双环[3.2.1]辛基酰胺衍生物及其用图_6

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2-3 : 121-66]中所述。已广泛使用某些物质破坏儿茶酪胺能神经元的能力W便在动物中产 生DA缺乏,如[L.E.Annett等人Exp.化urol. , 1994, 125, 2 :228-46]中所述。也可如 [N.Breysse等人J.化urosci. , 2002, 22, 13 :5669-5678 ;D.Rylander等人J.Pharmacol. Exp.Ther. , 2009, 330, 1 :227-235 ;和L.Qien等人,"Qironic,systemictreatmentwith 曰met曰botropicglutamatereceptor5曰nt曰gonistin6-hydroxydopaminepartially lesionedratsreversesabnormalfiringofdopaminergicneurons,"Brain Res.,2009, 1286, 192-200]中所述通过测量6-?基多己胺化-OHDA)诱导的神经毒性评定 PD。
[0374] 可使用如阳.J.Yan等人Neuro地armacol. , 2005, 49, 1053-1066]中所述的 fmrltmKgr小鼠模型,W及如[G.D別cn等人化uron,2007, 56, 955-962]所述使mGluR5 表 达选择性减少的Fmrl敲除小鼠评定脆性X染色体综合征。临床前,也可评估动物中与 精神分裂症有关的症状的阻断/减弱。可通过如化Depoortere等人化uropsycho地ar macology,2003, 28, 11 :1889-902]中所述测量多己胺(DA)整体活性程度的改变与运动 活性中的相伴平行改变,如[W.J.heed等人化uropharmacology, 1984, 23, 2A:175-81 ; F.Sams-DoddNeuropsycho地armacology, 199819, 1 :18-2引中所述由D-安非他命 (D-amphetamine) (AMP巧和苯环己赃晚(地en巧clidine) (PCP)通过诱导模型精神病或运 动过度来评估精神分裂症的动物模型中的阳性症状。例如,Depoortere等人,2003已通过 表征具有典型和非典型抗精神病功效的化合物而描述用于评估设及阳性症状及副作用特 征的运动活性、强直、攀爬和重复运动的测试。可如化K.化ng等人化armacol.Biochem. Behav.,1986, 24, 1 :139-41 和Υ.Κ.Ring等人Steroids, 1987, 49, 4-5 :287-94]中所述评 估阿朴吗啡(apomo巧hine)诱导的攀爬、重复运动和强直(AIC)的减弱。此外,如上文 F.Sams-Dodd, 1998中所述,可通过在NMDA括抗剂(如PCP)的影响下测量社会互动来评估 精神分裂症的阴性症状。
[037引 可通过如[T.J.Gould等人Behav.Pharmacol. , 2002, 13, 4 :287-94,和A. 0.Hamm 等人化ain, 2003, 126,Pt2 :267-75]中所述的恐惧制约范例(化曰!·Conditioning Paradigm)和[J.P.Aggleton等人Behav.BrainRes. , 1996, 19, 2 :133-46]中所述的 旋臂测试(RadialArmTest)的模型评估记忆的认知症状(包括来自阿茨海默氏病 的症状),而可在如[Morris.Learn.Motiv. , 1981, 12, 239-260 ;B.Bontempi等人化1·. J.Neurosci. 1996,8, 11 :2348-60]中所述的摩里斯水迷宫测试(Morriswatermazetest) 中评估空间参照记忆及学习。
[0376] 此外,可通过如[M.Day和M.Good化urobiol.Learn.Mem. , 2005, 83, 1 :13-21]中 所述通过测量卵巢切除(ον讶雌性大鼠的突触可塑性的恢复来评定认知、记忆和海马功能 减退。此外,可通过[J.L.Muir等人Psycho地armacology度erl), 1995, 118, 1 :82-92 和 RcAbins等人Ann.N.Y.Acad.Sci.,1998, 846, 222-37]中所述的5项选择连续反应时间测试 (Five(f5)QioiceSerialReactionTimeTest, 5CSRT)检验由精神分裂症引起的注意力功 能改变。
[0377] 可通过本领域技术人员技能范围内的任何测试评估人类患者的认知性疾病或病 症。
[0378] 可通过如[Kim和化ung,化in,1992, 50, 355-363]中所述的神经痛模型("脊神 经紧结扎模型烟lungmodel)")评估止痛剂活性。可使用福尔马林爪测试(FormalinPaw Test)在小鼠中体内评估止痛/消炎活性,如[怖eeler-Acetoetal,Psycho地armacolo gy, 1991,104, 35-44)所述。
[0379] 多发性硬化症可通过出.Υ.Liu等人J.化urosci.Res.,2002, 70, 2 :238-4引中所 述的实验性自体免疫脑脊髓炎(EA巧模型评估。
[0380] 本领域技术人员将认识到,可对本发明的各方面和实施方案作出各种改变和/或 修改,且不偏离本发明的精神。因此,预期随附权利要求涵盖所有此类等效变化,如同其在 本发明的精神和范围内一般。
[0381] 本申请中引用的各参考文献(包括文献参考、书籍、专利和专利申请)W全文引用 的方式并入本文中。
【主权项】
1. 一种具有式(I)的化合物或其药学上可接受的盐:其中: L 是-NHCO-或-CONH-;和 R1和R2均为杂芳基,其二者均独立地被选自烷基和卤素的至少一个取代基取代。2. 权利要求1所述的化合物,其中R 1和R 2独立地被选自甲基和氟的至少一个取代基 取代。3. 权利要求2所述的化合物,其中R1和R 2各自独立地选自吡啶基、哒嗪基或三嗪基。4. 权利要求3所述的化合物,其中R 1和R 2均为吡啶基。5. 权利要求1所述的化合物,其中L是-NHCO-。6. 权利要求1所述的化合物,其中所述化合物是选自 3 :N,N-双环[3. 2. 1]辛烷-1,5-二基)双(6-甲基吡啶-2-甲酰胺); 5 :N,N-(双环[3· 2· 1]辛烷-1,5-二基)双(6-甲基吡嗪-2-甲酰胺); 8 :2_甲基-嘧啶-4-甲酸{5-[(6_甲基-吡嗪-2-羰基)-氨基]-双环[3. 2. 1] 辛-1-基}_酰胺; 49 :N-(5-(5-氟吡啶-2-甲酰氨基)双环[3.2. 1]辛-1-基)-2-甲基嘧啶-4-甲酰 胺; 50 :5_氟-N-(5-(6-甲基吡啶-2-甲酰氨基)双环[3·2· 1]辛-1-基)吡啶-2-甲酰 胺; 51 :N-(5-(5-氟吡啶-2-甲酰氨基)双环[3.2. 1]辛-1-基)-6-甲基吡嗪-2-甲酰 胺; 52 :5_甲基-N-(5-(6-甲基吡嗪-2-甲酰氨基)双环[3·2· 1]辛-1-基)吡嗪-2-甲 酰胺; 59 :4_甲基-N-(5-(5-甲基吡嗪-2-甲酰氨基)双环[3·2· 1]辛-1-基)嘧啶-2-甲 酰胺; 60 :2_甲基-N-(5-(5-甲基吡嗪-2-甲酰氨基)双环[3·2· 1]辛-1-基)嘧啶-4-甲 酰胺; 61 :5_甲基-N-(5-{[(4-甲基-1,3-噻唑-2-基)羰基]氨基}双环[3. 2. 1]辛-1-基) 吡嗪-2-甲酰胺; 62 :N-(5-{[(5-氟吡啶-2-基)羰基]氨基}双环[3·2· 1]辛-1-基)-5-甲基吡 嗪-2-甲酰胺; 63 :5_甲基-N-(5-(5-甲基吡啶-2-甲酰氨基)双环[3·2· 1]辛-1-基)吡嗪-2-甲 酰胺; 64 :5_甲基-N-(5-(4-甲基吡啶-2-甲酰氨基)双环[3·2· 1]辛-1-基)吡嗪-2-甲 酰胺; 65 :N-(5-(3-氟-6-甲基吡啶-2-甲酰氨基)双环[3.2. 1]辛-1-基)-6-甲基吡 嗪-2-甲酰胺; 70 :4_甲基-N-(5-(6-甲基吡嗪-2-甲酰氨基)双环[3·2· 1]辛-1-基)嘧啶-2-甲 酰胺; 74 :4_甲基-N-(5-(6-甲基吡嗪-2-甲酰氨基)双环[3·2· 1]辛-1-基)噻唑-2-甲 酰胺; 75 :6_甲基-N-(5-(5-甲基吡啶-2-甲酰氨基)双环[3·2· 1]辛-1-基)吡嗪-2-甲 酰胺; 76 :6_甲基-N-(5-(4-甲基吡啶-2-甲酰氨基)双环[3·2· 1]辛-1-基)吡嗪-2-甲 酰胺; 77 :6_甲基-N-(5-(5-甲基烟碱酰氨基)双环[3. 2. 1]辛-1-基)吡嗪-2-甲酰胺; 80 :6_甲基-N-(5-(6-甲基吡啶-2-甲酰氨基)双环[3·2· 1]辛-1-基)吡嗪-2-甲 酰胺; 81 :6_甲基-N-(5-(5-甲基烟碱酰氨基)双环[3. 2. 1]辛-1-基)吡啶-2-甲酰胺; 88 :5_甲基-N-(5-(6-甲基吡啶-2-甲酰氨基)双环[3·2· 1]辛-1-基)吡嗪-2-甲 酰胺; 89 :4_甲基-N-(5-(6-甲基吡啶-2-甲酰氨基)双环[3·2· 1]辛-1-基)嘧啶-2-甲 酰胺; 90 :2_甲基-N-(5-(6-甲基吡啶-2-甲酰氨基)双环[3·2· 1]辛-1-基)嘧啶-4-甲 酰胺; 91 :2_甲基-N-(5-(6-甲基吡啶-2-甲酰氨基)双环[3·2· 1]辛-1-基)噻唑-5-甲 酰胺; 92 :6_甲基-N-(5-(5-甲基吡啶-2-甲酰氨基)双环[3. 2. 1]辛-1-基)吡啶-2-甲 酰胺; 93 :6_甲基-N-(5-(4-甲基吡啶-2-甲酰氨基)双环[3. 2. 1]辛-1-基)吡啶-2-甲 酰胺; 120 :2-甲基-嘧啶-4-甲酸{(lS,5R)-5-[(6-甲基-吡啶-2-羰基)氨基]-双环 [3·2· 1]辛-1-基}-酰胺; 123 :3-氟-6-甲基-吡啶-2-甲酸{(IR, 5S) -5- [ (6-甲基-吡啶-2-羰基)-氨基]-双 环[3.2. 1]辛-1-基}-酰胺; 124 :2-甲基-嘧啶-4-甲酸{(lR,5S)-5-[(6-甲基-吡啶-2-羰基)氨基]-双环 [3·2· 1]辛-1-基}酰胺; 128 :5-氟-N-((IR, 5S)-5-(6-甲基吡啶-2-甲酰氨基)双环[3. 2. 1]辛-1-基)吡 啶-2-甲酰胺; 130 :6-甲基-N-((IR, 5S)-5-(4-甲基吡啶-2-甲酰氨基)双环[3·2· 1]辛-1-基)吡 啶-2-甲酰胺; 133 :6-甲基-吡嗪-2-甲酸{(lS,5R)-5-[(4-甲基-噻唑-2-羰基)氨基]-双环 [3·2· 1]辛-1-基}-酰胺; 135 :6_甲基-吡嗪-2-甲酸{(1S,5R)-5-[(3-氟-吡啶-2-羰基)氨基]-双环[3. 2. 1] 辛-1-基}_酰胺; 137 :6-甲基-吡嗪-2-甲酸{(lR,5S)-5-[(6-甲基-吡啶-2-羰基)氨基]-双环 [3·2· 1]辛-1-基}-酰胺; 138 :6-甲基-吡嗪-2-甲酸{(lR,5S)-5-[(4-甲基-噻唑-2-羰基)氨基]-双环 [3·2· 1]辛-1-基}-酰胺; 140 :6_甲基-吡嗪-2-甲酸{(1R,5S)-5-[(3-氟吡啶-2-羰基)氨基]-双环[3. 2. 1] 辛-1-基}_酰胺; 152 :6_甲基-吡嗪-2-甲酸{(lS,5R)-5-[(6-氟-吡啶-2-羰基)-氨基]-双环 [3·2· 1]辛-1-基}-酰胺; 154:6-甲基-吡嗪-2-甲酸{(lS,5R)-5-[(5-氟-吡啶-2-羰基)-氨基]-双环 [3·2· 1]辛-1-基}-酰胺; 155 :6-甲基-吡嗪-2-甲酸{(15,5?-5-[(3,5-二氟-吡啶-2-羰基)-氨基]-双 环[3.2. 1]辛-1-基}-酰胺; 156 :2_甲基-嘧啶-4-甲酸{(lS,5R)-5-[(6-甲基-吡嗪-2-羰基)-氨基]-双环 [3·2· 1]辛-1-基}-酰胺; 157 :2_甲基-嘧啶-4-甲酸{(lR,5S)-5-[(6-甲基-吡嗪-2-羰基)-氨基]-双环 [3·2· 1]辛-1-基}-酰胺; 以及其外消旋体和对映异构体;和这些化合物中的任一种的药学上可接受的盐。7. 权利要求6所述的化合物,其中所述化合物是选自: 3 :N,N-双环[3. 2. 1]辛烷-1,5-二基)双(6-甲基吡啶-2-甲酰胺); 50 :5_氟-N-(5-(6-甲基吡啶-2-甲酰氨基)双环[3·2· 1]辛-1-基)吡啶-2-甲酰 胺; 92 :6_甲基-N-(5-(5-甲基吡啶-2-甲酰氨基)双环[3. 2. 1]辛-1-基)吡啶-2-甲 酰胺; 93 :6_甲基-N-(5-(4-甲基吡啶-2-甲酰氨基)双环[3. 2. 1]辛-1-基)吡啶-2-甲 酰胺; 123 :3-氟-6-甲基-吡啶-2-甲酸{(IR, 5S) -5- [ (6-甲基-吡啶-2-羰基)-氨基]-双 环[3.2. 1]辛-1-基}-酰胺; 128 :5-氟-N-((IR, 5S)-5-(6-甲基吡啶-2-甲酰氨基)双环[3. 2. 1]辛-1-基)吡 啶-2-甲酰胺; 130 :6-甲基-N-((IR, 5S)-5-(4-甲基吡啶-2-甲酰氨基)双环[3·2· 1]辛-1-基)吡 啶-2-甲酰胺; 以及其外消旋体和对映异构体;和这些化合物中的任一种的药学上可接受的盐。8. 权利要求6所述的化合物,其中所述化合物是选自: 3 :N,N-双环[3. 2. 1]辛烷-1,5-二基)双(6-甲基吡啶-2-甲酰胺); 50 :5_氟-N-(5-(6-甲基吡啶-2-甲酰氨基)双环[3·2· 1]辛-1-基)吡啶-2-甲酰 胺; 92 :6_甲基-N-(5-(5-甲基吡啶-2-甲酰氨基)双环[3. 2. 1]辛-1-基)吡啶-2-甲 酰胺; 93 :6_甲基-N-(5-(4-甲基吡啶-2-甲酰氨基)双环[3. 2. 1]辛-1-基)吡啶-2-甲 酰胺; 123 :3-氟-6-甲基-吡啶-2-甲酸{(IR, 5S) -5- [ (6-甲基-吡啶-2-羰基)-氨基]-双 环[3.2. 1]辛-1-基}-酰胺; 128 :5-氟-N-((IR, 5S)-5-(6-甲基吡啶-2-甲酰氨基)双环[3. 2. 1]辛-1-基)吡 啶-2-甲酰胺; 130 :6-甲基-N-((IR, 5S)-5-(4-甲基吡啶-2-甲酰氨基)双环[3·2· 1]辛-1-基)吡 啶-2-甲酰胺; 以及这些化合物中的任一种的药学上可接受的盐。9. 权利要求1所述的化合物,其中所述化合物是 50 :5_氟-N-(5-(6-甲基吡啶-2-甲酰氨基)双环[3·2· 1]辛-1-基)吡啶-2-甲酰 胺;或其药学上可接受的盐。10. 权利要求1所述的化合物,其中所述化合物是 93 :6_甲基-N-(5-(4-甲基吡啶-2-甲酰氨基)双环[3. 2. 1]辛-1-基)吡啶-2-甲 酰胺;或其药学上可接受的盐。11. 权利要求1所述的化合物,其中所述化合物是 128 :5-氟-N-((IR, 5S)-5-(6-甲基吡啶-2-甲酰氨基)双环[3. 2. 1]辛-1-基)吡 啶-2-甲酰胺;或其药学上可接受的盐。12. 权利要求1所述的化合物,其中所述化合物是 130 :6-甲基-N-((IR, 5S)-5-(4-甲基吡啶-2-甲酰氨基)双环[3·2· 1]辛-1-基)吡 啶-2-甲酰胺;或其药学上可接受的盐。13. -种药物组合物,其包含如权利要求1-12中任一项所述的化合物和药学上可接受 的载体。14. 权利要求1-13中任一项所述的化合物,其用于治疗疾病或病症,其中所述疾病或 病症为中枢神经系统疾病或病症。15. 权利要求14所述的化合物,其中所述中枢神经系统疾病或病症为认知性、神经变 性、精神病学或神经学疾病或病症。16. 权利要求14所述的化合物,其中所述中枢神经系统疾病或病症为焦虑疾病或病 症,所述焦虑疾病或病症选自:广泛性焦虑病症、恐慌性焦虑、强迫症、社交恐惧症、表现焦 虑(performance anxiety)、创伤后应激病症、急性应激反应、适应障碍、疑病障碍、分离焦 虑症、广场恐怖症、特定恐惧症、由一般医学病状引起的焦虑病症、物质诱发的焦虑病症、酒 精戒断诱发的焦虑病症、以及其组合;或者所述所述中枢神经系统疾病或病症为抑郁症,所 述抑郁症选自非典型抑郁、双相抑郁、单相性抑郁、严重抑郁、内源性抑郁(即无明显起因 的急性抑郁)、更年期抑郁(即中年或老年发生的抑郁)、反应性抑郁(即明显生活创伤事 件引起的抑郁)、产后抑郁、原发性抑郁(即无明显生理或心理起因如医学疾病或病症的抑 郁)、精神性抑郁、和继发性抑郁(即似乎由一些其他潜在病状如其它医学疾病或病症引起 的抑郁)。17. 权利要求14所述的化合物,其中所述中枢神经系统疾病或病症为疼痛疾病或病 症,所述疼痛疾病或病症选自炎症性疼痛、神经痛和偏头痛,例如所述神经痛或偏头痛疾病 或病症选自异常疼痛、痛觉过敏、幻痛、与糖尿病性神经病变有关的神经痛、与偏头痛有关 的神经痛、以及其组合。
【专利摘要】本发明提供其中L、R1和R2如本文所定义的式(I)的双环[3.2.1]辛基酰胺衍生物:或其药学上可接受的盐;使用其的药物组合物和方法。
【IPC分类】A61K31/506, A61P25/28, A61P25/00, C07D241/24, A61K31/497, A61P29/00, C07D403/12, A61P25/22, C07D401/12, C07D417/12, A61P25/04, A61K31/444, A61P25/24, C07D213/81, A61P25/06
【公开号】CN105348185
【申请号】CN201510626898
【发明人】G·李, H·周, J·维斯, D·多尔勒, J·福德
【申请人】H.隆德贝克有限公司
【公开日】2016年2月24日
【申请日】2011年12月22日
【公告号】CA2821937A1, CN103369961A, CN103369961B, EP2654422A1, EP2654422A4, US8921370, US20120190686, US20150057289, WO2012088365A1
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