-IH-茚-1-基）-2_甲基-IH-吡咯并[2, 3-b]吡啶-3-羧酸叔丁酯
[0244]
[0245] 在(TC下于氮气氛围下在干燥THF(IOmL)中搅拌2-甲基-IH-吡咯并[2, 3-b]吡 啶-3_ 羧酸乙基叔丁酯（100mg，0. 74mmol)、2, 3-二氢-IH-讳-1-醇（176mg，0. 74mmol)、 PPh3 (195mg，I. 49mmol)的溶液。在5分钟内向该混合物中滴加DIAD(150mg，I. 48mmol)， 并在室温下搅拌反应16小时。用盐水洗涤混合物，干燥并浓缩，得到粗产物。通过硅胶层 析（石油醚/乙酸乙酯=5:1)来纯化粗产物，得到1-(2, 3-二氢-IH-茚-1-基）-2-甲 基-IH-吡咯并[2, 3-b]吡啶-3-羧酸叔丁酯（150mg，60 % )。
[0246] 根据以上概述的通用程序使用适当的起始物质和修改来制备下表中所示的化合 物。
[0247]
[0248] 在本发明的某些化合物的合成中，使用以上羧酸烷基酯中的每一个作为实施例1 的步骤3中的起始物质。
[0249] 实施例13.分离的N-((4-甲氧基-6-甲基-2-氧代-1，2-二氢吡啶-3-基）甲 基）-I- ((2R或2S，3R或3S) -3-甲氧基丁 -2-基）-2-甲基-IH-吡咯并[2, 3-b]吡啶-3-甲 酰胺非对映异构体（化合物261、266、267和302)的合成
[0250] 步骤1 :2_甲基-1- (3-氧代丁 -2-基）-IH-吡咯并[2, 3-b]吡啶-3-羧酸叔丁酯
[0251]
[0252] 向2-甲基-IH-吡咯并[2, 3-b]吡啶-3-羧酸叔丁酯（5. 0g，21. 53mmol)于 CH3CN(50mL)的溶液中添加Cs2C03(21. 0g，64. 58mmol)、碘化钾（3. 57g，21. 53mmol)。在 27°C 下搅拌混合物30分钟。随后添加3-氯丁 -2-酮（2. 75g，25. 83mmol)，并在70°C下搅拌混 合物12小时。过滤混合物，并浓缩滤液。通过柱（洗脱：石油醚：乙酸乙酯=50:1)来 纯化残余物，得到呈黄绿色油状的2-甲基-1-(3-氧代丁-2-基）-IH-吡咯并[2, 3-b]吡 啶-3-羧酸叔丁酯（3. 23g，产率 50% )。LCMS(M+H+)m/z:计算值 303. 37 ;实验值 302. 9。IH NMR (400MHz，CDCl3):连 8. 32-8. 30 (m，1H)，8. 25-8. 23 (m，1H)，7. 17-7. 14 (m，1H)，5. 50-5. 44 (m，1H)，2. 71 (s，3H)，I. 96 (s，3H)，I. 65-1. 67 (d，3H)，I. 64 (s，9H)。
[0253] 步骤2 :1- (3-