。实施本技术者 应理解，一些本发明化合物可能由于旋转受阻而具手性，且产生阻转异构体，其可通过本领 域技术人员已知的常规程序拆分且W纯形式获得。实施本技术者应进一步理解，一些本发 明化合物包括结构异构体，包括互变异构体。
[0054] 本发明也包括本发明化合物的所有多晶型物和水合物。
[00巧]本发明的另一个方面为使用本发明化合物的用途或使用方法。应理解本发明涵盖 本发明化合物与适用于本文所述方法中的任何药物组合物的任何组合的所有同时、依序或 单独使用。
[0056] 在一些实施方案中，该用途或方法包括施用有效量的两种或两种W上本文所述的 化合物或其盐的组合。尤其预期词组"两种或两种W上本文所述化合物或其盐的组合"或 "至少一种如本文所述的化合物或其药学上可接受的盐"或描述具体化合物的类似语言表 达包括W盐、中性或游离碱形式的任何比例和组合施用此类化合物；即包括施用此类化合 物，其中此类化合物各自呈碱形式、各自呈中性形式或各自呈盐形式、或一种或更多种呈碱 形式且一种或更多种呈中性形式、或一种或更多种呈碱形式且一种或更多种呈盐形式、或 一种或更多种呈中性形式且一种或更多种呈盐形式、为任何比例的中性和/或碱性化合物 和/或盐。
[0057] 如本文所用，词组"有效量"当应用于本发明化合物时，意欲表示足W引起预定生 物作用的量。词组"治疗有效量"当应用于本发明化合物时，意欲表示足W改善、减轻、稳定、 逆转、减缓或延迟病症或疾病病况进展、或病症或疾病的症状进展的化合物的量。在一些实 施方案中，本发明方法提供化合物组合的施用。在此类情形中，"有效量"为足W引起期望生 物作用的组合的量。
[005引如本文所用的术语"治疗（treament)"或"治疗（treating)"意指治愈、改善或逆 转疾病或病症的进展、或改善或逆转此类疾病或病症的一种或更多种症状或副作用。如本 文所用的"治疗（treament)"或"治疗（treating)"也意指抑制或阻断，如阻止、抑制、遏制、 妨碍或阻碍疾病或病症的系统、病状或病况的进展。出于本发明目的，"治疗（treament)" 或"治疗（treating)"进一步意指获得有益或所需临床结果的方法，其中"有益或所需临床 结果"包括但不限于缓解症状、减弱病症或疾病的程度、稳定（即不恶化）疾病或病症状态、 延迟或缓和疾病或病症状态、改善或减轻疾病或病症状态、及减轻疾病或病症，无论是部分 地或整体地、可检测地或不可检测地。
[0059] 如本文所用的术语"预防（prevent)"或"预防（preventing)"意指防止发生或存 在。
[0060] 如本文所用的术语"施用"指直接施用本发明化合物、或施用在哺乳动物体内将会 形成有效量的化合物的其前药、衍生物、或类似物。
[0061] 本发明也提供治疗疾病或病症的方法，该方法包含对有需要的哺乳动物施用治疗 有效量的至少一种本发明化合物或其药学上可接受的盐，其中该疾病或病症为中枢神经系 统疾病或病症。
[0062] 本发明也提供式（I)化合物（包括其药学上可接受的盐）在制备用于治疗中枢神 经系统疾病或病症的药物中的用途。本发明进一步提供用于治疗疾病或病症的式（I)化合 物。
[0063] 式（I)化合物可别构调节mGlu5受体。增强或加强正构配体对mGluR5受体的亲 和力和/或增强或加强正构激动剂功效的别构调节剂为别构增强剂（或增效剂）或阳性别 构调节剂（PAM)。参见例如May,L.T.Annu.Rev.Pharmacol.Toxicol. 2007, 47, 1-51。降低 或减弱正构配体对mGlu5受体的的亲和性和/或降低或减弱正构激动剂功效的别构调节剂 为别构括抗剂（或抑制剂）或阴性别构调节剂（NAM)。
[0064] 在一些实施方案中，本发明方法的哺乳动物为人类。
[0065] 在本发明方法或用途的一些实施方案中，中枢神经系统疾病或病状为认知性或神 经变性疾病或病症。在一些此类实施方案中，认知性或神经变性疾病或病症选自由W下组 成的组：屯、境障碍、焦虑、精神分裂症（包括精神分裂性病状）、阿茨海默氏病、帕金森氏病、 多发性硬化症、亨廷顿氏舞蹈病化untington'Schorea)、肌萎缩性侧索硬化、克-雅二氏 病（化eutzfeld-Jakobdisease)、创伤诱发的神经变性、AID诱发的脑病、其它感染相关的 脑病（即非AID诱发的脑病）、脆性X染色体综合征（化agileXsyn化ome)、自闭症谱系病 症（autismspectrumdisorder)及其组合。
[0066] 如本文所用，词组"屯、境障碍"指特征为情绪状态异常的若干屯、理病症中的任一 者，如（但不限于）两级神经元障碍、忧郁症、循环型屯、境障碍、屯、境恶劣障碍、一般医学病 状引起的屯、境障碍、未另外说明的屯、境障碍及物质诱发的屯、境障碍；且如Diagnosticand StatisticalManualofMentalDisorders,第四版（DSM-IV)(AmericanPsychiatric Association:Arlington,VA, 1994)所表征。
[0067] 如本文所用，词组"自闭症谱系病症"（ASD)指引起思考、感觉、语言及其他相关 能力的严重及综合损伤的病症，该病症通常首先在儿童早期诊断出来且范围包括严重形式 (称为自闭症（"传统"自闭症）至未另外说明的综合性发育病症（PDD-N0巧）至较轻形式 (Asperger综合征）。如本文所用，该词组也包括雷特氏综合征巧ettsyn化ome)和儿童瓦 解性障碍，且如本文所用，与词组"综合性精神发育障碍"（PDD)同义。
[0068] 在一些此类实施方案中，屯、境障碍为抑郁（即抑郁症）。在一些此类实施方案中， 抑郁选自由W下组成的组：非典型抑郁、双相抑郁、单相性抑郁、严重抑郁、内源性抑郁（即 无明显起因的急性抑郁）、更年期抑郁（即中年或老年发生的抑郁）、反应性抑郁（即明显 生活创伤事件引起的抑郁）、产后抑郁、原发性抑郁（即无明显生理或屯、理起因如医学疾病 或病症的抑郁）、精神性抑郁、和继发性抑郁（即似乎由一些其他潜在病状如其它医学疾病 或病症引起的抑郁）。
[0069] 在一些此类实施方案中，焦虑疾病或病症选自包括W下的组：广泛性焦虑病症、恐 慌性焦虑、强迫症、社交恐惧症、表现焦虑（perhrmanceanxiety)、创伤后应激病症、急性 应激反应、适应障碍、疑病障碍、分离焦虑症、广场恐怖症、特定恐惧症、由一般医学病状引 起的焦虑病症、物质诱发的焦虑病症、酒精戒断诱发的焦虑病症及其组合。
[0070] 在一些实施方案中，包括本发明化合物的方法或用途的中枢神经系统疾病或病症 为发作（seizure)疾病或病症。在一些实施方案中，发作疾病或病症选自由W下组成的组： 抽摇、癒痛症、癒痛连续状态及其组合。
[0071] 在一些实施方案中，包括本发明化合物的方法或用途的中枢神经系统疾病或病症 为选自由炎症性疼痛、神经痛和偏头痛组成的组的疼痛疾病或病症。在一些实施方案中，神 经痛或偏头痛疾病或病症选自由W下组成的组：异常疼痛、痛觉过敏、幻痛、与糖尿病性神 经病变有关的神经痛、与偏头痛有关的神经痛、及其组合。
[0072] 在一些实施方案中，包括本发明化合物的方法或用途的中枢神经系统疾病或病症 为神经元兴奋过度状态疾病或病症。在一些实施方案中，神经元兴奋过度状态疾病或病症 为药物戒断中的神经元兴奋过度状态、中毒时的神经元兴奋过度状态或其组合。
[0073] 在包括本发明化合物的方法或用途的一些实施方案中，治疗认知性、神经变性、精 神病学或神经学疾病或病症的至少一种症状。
[0074] 在一些实施方案中，认知性、神经变性、精神病学或神经学疾病或病症为抑郁。在 一些此类实施方案中，抑郁的至少一种症状为感觉沮丧、情绪低落、在一些或所有活动中失 去兴趣或快乐、食欲改变、体重改变、睡眠模式改变、缺少精力、疲劳、低自尊、思考、专屯、或 决断能力减弱、感觉绝望或无价值、屯、理运动激动或迟纯、自责、不当罪恶感、频繁考虑死亡 或自杀、计划或尝试自杀、或其组合。
[00巧]在一些实施方案中，认知性、神经变性、精神病学或神经学疾病或病症为焦虑。在 一些此类实施方案中，焦虑的至少一种症状为忧虑、害怕、发抖、肌肉痛、失眠、腹部不适、眩 晕、应激性、持续反复思考、强迫、屯、惇、胸痛、胸不适、出汗、刺痛感、感觉窒息、害怕失去控 审IJ、幻觉重现（flashback)、恶梦、侵入思考、侵入回忆、回避行为、情感麻木、不能入睡、忧虑 感觉、过度惊恐反应、过度警觉、爆发愤怒、晕厥、羞愧、大汗或其组合。
[0076]在一些实施方案中，认知性、神经变性、精神病学或神经学疾病或病症为精神分裂 症。在一些此类实施方案中，精神分裂症的至少一种症状为选自由W下组成的组的阳性症 状：幻觉、妄想、偏执狂及其组合。在一些此类实施方案中，精神分裂症的症状为选自由W下 组成的组的阴性症状：回避社交、感情贫乏、兴趣缺失、动机减少及其组合。在一些此类实施 方案中，精神分裂症的症状为选自由W下组成的组的认知症状：注意力严重缺乏、目标命名 严重缺乏、工作记忆严重缺乏、长期记忆储存严重缺乏、执行功能严重缺乏、信息处理缓慢、 神经活动缓慢、长期抑郁及其组合。
[0077] 在包括本发明化合物的方法或用途的一些实施方案中，认知性、神经变性、精神 病学或神经学疾病或病症为帕金森氏病。在一些此类实施方案中，帕金森氏病的至少一 种症状为左旋多己（levodopa)诱发的运动障碍、平衡感差、帕金森氏步态（Parkinsonian gait)、运动徐缓、僵硬、颤抖、言语变化、失去面部表情、写字过小症、吞咽困难、垂诞、疼痛、 痴呆、混淆、睡眠障碍、便秘、皮肤问题、抑郁、害怕、焦虑、记忆困难、思维缓慢、性功能障碍、 泌尿问题、疲劳、疼痛、失去精力或其组合。
[0078] 在一些实施方案中，认知性、神经变性、精神病学或神经学疾病或病症为阿茨海默 氏病。在一些此类实施方案中，阿茨海默氏病的至少一种症状为记忆障碍、注意力障碍、判 断障碍、决策障碍、实体环境方向障碍、语言障碍、速度相关活动障碍、抽象推理障碍、视觉 空间能力障碍、执行功能障碍、行为素乱障碍、不关屯、及被动、冷漠、衣着不当、自理能力差、 激动、猛烈爆发、攻击性、抑郁、焦虑、幻觉、妄想、人格改变、情绪改变、痴呆或其组合。
[0079] 在一些实施方案中，认知性、神经变性、精神病学或神经学疾病或病症为多发性硬 化症。在一些此类实施方案中，多发性硬化症的至少一种症状为视神经炎性视力模糊、眼睛 疼痛、失去色彩视觉、失明、复视觉、眼球震颤不平稳眼球运动、视辨距不良、恒定低于或超 过额定的眼球运动、核间性眼肌麻搏、眼球震颤、复视、运动及声音光幻视、复视、瞳孔传入 缺陷、运动不全麻搏、单肢轻擁、轻截擁、轻偏擁、胳膊与腿擁痕（qua化aparesisplegia)、 截擁、偏擁、四肢擁痕、四肢擁痕、疫李状态、发音困难、肌肉萎缩、疫李、痛性疫李、压力过 低、阵李、肌阵李、多发性肌阵李、腿不宁综合征、垂足功能障碍反射（MRS、B油inski's、 Hoffman'sXhaddock'S)、感觉异常、麻木、神经痛（neuralgia、neu;ropathicpain)、神经源 性痛（neurogenicpain)、莱尔米特氏病（1'hermitte'S)、本体感受功能障碍、Ξ叉神经痛、 共济失调、意向性震颤、辨距困难、前庭性共济失调、眩晕、言语性共济失调、张力失调、轮替 运动障碍、尿频、膀脫疫李、弛缓性膀脫、逼尿肌括约肌协同动作障碍、勃起功能障碍、性快 感缺乏、逆行性射精、性冷淡、便秘、排便迫切、抑郁、认知功能障碍、痴呆、屯、境不稳、情绪 不稳定、欣快症、双极性综合征、焦虑、失语症、语言障碍症、疲劳、乌托夫综合征（uhthoffs symptom)、胃食道反流、睡眠障碍或其组合。
[0080] 本发明另外提供治疗胃食道反流的方法，该方法包括向需要其的哺乳动物施用治 疗有效量的至少一种权利要求1的化合物或其药学上可接受的盐。本发明进一步提供本发 明化合物在用于制备用于治疗胃食道反流的药物中的用途。本发明进一步提供用于治疗胃 食道反流的本发明化合物。
[0081] 本发明另外提供治疗酒精依赖的方法，该方法包括向需要其的哺乳动物施用治疗 有效量的至少一种权利要求1的化合物化合物或其药学上可接受的盐。本发明进一步提供 本发明化合物在用于制备用于治疗酒精依赖的药物中的用途。本发明进一步提供用于治疗 酒精依赖的本发明化合物。
[0082] 在一些实施方案中，本发明化合物用于制备用W治疗中枢神经系统疾病或病症的 药物。在一些实施方案中，中枢神经疾病或病症如本文之前所公开。
[0083] 本发明的另一个方面为用于生产本发明化合物的方法。
[0084] 本发明化合物的制备
[0085] 本发明化合物可根据（但不限于）下文所述的一般方法之一制备。例如，下文方 案1-9意欲作为本发明一些实施方案的说明，且不因此而意味对本发明造成限制。
[0086] 除非特别情形中另外指出，否则下文定义如本文所用的缩写。
[0087] 81酷口 = 2,2'-双（二苯基麟基）-1，1'-联糞基、〔45号98327-87-8 巧0口=苯并^ 挫-1-基-氧基-=-(二甲基氨基）-鱗六氣憐酸盐、CAS号56602-33-6;DCM=二氯甲烧或 亚甲基氯；DIEA=DIPEA=N,N-二异丙基乙胺、CAS号7087-68-5;DMA=N,N-二甲基乙酷 胺、CAS号127-19-5 ;DMC=二甲基氯化咪挫鐵；DMF=N，N-二甲基甲酯胺、CAS号68-12-2 ; DPPA=叠氮化憐酸二苯醋、CAS号26386-88-9 ;邸CI=N-乙基-Ν' -(3-二甲基氨基丙基） 碳二亚胺盐酸盐、〔45号93128-40-6;齡1'1] = 2-(7-氮杂苯并^挫-1-基）-1，1，3,3-四甲 基脈四氣棚酸盐、CAS号873798-09-5 ;皿TU= 2-(1Η-苯并Ξ挫-1-基）-1，1，3,3-四甲基 脈六氣憐酸盐、CAS号94790-37-1;ΝΜΡ=Ν-甲基-化咯烧酬、CAS号872-50-4 ;PyB0P= 苯并Ξ挫-1-基-氧基Ξ化咯烧鱗六氣憐酸盐、CAS号128625-52-5 ;RT或d=室溫；TEA =Ξ乙醇胺、CAS号102-71-6;THF=四氨巧喃、CAS号109-99-9 ;和TMS0K=Ξ甲基娃醇酸 钟、CAS号 10519-96-7。
[008引可通过方案1中所概述的方法使用常规酷胺化程序由中间体A(其中Ri等于R2， 且Ri和R2如先前所定义）制备式（I-A)的对称酷胺巧1=R2)。
[0089]方案1
[0090]
[0091] a)RiCOzH，PyBOP(或B0P或邸C1)，DIEA或EtsN，CH2CI2(或THF或DM巧
[0092] b)RiCOCl，DIEA或EtsN，CH2CI2
[0093] 可通过方案2中所概述的方法制备式（I-A)的非对称酷胺巧1声R2)。使用常规 酷胺化程序，用RiCOCl和R2C0C1的混合物或RiCOzH和R2C02H的混合物对中间体A进行酷胺 化，得到式（I-A)的非对称酷胺，其中Ri和R2如先前所定义。
[0094]方案 2
[0095]
[0096]a) 1.Oeq，RiCOzH，1.Oeq，r2c〇2H，DIEA，PyBOP(或B0P，DMC，邸CI)，CH2CI2
[0097]b) 1.Oeq，RiCOCl，1.Oeq，r2C0C1，DIEA，CH2CI2
[0098] 也可通过方案3中所概述的方法制备式（I-A)化合物。使用常规酷胺化程序，用 r2c〇C1或r2c〇2H对中间体B进行酷胺化，提供式（I-A)的非对称酷胺。
[0099]方案 3
[0100]
[0101] 可通过方案4或5中所概述的方法，使用常规酷胺化程序，分别由中间体C或D制 备式（I-B)化合物。
[0102] 方案 4
[0103]
[0106] 可通过方案6中所概述的方法制备中间体A。商业可得的环己烧-1,3-二甲酸1 在如在甲醇中在存在氯Ξ甲基硅烷下的条件下的醋化提供醋2。化合物2用1-漠-2-氯乙 烧在存在碱下的烷基化产生双环化合物3。3在标准条件下的皂化得到簇酸4,其经由标准 重排、接着用水性（含水）肥1处理被转化成二胺中间体A。
[0107]方案6 [010引
[0109] 可通过方案7中所概述的方法制备中间体B。二醋2通过用碱如0. 5当量Ba(0H)2 在甲醇中处理的单-水解提供簇酸5,其通过标准化dius重排、接着用苄基醇处理被转化 成苄基氨基甲酸醋6。化合物6在标准条件下的皂化产生簇酸7,其通过标准化dius重排、 接着用叔下基醇处理被转化成化合物8。在标准条件如氨化下去除苄基得到胺9。用RiCOzH 对胺9进行常规酷胺化，接着在标准条件下去除B0C(下氧基幾基）保护基，得到中间体B。
[0110]方案 7
[0111]
[0112] 可通过方案8中所概述的方法制备中间体B和C。在标准条件如氨化下去除化合 物6的苄基保护基，得到胺10。用RiCOzH或RiCOCl对10进行常规酷胺化，得到酷胺11。化 合物11在标准条件下的皂化产生中间体C，其经化dius重排、接着用肥1水溶液处理，得 到中间体B。
[0113]方案 8
[0114]
[0115] 可通过方案9中所概述的方法制备中间体D。使用常规条件对化合物5和R2NH2进 行酷胺化，得到化合物12。醋12在标准条件下的皂化得到簇酸13,其在标准化dius重排 后接着用HC1水溶液处理，得到中间体D。
[0116]方案9
[0117]
[011引实验部分 引1. 一般方法
[0120] 除非另外明确说明，否则实验程序在W下条件下进行。所有操作均在室溫（约 18Γ至约25Γ)下在氮气氛围下进行。在减压下使用旋转式蒸发器或在高效溶剂蒸发系统HT-4X(GenevacInc.，Gardiner,NY，USA)中蒸发溶剂。反应过程由薄层色谱法灯LC)或液 相色谱法-质谱法化C-M巧跟踪，且给出的反应时间仅用于说明。在具有预装填的硅胶滤 筒的Combi尸/化ν/?I。系统（TeledyneIsc