阿利克仑中间体及其制备方法和应用
【技术领域】
[0001] 本发明涉及一种化合物中间体及其制备方法和应用，特别是涉及一种阿利克仑中 间体及其制备方法和应用。
【背景技术】
[0002] 阿利克仑（aliskiren)为抗高血压药物，化学名称为（2S，4S，5S，7S) -5-氨 基-N-(2-氨基甲醜基-2-甲基丙基）-4-居基-2-异丙基-7-[4-甲氧基-3-(3-甲氧基丙 氧基）予基]-8-甲基壬醜胺，其分子结构如下述式（a)所示：
[0003]
[0004] US5559111公开了阿利克仑及其制备方法，W02007/045420等专利公开了阿利克 仑的制备工艺W及工艺的改进。其中涉及到如式化）所示的重要中间体。
[0005]
[000引该式化）所示的中间体是由式（C)所示的化合物经过一步铅碳催化氨化得到，但 是根据文献描述W及本发明人的实验结果来看，该还原经历了两个步骤，撰基先被还原成 居基，居基进一步被还原成亚甲基，而第一步还原得到的居基所连的碳有两种构型，其中一 种容易被继续还原，另外一种反应很慢，随着反应时间进一步延长，反应的杂质也同时变 多，导致反应产率和生产的动力、人工成本大幅增加。
[0007]
【发明内容】
[0008] 本发明要解决的技术问题是提供一种阿利克仑中间体及其制备方法和应用。通过 本发明的制备方法能解决由上述式（C)所示的化合物制备式化）所示的中间体过程中的反 应慢、杂质多、产率低、能耗大和不适合工业生产等缺陷，而且本发明的阿利克仑中间体制 备方法更适合工业生产。
[0009] 为解决上述技术问题，本发明的一种阿利克仑中间体是通式（V)所示的化合物、 其光学异构体或其药学上可接受的盐；
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[0011] 其中，R为氨基保护基，包括：叔了氧撰基、予氧撰基或邻苯二甲醜基等；
[0012] R'为居基保护基，包括；己醜基、对甲苯礙醜基或邻甲苯礙醜基，优选为己醜基。
[0013] 另外，本发明还提供一种上述阿利克仑中间体的制备方法，包括步骤：
[0014] 1)在第一溶剂存在下，式（III)所示化合物与碱进行反应后，在第二溶剂和还原 剂存在下，进行还原反应，最后，在第H溶剂和酸存在下进行反应，得式（IV)所示化合物；
[0016] 其中，式（III)所示化合物和式（IV)所示化合物中的R包括；叔了氧撰基、予氧撰 基或邻苯二甲醜基等氨基保护基；
[0017] 2)在第四溶剂、缚酸剂和催化剂存在下，式（IV)所示化合物与居基保护试剂进行 反应，得式（V)所示化合物；
[001引其中，式（V)中的R'包括；己醜基、对甲苯礙醜基或甲礙醜基等居基保护基。 [0020] 所述步骤1)中，第一溶剂包括：水、己醇、甲醇、四氨巧喃、二氯甲焼中的一种或 者多种，优选为己醇和水的混合物，其中，己醇和水的体积比为1/1~1/2,优选为1/1. 6 ; 式（III)所示化合物与第一溶剂的比例为Ig式（III)所示化合物/5mL第一溶剂~Ig式 (III)所示化合物/IOmL第一溶剂，优选为Ig式（III)所示化合物/SmL第一溶剂；碱包括： 氨氧化裡、氨氧化钢、氨氧化钟中的一种或者多种，优选为氨氧化裡，其中，式（III)所示化 合物与碱的摩尔比为1:1~1:5,优选为1:4 ;
[002。 式（III)所示化合物与碱进行反应中，反应温度为0~20。优选为0~10。反 应时间为1~化，优选为Ih;
[0022] 第二溶剂包括：水、己醇、甲醇、四氨巧喃、甲苯中的一种或者多种，优选为己醇和 水的混合物，其中，己醇和水的体积比为1/0. 5~1/2,优选为1/1 ;
[002引式（III)所示化合物与第二溶剂的比例优选为Ig式（III)所示化合物/SmL第二 溶剂~Ig式（III)所示化合物/12mL第二溶剂，尤其优选为Ig式（III)所示化合物/IOmL 第二溶剂；
[0024] 还原剂包括；测氨化钢、氯基测氨化钢、醋酸测氨化钢、氨化铅裡中的一种或者多 种，其中，式（III)所示化合物与还原剂的摩尔比为1:1~1:4,优选为1:3 ;
[00巧]还原反应中的反应温度为30~6(TC，优选4(TC，反应时间为0. 5~化，优选比；
[0026] 第H溶剂包括：水、己酸己醋、甲叔離、二氯甲焼中的一种或者多种，优选为己酸己 醋和水的混合物，其中，己酸己醋和水的体积比为1/0. 5~1/2,优选1/1 ;
[0027] 式（III)所示化合物与第；溶剂的比例优选为Ig式（III)所示化合物/51止第； 溶剂~Ig式（III)所示化合物/IOmL第H溶剂，尤其优选为Ig式（III)所示化合物/7. 5mL 第H溶剂；
[0028] 酸包括；巧樣酸、醋酸、盐酸、硫酸、对甲苯礙酸中的一种或者多种，优选巧樣酸； 其中，式（III)所示化合物与酸的摩尔比为1:1~1:1. 5,优选1:1. 1 ;
[0029] 在第H溶剂和酸存在下进行反应中，反应温度为30~7(TC，优选40-5(TC;反应时 间为5~16h，优选10~12h。
[0030] 所述步骤2)中，第四溶剂包括：二氯甲焼、氯仿、四氨巧喃、甲苯中的一种或者多 种，优选二氯甲焼；
[0031] 式（IV)所示化合物与第四溶剂的比例优选为Ig式（IV)所示化合物/4血第四溶 剂~Ig式（IV)所示化合物/IOmL第四溶剂，尤其优选为Ig式（IV)所示化合物/5mL第四 溶剂~Ig式（IV)所示化合物AmL第四溶剂；
[0032] 缚酸剂包括；H己胺或化巧，优选H己胺；其中，式（IV)所示化合物与缚酸剂的摩 尔比为1:1~1:3,优选为1:2. 5 ;
[003引步骤。中，催化剂包括；4-二甲氨基化巧、化巧或4-化咯烷基化政优选4-二甲 氨基化巧；其中，式（IV)所示化合物与催化剂的摩尔比为1:0. 1~1:0. 5,优选为1:0. 45 ;
[0034] 居基保护试剂包括；己醜氯、己酸酢、对甲苯礙醜氯、邻甲苯礙醜氯中的一种或者 多种，优选己酸酢；其中，式（IV)所示化合物与居基保护试剂的摩尔比为1:1~1:2,优选 1:1. 4 ;
[0035] 步骤2)中的反应温度为15~3(TC，优选25~3(TC;反应时间为0. 5~2h，优选 0. 5~比。
[0036] 另外，本发明还提供上述阿利克仑中间体的应用，如其在制备式（II)所示化合物 中的应用，其中，式（II)中的R包括：叔了氧撰基、予氧撰基或邻苯二甲醜基等氨基保护基。
[0037]
[0038] 再者，本发明还提供一种利用上述阿利克仑中间体制备式（II)所示化合物的方 法，包括步骤：
[0039] 在氨源、催化剂、第五溶剂存在下，式（V)所示化合物在30~7(TC下发生氨解反 应，转化成式（II)所示化合物。
[0041] 其中，氨源包括；氨气、甲酸倭、甲酸钢中的一种或者多种，优选氨气；当采用氨气 时，氨气的压力为1~3atm,优选1~1. 5atm。
[0042] 催化剂包括；铅碳、雷尼媒、氨氧化铅碳中的一种或者多种，催化剂用量为式（V) 所示化合物质量的0. 2~2%，优选0. 2~1% ;当采用铅碳（Pd/C)时，优选质量百分数为 10% (w/w)湿基的Pd/C;
[0043] 第五溶剂包括：水、己醇、甲醇、丙丽、甲苯等中的一种或者多种，优选己醇和水的 混合物，其中，水和己醇的体积比为1/5~1/10,优选1/7~1/9 ;
[0044] 式（V)所示化合物和第五溶剂的比例优选为Ig式（V)所示化合物/5血第五溶 剂~Ig式（V)所示化合物/IOmL第五溶剂，尤其优选为Ig式（V)所示化合物AmL第五溶 剂~Ig式（V)所示化合物/9mL第五溶剂；
[0045] 氨解反应的温度优选为50~6(TC;氨解反应的时间为10~20小时，优选为14~ 18小时。
[0046] 本发明中，在中间体式（III)制备中间体式（II)过程中，将式（IV)进一步转化成 更容易反应的结构（V)，再进行还原反应，能达到反应快、产率高、能耗小等适合工业生产的 目的，具体的有益效果如下：
[0047] 1)根据文献W及实验结果，原工艺中从中间体式（C)还原得到化），用铅碳还原会 产生明显的关环杂质，而且耗费铅的量为底物质量的2. 5%，反应时间长，需要40-5化，反 应粗产率80-90%，纯化还会有损失；
[004引。本发明中，将中间体（III)做成式（V)后，由式（V)还原得到式（II)，反应所需 铅碳大大降低，为底物质量的0. 5% ;同时，反应时间降低为10-2化，产率提高到95%，而且 纯度可W达到99%W上，因此，本发明能使得物料、动力和人工成本都大大降低，适合工业 生产，W便用于制造阿利克仑。
【具体实施方式】
[0049] W下涉及的化学试剂如未特别说明，则为商业化产品，纯度为分析级。
[0050] 实施例1中间体（d)的制备
[0052] 中间体（C) (780g)使用化己醇溶解后，加入反应器中，