将甲酸（13ml，345mmol，18eq)加入乙酸野（27ml，288mmol，15eq) 50°C下 搅拌30min，降至室温，加入化合物2(10.Og，19. 2mmol)，70°C反应3. 5h。加水65ml析 出白色固体，20°C左右搅拌2h抽滤得化合物（3) (9.86g，收率94. 0% )。ESI-MS(m/z): 572. 15[M+Na]+ ;1HNMRS (CDC13)9. 83(2H，s，NH+CH0)，8· 40(1H，s，H-8)，6· 21(1H，d，H-l'）， 5. 85 (1H，t，H-2'），5. 56 (1H，t，H-3'），4. 40 (3H，4-H' +5-2H'），3. 32 (2H，SCH2)，2. 64 (2H， CF3-CH2)，2. 15-2. 07 (6H，CH3C0)。
[0040]低温下将甲酸（14. 47ml，383. 5mmol，50eq)加入乙酸酉干（7. 25ml，76. 7mmol， 10eq)50°C下搅拌 30min，降至 25°C，加入化合物 2(4. 0g，7. 67mmol)，60°C反应 10h。加水 65ml析出白色固体，20°C左右搅拌2h抽滤得化合物（3) (3. 50g，收率83% )。
[0041]低温下将甲酸（13ml，345mmol，18eq)加入乙酸酐（27ml，288mmol，15eq) 50°C下搅 拌30min，降至室温，加入化合物2(10.0g，19.2mmol)，80°C反应3. 5h。加水65ml析出白色 固体，20°C左右搅拌2h抽滤得化合物（3)(9. 86g，收率94.0% )
[0042]低温下将甲酸（13ml，345mmol，18eq)加入乙酸酐（27ml，288mmol，15eq) 50°C下搅 拌30min，降至室温，加入化合物2(10. 0g，19. 2mmol)，80°C反应3. 5h。加水65ml析出白色 固体，20°C左右搅拌2h抽滤得化合物（3) (9. 86g，收率94. 0% )低温下将甲酸（1. 74ml， 46.Ommol，4eq)加入乙酸野（4. 35ml，46.Ommol，4eq) 50°C下揽泮 30min，降至 25°C，加入化 合物2 (6. 0g，11. 5mmol)，100°C反应2h。加水65ml析出白色固体，20°C左右搅拌2h抽滤得 化合物（3) (5.06g，收率80% )
[0043] 实施例9-12 :N-甲酰基-N-[2-(甲硫基）乙基]-2-[(3, 3, 3-三氟丙基）硫代] 腺苷-2'，3'，5' -三乙酰（4)的合成
[0044]将化合物 3(8. 0g，14. 6mmol)溶于 80mlDMF中，再加入碳酸钾（4. 02g，2eq)，60°C反 应lh，加入2-氯乙基甲基硫醚（4. 35ml，3eq) 60°C反应2h，得深色糖浆物8. 58g，收率94%。 TLC(二氯甲烷：甲醇=20:l)Rf = 0.9。
[0045]将化合物 3(5.0g，9.lmmol)溶于 50mlDMF中，再加入三乙胺（1.3ml，leq)，60°C 反应lh，加入2-氯乙基甲基硫醚（1. 81ml，2eq) 25°C反应15h，得深色糖浆物3. 42g，收率 60%〇
[0046]将化合物 3 (4. 0g，7. 3mmol)溶于 40mlDMF中，再加入碳酸钠（1. 54g，2eq)，60°C反 应lh，加入2-氯乙基甲基硫醚（2. 2ml，3eq) 60°C反应2h，得深色糖浆物4. 34g，收率95%。
[0047]将化合物 3(4.0g，7.3mmol)溶于 40mlDMF中，再加入乙酸钠（L19g，2eq)，60°C反 应lh，加入2-氯乙基甲基硫醚（2. 2ml，3eq)100°C反应lh，得深色糖浆物3. 50g，收率80%。
[0048] 实施例13 :N-[2-(甲硫基）乙基]-2-[(3, 3, 3-三氟丙基）硫代]腺苷（5)合成
[0049]将化合物 4 (2. 57g, 4.lmmol)溶于氢氧化钠（2. 14g, 53. 6mmol, 13eq)的甲醇 (80ml)溶液中，回流lh，减压蒸掉甲醇，加水，析出白色固体1.72g，收率89%。
[0050]ESI-MS(m/z) :624[M+H]+，646[M+Na，]+匪R(DMS0-d6, 400MHz)δ:8. 25(1H， s,H-8) ,8. 02 (1H,s,NH), 5. 82 (1H,d) , 5. 36 (1H,s,OH), 5. 11 (1H,s,OH), 5. 00 (1H,s, OH)，4. 56 (1H)，4. 13 (2H)，3. 92 (1H，m)，3. 63,（4H)，3. 27 (2H)，2. 72 (4H)，2. 06 (3H，s，SCH3)。
【主权项】
1. 下式的化合物2 :2. 式2化合物的制备方法，该方法是将2-[ (3, 3, 3-三氟丙基）硫代]腺苷溶于乙酸酐 加入缚酸剂反应得到：3. 如权利要求2所述的式2化合物的制备方法，其特征在于：反应温度为-15°C-40°C。4. 如权利要求3所述的式2化合物的制备方法，其特征在于：反应温度为-5°C -20°C。5. 如权利要求2所述的式2化合物的制备方法，其特征在于：所述的缚酸剂为乙酸钠、 吡啶或三乙胺。6. 如权利要求5所述的式2化合物的制备方法，其特征在于：所述的缚酸剂为吡啶。7. 如权利要求2所述的式2化合物的制备方法，其特征在于：化合物1与乙酸酐的摩 尔比为1:5-1:50。8. 式2化合物在制备坎格雷洛时的应用。9. 如权利要求8所述的式2化合物在制备坎格雷洛时的应用，其特征在于：包括如下 步骤： 1) 将甲酸加入乙酸酐后降至室温，加入化合物2反应得到式3化合物2) 将化合物3溶于反应溶剂中，碱性条件下加入2-氯乙基甲基硫醚反应得到化合物43)将化合物4在碱性条件下水解得到化合物510. 如权利要求9所述的式2化合物在制备坎格雷洛时的应用，其特征在于：制备式3 化合物时将甲酸加入乙酸酐后于40-60°C反应20-40min后降至室温。11. 如权利要求9所述的式2化合物在制备坎格雷洛时的应用，其特征在于：制备式3 化合物时化合物2与甲酸的摩尔比为1:4-1:50,化合物2与乙酸酐的摩尔比为1:4-: 1:10。12. 如权利要求9所述的式2化合物在制备坎格雷洛时的应用，其特征在于：制备式4 化合物时使用的碱为碳酸钾、碳酸钠、三乙胺或吡啶。13. 如权利要求12所述的式2化合物在制备坎格雷洛时的应用，其特征在于：制备式4 化合物时使用的碱为碳酸钾或碳酸钠。
【专利摘要】本发明涉及坎格雷洛制备方法技术领域。本发明公开了制备坎格雷洛的新中间体2。本发明的申请人通过更换N-保护基，采用活性较弱的甲酰基作为N保护基，顺利得到一种新的N-甲酰基保护的中间体，该中间体具有纯度高，稳定性好，制备方法易于操作等优点。解决了现有技术中收率低，产品难于纯化分离的困难。
【IPC分类】C07H19/20, C07H19/167, C07H1/00
【公开号】CN105273026
【申请号】CN201410350581
【发明人】王庆荣, 王胡博, 朱雪焱, 袁哲东
【申请人】上海医药工业研究院, 中国医药工业研究总院
【公开日】2016年1月27日
【申请日】2014年7月22日