3-[4-[3-(哌啶-1-基）丙氧基] 苯甲酰基]_5_氨基苯并呋喃改为2- 丁基_3_[3, 5-二氟_4-[2-(二乙基氨基）乙氧基] 苯甲酰基]-5-氨基苯并呋喃，收率为53%，LC-MS:m/z523. 3[M+H]+。
[0253] 实施例16 2-丁基-3-[3, 5-二氟-4-[2_(二乙基氨基）乙氧基]苯甲酰基]-5-甲 磺酰氨基苯并呋喃盐酸盐（I16)
[0254] 按照实施例1所述的方法，只是将2- 丁基_3-[4-[3-(哌啶-1-基）丙氧基]苯 甲酰基]-5-甲磺酰氨基苯并呋喃改为2- 丁基-3-[3, 5-二氟-4-[2-(二乙基氨基）乙氧 基]苯甲酰基]-5-甲磺酰氨基苯并呋喃，收率为90%。
[0255] 4Mffi(400MHz，DMS0-d6) :δ= 〇· 82(t，J= 7. 2Hz，3H)，1. 15-1. 32(m，8H)， I. 62-1. 70 (m, 2H), 2. 84 (t,J= 7. 2Hz, 2H), 2. 90 (s, 3H), 3. 26-3. 27 (m, 4H), 3. 56-3. 57 (m, 2H) , 4. 76 (t,J= 4. 4Hz, 2H) , 7. 24-7. 29 (m, 2H) , 7. 55-7. 63 (m, 3H) , 9. 77 (s, 1H), II. 26(s, 1H)。
[0256]13CNMR(100MHz，DMS0-d6):δ= 8. 94,13. 85, 22. 14, 27. 83,19. 84, 38. 92,47. 49， 50. 67,69. 33,112. 14,113. 51-113. 88 (m), 115. 98,119. 37,127. 08,134. 15(t,J= 7Hz), 135. 07,138. 25 (t,J= 14Hz), 150. 77,153. 51 (d,J= 6Hz), 156. 48 (d,J= 5Hz), 167. 20, 188.17。
[0257] 实施例17 2-丁基-3-[3, 5-二氟-4-[3-(哌啶-1-基）丙氧基]苯甲酰基]-5-甲 磺酰氨基-6-三氟甲基苯并呋喃盐酸盐（I17)
[0258] 以2-丁基-5-硝基-6-三氟甲基苯并呋喃为原料，合成方法同实施例14所述化 合物的制备方法，LC-MS:m/z617. 2[M+H] +。
[0259] 实施例18 2-丁基-3_[3-三氟甲基-4-[3_(哌啶-1-基）丙氧基]苯甲酰 基]-5-甲磺酰氨基-6-氟苯并呋喃盐酸盐（I18)
[0260] 以2- 丁基-5-硝基-6-氟苯并呋喃和3-三氟甲基-4-甲氧基苯甲酸为原料，合 成方法同实施例11所述化合物的制备方法，LC-MS:m/z599. 2[M+H] +。
[0261] 实施例19 2-丁基-3_[3,5-二氰基-4-[3_(哌啶-1-基）丙氧基]苯甲酰 基]-5-甲磺酰氨基苯并呋喃盐酸盐（I19)
[0262] 以2- 丁基-5-硝基苯并呋喃和3, 5-二氰基-4-甲氧基苯甲酸为原料，合成方法 同实施例14所述化合物的制备方法，LC-MS:m/z563. 2[M+H] +。
[0263] 实施例20实施例1~实施例19所述化合物及盐酸决奈达隆在水中的溶解度
[0264] 按照《中国药典》2010年版二部凡例检测，称取研成细粉的供试品，至于 25°C±2°C-定容量的水中，每隔5min强力振摇30s，观察30min内的溶解情况，如无目视 可见的的溶质颗粒或液滴时，即视为完全溶解。具体结果如下表所示：
[0265]
[0266]
[0267] 由上表结果可以看出，本发明的化合物在水中的溶解度明显优于上市药物盐酸决 奈达隆。
[0268] 实施例20体外稳定性试验
[0269] 试验方法：将含有浓度为1.27mg/mL的人肝微粒体的磷酸缓冲液（0. 05M，Ph =7. 4)加入1.lmL的试管中，加入2. 5yL的待测化合物，于37°C中预孵5min，加入 50μLNADPH溶液，待测化合物的终浓度为1μM(1 %DMSO)，温孵液的总体积为250μL。在 0、15、30、45和60分钟时从反应体系中取出15μL的等分试样，加入200μL的甲醇/乙腈 (1:1)终止反应，得到的混合物3400rpm离心15min，上清液用于LC-MS/MS分析。
[0270] LC分析采用的仪器和条件为：
[0271]色谱柱：Kinetex2. 6uC18100Acolumn(3.OmmX30mm)
[0272] 流动相：0. 1 %甲酸水溶液㈧和0. 1 %甲酸-乙腈（B);洗脱程序为0~0. 5min， 维持流动相B为5% ;0. 5~1.Omin，流动相B为5%到95% ;1. 0~1. 5min，维持流动相B 为95 %; 1. 5~2.Omin，平衡至流动相B为5 %。运行时间为2min，流速为lmL/min，上样体 积为5μL。
[0273]MS分析采用的仪器和条件为：
[0274] API4000QTrap
[0275] 电离模式：ESI
[0276] 扫描类型：MRM
[0277] 检测结果：
[0278] 在存在NADPH的人肝微粒体体系中，实施例1~实施例19所述化合物及盐酸决奈 达隆的体外稳定性结果如下表所示：
[0279]
[0280]
[0281] 从上表数据可以看出，除了化合物I5、I6、I8和I9外，本发明的化合物在人 肝微粒体中的稳定性都优于上市药物盐酸决奈达隆。
[0282] 实施例21实施例1~实施例19所述化合物及盐酸决奈达隆对hERG钾通道的抑 制作用
[0283] 实验步骤：
[0284] (1)收集的细胞（重组HEK293细胞系表达人hERG (ether-a-go-go related gene) 钾通道）悬液置于细胞池中，每30s吹吸细胞一次，以避免细胞沉降或成团。机械臂自动注 入细胞内液，细胞外液并将细胞悬液注入封接芯片。细胞在负压得吸引下随机附着在孔上， 然后通过抽吸使附着在孔上的膜片破裂，形成全细胞记录模式。
[0285] (2)全细胞膜片钳记录按照patchmaster制定的标准程序完成。当全细胞记录稳 定后开始给药（实验组为实施例1~实施例19所述化合物；对照组为Cisapride和盐酸 决奈达隆），每个药物浓度作用至稳定后检测下一个浓度，在记录期间独立重复检测3个细 胞。
[0286] (3)全细胞膜片钳记录全细胞hERG钾电流记录方法如下：钳制电压由_80mV除极 至+40mV维持500毫秒，然后迅速保持在-40mV维持500毫秒，记录尾电流，并每隔10秒重 复采集数据。数据由HEKAEPC-10Quatro放大器进行采集并储存于PatchMaster软件中。
[0287] 所有电生理实验均在室温下（25°C)。
[0288] 质量控制：
[0289] (1)实验的整个过程中，所有数据符合以下标准方被采纳：
[0290] (2)整个实验中破膜前封接电阻Rseal>lGQ。
[0291] (3)电流衰减在阴性对照组中低于1 %/min
[0292] (4)漏电流小于ΙΟΟρΑ。
[0293] (5)整个实验中串联电阻Rs〈20MQ。
[0294] (6)给药前电流大于400pA。
[0295] 数据分析：
[0296] (1)所有数据以η个细胞的均值土标准差表示。
[0297] (2)标准化的电流幅值通过以下方程进行拟合：1(1-(〇(1(：5。)-1)11)-1。方程中(3为 药物浓度，IC5。为最大效应50%的药物浓度，h为希尔系数。拟合通过NanionTechnologies 整合的数据分析软件包完成。
[0298] 实验结果：
[0299] 下表概述化合物对hERG钾通道的抑制作用，其中A代表IC5。值在InM至1μΜ范 围内；Β代表IC5。值在ΙμΜ至5μΜ范围内。
[0300]
【主权项】
1. 一种具有通式I结构的苯并巧喃类衍生物或其可药用盐：其中： Ri、R2和Rs为氨原子、因素、氯基或；氣甲基；η为2或3 ; A为-畑2)m_或-畑2)m-O-，其中m为1或2 ; R4为氨原子、居基、Cl4烷基或因素取代的。4烷基。2. 根据权利要求1所述的苯并巧喃类衍生物或其可药用盐，其特征在于，所述的基团A 为-邸2-、-C&CH2-或-CH2-0-。3. 根据权利要求1所述的苯并巧喃类衍生物或其可药用盐，其特征在于，所述的因素 优选氣原子。4. 根据权利要求1所述的苯并巧喃类衍生物或其可药用盐，其特征在于，所述的R4基 团为氨原子、居基或甲基。5. 根据权利要求1所述的苯并巧喃类衍生物或其可药用盐，其特征在于，所述的化合 物选自： 2- 了基-3-[4-巧-(脈巧-1-基）丙氧基]苯甲醜基]-5-甲礙醜氨基苯并巧喃； 2- 了基-3-[4-巧-(吗晰基）丙氧基]苯甲醜基]-5-甲礙醜氨基苯并巧喃； 2-了基-3-[4-巧-(化咯焼-1-基）丙氧基]苯甲醜基]-5-甲礙醜氨基苯并巧喃； (时-2-了基-3-[4-巧-(3-居基化咯焼-1-基）丙氧基]苯甲醜基]-5-甲礙醜氨基苯 并巧喃； 2- 了基-3- [4- [3-化6-二甲基脈巧-1-基）丙氧基]苯甲醜基]-5-甲礙醜氨基苯并 巧喃； 2- 了基-3- [4- [3-化5-二甲基脈巧-1-基）丙氧基]苯甲醜基]-5-甲礙醜氨基苯并 巧喃； 2-了基-3-[4-巧-(脈巧-1-基）己氧基]苯甲醜基]-5-甲礙醜氨基苯并巧喃； 2-了基-3-[4-巧-(2, 6-二甲基脈巧-1-基）己氧基]苯甲醜基]-5-甲礙醜氨基苯并 巧喃； 2-了基-3-[4-巧-(3, 5-二甲基脈巧-1-基）己氧基]苯甲醜基]-5-甲礙醜氨基苯并 巧喃； 2-了基-3-[4-巧-(化咯焼-1-基）己氧基]苯甲醜基]-5-甲礙醜氨基苯并巧喃； 2-了基-3-[3-氣-4-[3-(脈巧-1-基）丙氧基]苯甲醜基]-5-甲礙醜氨基苯并巧 喃； 2-了基-3-[3-氣-4-[2-(化咯焼-1-基）己氧基]苯甲醜基]-5-甲礙醜氨基苯并巧 喃； 2-了基-3-[3-氣-4-[2-(二己基氨基）己氧基]苯甲醜基]-5-甲礙醜氨基苯并巧 喃； 2- 了基-3- [3, 5-二氣-4- [3-(脈巧-1-基）丙氧基]苯甲醜基]-5-甲礙醜氨基苯并 巧喃； 2- 了基-3-[3, 5-二氣-4-[2-([]比咯焼-1-基）己氧基]苯甲醜基]-5-甲礙醜氨基苯 并巧喃； 2- 了基-3- [3, 5-二氣-4- [2-(二己基氨基）己氧基]苯甲醜基]-5-甲礙醜氨基苯并 巧喃； 2- 了基-3- [3, 5-二氣-4- [3-(脈巧-1-基）丙氧基]苯甲醜基]-5-甲礙醜氨基-6-Η氣甲基苯并巧喃； 2-了基-3-[3-Η氣甲基-4-[3-(脈巧-1-基）丙氧基]苯甲醜基]-5-甲礙醜氨 基-6-氣苯并巧喃；和 2- 了基-3-[3, 5-二氯基-4-[3-(脈巧-1-基）丙氧基]苯甲醜基]-5-甲礙醜氨基苯 并巧喃。6. 根据权利要求1-5任一项所述苯并巧喃类衍生物或其可药用盐，其特征在于，所述 的盐为式I结构的苯并巧喃类衍生物与有机酸或无机酸所成的盐。7. 根据权利要求6所述的苯并巧喃类衍生物或其可药用盐，其特征在于，所述的盐选 自；硫酸盐、磯酸盐、盐酸盐、氨漠酸盐、醋酸盐、草酸盐、巧樣酸盐、玻巧酸盐、葡萄糖酸盐、 酒石酸盐、对甲苯礙酸盐、苯礙酸盐、甲礙酸盐、苯甲酸盐、乳酸盐、马来酸盐。8. 含有权利要求1-6任一项所述苯并巧喃类衍生物或其可药用盐作为活性成分的药 物组合物。9. 权利要求1-6任一项所述苯并巧喃类衍生物或其可药用盐或权利要求9所述药物组 合物在制备抗必律失常的药物中的应用。10. 权利要求1所述的苯并巧喃类衍生物或其可药用盐的制备方法，包括W下步骤： (1) 使式II所示化合物与二氯亚讽反应生成式III所示化合物：(2) 使式III所示化合物与式IV所示化合物在无水Η氯化铅的作用下生成式V所示化合 物：(3) 使式V所示化合物与1-氯-3漠丙焼或1，2-二漠己焼反应生成式VI狂代表氯原 子或漠原子）所示化合物：(4) 使式VI所示化合物与相应的胺反应生成式W所示化合物：(5) 使式W所示化合物的硝基还原生成式W所示化合物：(6) 使式W所示化合物与甲礙醜氯反应生成式I所示化合物：其中： Ri、R2和Rs为氨原子、因素、氯基或；氣甲基；η为2或3 ; A为-畑2)m_或-畑2)m-O-，其中m为1或2 ; R4为氨原子、居基、Cl4烷基或因素取代的。4烷基。
【专利摘要】本发明公开了一种具有通式Ⅰ结构的苯并呋喃类衍生物或其可药用盐，其制备方法和其在制备抗心律失常药物中的应用，其中所述各基团的定义如说明书所述。
【IPC分类】A61K31/4525, A61K31/4025, C07D307/80, A61K31/343, C07D405/12, A61P9/06, A61K31/5377
【公开号】CN105315245
【申请号】CN201410267113
【发明人】王文峰, 杨琰, 李日东, 郑满冬
【申请人】华润赛科药业有限责任公司
【公开日】2016年2月10日
【申请日】2014年6月16日
【公告号】WO2015192672A1