双环[3.2.1]辛基酰胺衍生物及其用图_4

文档序号:9591460阅读:来源:国知局
r>[0188] 步骤9 :Ν-(5-氨基双环化2.1]辛-1-基)-3-氣苯甲酯胺
[0189]
[0190] 向N-巧-氨基双环[3. 2. 1]辛-1-基)-3-氣苯甲酯胺巧13mg, 1. 30mmol)在甲 醇(50mL)中的溶液加入Pd/C(l〇%,lOOmg),并将反应混合物在室溫氨化(latm)过夜。然 后将反应混合物滤过娃藻±衬垫,并在减压下浓缩滤液,得到白色固体状N-(5-氨基双环 [3. 2. 1]辛-1-基)-3-氣苯甲酯胺(329mg,97%)。ESI-MSm/z:263(M+Hr.
[0191] 中间体4 :6-甲基-化嗦-2-甲酸巧-氨基-双环化2. 1]辛-1-基)-酷胺
[0192]
[019引 类似于中间体3地制备中间体4化.2g)。古NMR巧OOMHz、CD30D) : 5 8. 87(s, 1H),8.56(s,IH), 2. 51(s, 3H), 2. 11-2. 01(m, 3H), 1. 89-1. 88(m,IH), 1. 71-1. 40(m,8H)oESI-MSm/ z:261 (M+H)".
[0194] 中间体5 :N-(5-氨基双环化2. 1]辛-1-基)-3-氯苯甲酯胺
[0195]
[019引类似于中间体3地制备中间体5(2. 3g)。古NMR巧OOMHz、CDCU): δ7. 71(S,1H),7. 61(d,J=2.甜Z,1H),7. 46(d,J=2. OHz, 1H),7. 37-7. :34(m,1H),6. 13(S,IH),2. 21-1. 98(m,4H),1. 79-1. 52(m,lOH)。ESI-MS m/z :279(Μ+ΗΓ.
[0197]中间体6 :N-(5-氨基双环化2. 1]辛-1-基)-3-甲基苯甲酯胺 [019 引
[019引 类似于中间体3地制备中间体6化2g)。古NMR巧OOMHz、CDC13): δ7. 54-7. 50 (m, 2H),7. 22 化J= 6.OHz, 2H),6. 78 (S, 1H),2. 32 (S, 3H),2. 12-1. 96 (m, 4H),1. 69-1. 41 (m,lOH)。ESI-MSm/z:259 (Μ+ΗΓ.
[0200] 中间体7 :N-巧-氨基双环化2. 1]辛-1-基)-5-氣化晚-2-甲酯胺
[0201]
[020引 类似于中间体3地制备中间体7巧Omg)。ESI-MSm/z:264 (Μ+ΗΓ.
[020引 中间体8:Ν-巧-氨基双环化2. 1]辛-1-基)-5-甲基化嗦-2-甲酯胺[0204]
[020引 类似于中间体3地制备中间体8巧OOmg)。ESI-MSm/z:261 (Μ+ΗΓ.
[020引 中间体9 :N-巧-氨基双环化2. 1]辛-1-基)化嗦-2-甲酯胺[0207]
[020引 类似于中间体3地制备中间体9 (800mg)。古NMR巧00MHz、CDC13) :δ9. 39化J= 1. 0Hz, 1Η),8. 74 化J= 2.0Hz, 1Η),8. 50 化J= 2.0Hz, 1Η),7.88(S, 1Η),2. 27-1. 97 (m, 4Η) ,1. 82-1. 70 (m,6H),1. 60-1. 54 (m, 4H)。ESI-MSm/z:247 (Μ+ΗΓ.
[0209] 中间体10 :N-巧-氨基双环化2. 1]辛-1-基)化晚-2-甲酯胺
[0210]
[0211]类似于中间体 3 地制备中间体 10(2.8g)。古NMR巧00MHz、CDCl:3) :δ8. 53-8. 52(m, 1H),8. 18-8. 15 (m, 2H), 7. 86-7. 82 (m,IH), 7. 42-7. 40 (m,IH), 2. 28-1. 97 (m, 4H), 1. 80-1. 5 5(m,lOH)。ESI-MSm/z:246(Μ+ΗΓ.
[021引 中间体11:6-甲基-化晚-2-甲酸巧-氨基-双环化2.1]辛-1-基)-酷胺[021引
[0214]类似于中间体3地制备中间体11(3. 2g)。电NMR巧OOMHz、CDCI3):δ8. 20 (S, 1H),7. 96 化J= 9. 5Hz, 1H),7. 69 (t,J= 9. 5Hz, 1H),7. 26 化J= 9. 5Hz, 1H), 2. 56 (s,3H),2. 28-1. 96 (m,4H),1. 80-1. 55 (m,lOH) ;ESI-MSm/z:260 (Μ+ΗΓ.
[021引中间体12和13 :{(IS, 5R)-5-[化-甲基-化嗦-2-幾基)-氨基]-双环巧.2. 1] 辛-1-基}-氨基甲酸叔下醋和K1R,5巧-5-[化-甲基-化嗦-2-幾基)-氨基]-双环 [3.2. 1]辛-1-基}-氨基甲酸叔下醋 [0216]
[0217]向6-甲基-化嗦-2-甲酸巧-氨基-双环化2.1]辛-1-基)-酷胺(中间体 4,1. 15g,4. 42mmol)在DCM(20. 0血)中的溶液加入Ξ乙胺(1.23mL,8. 83mmol)、接着加入 二碳酸二叔下醋(l.〇lg,4.64mmol)。在室溫揽拌过夜后,在减压下浓缩反应混合物。将残 余物在Combi化执V"系统(己烧/乙酸乙醋:100/0至40/60进行8分钟,然后己烧/乙 酸乙醋:40/60)上纯化,得到1. 0g(63 % ) {5-[(6-甲基-化嗦-2-幾基)-氨基]-双环 [3. 2. 1]辛-1-基}-氨基甲酸叔下醋巧SI-MSm/z:361(Μ+ΗΓ),其然后在超临界流体色谱 法(SFC)制备型分离系统(柱:30xl50mm0J-H(ChiralTechnologiesInc)。溶剂:异丙 醇/(1)2:5/95.检测器:250皿下的UV。流速:100血/min)上被拆分。前峰任意被指定为 KlS,5R)-5-[(化嗦-2-幾基)-氨基]-双环化2. 1]辛-1-基}-氨基甲酸叔下醋(中 间体 12,0. 32g,ESI-MSm/z:361(Μ+ΗΓ),且后峰任意被指定为(lR,5S)-5-[(化嗦-2-幾 基)-氨基]-双环化2. 1]辛-1-基}-氨基甲酸叔下醋(中间体13,0. 33g,ESI-MSm/z: 361 (M+H)").
[0引引 中间体14和15 :{(lS,5R)-5-[(化嗦-2-幾基)-氨基]-双环化2.U辛-1-基}-氨基甲酸叔下醋和{(lR,5S)-5-[(化嗦-2-幾基)-氨基]-双环巧.2. 1] 辛-1-基}-氨基甲酸叔下醋
[0219]
[0220] W与中间体12和13类似的方法,由0. 95g中间体9制备中间体14巧SI-MSm/z: 347(Μ+ΗΓ)和15巧SI-MSm/z:347(Μ+ΗΓ)。任意指定14和15的绝对立体化学。
[0221] 中间体16和17 :{(lS,5R)-5-[化-甲基-化晚-2-幾基)-氨基]双环化2. 1] 辛-1-基}-氨基甲酸叔下醋和K1R,5巧-5-[化-甲基-化晚-2-幾基)-氨基]双环 [3.2. 1]辛-1-基}-氨基甲酸叔下醋
[0222]
[0223]W与中间体12和13类似的方法,由5. 2g中间体11制备中间体16(2. 2g,ESI-MS m/z:360 (Μ+ΗΓ)和 17 化 2g,ESI-MSm/z:360 (Μ+ΗΓ)。任意指定 16 和 17 的绝对立体化学。
[0224] 中间体18和19 : {(1S,5时-5-[(化晚-2-幾基)-氨基]双环化2. 1] 辛-1-基}-氨基甲酸叔下醋和{(lR,5S)-5-[(化晚-2-幾基)-氨基]双环巧.2. 1] 辛-1-基}-氨基甲酸叔下醋
[0225]
[0226]W与中间体12和13类似的方法,由2.Og中间体10制备中间体18(1. 2g,ESI-MS m/z:346 (Μ+ΗΓ)和 19 (1. 25g,ESI-MSm/z:346 (Μ+ΗΓ)。任意指定 16 和 17 的绝对立体化 学。
[0227] 中间体20:邮嗦-2-甲酸((lS,5R)-5-氨基-双环化2. 1]辛-1-基)-酷胺肥1 盐
[022引
[022引向{(1R, 5S) -5-[ (R比嗦-2-幾基)-氨基]-双环[3. 2. ]_]辛-1-基}-氨基甲酸叔 下醋(中间体15, 0. 9g,2. 6mm〇U在二氯甲烧巧.OmL)中的溶液加入1,4-二嗯烧化.5血) 中的4M氯化氨。在室溫揽拌过夜后,在减压下浓缩反应混合物,得到0. 7g化嗦-2-甲酸 ((1S,5R) -5-氨基-双环巧.2. 1]辛-1-基)-酷胺肥1盐,其不经进一步纯化用于下一步 骤。ESI-MSm/z:247(Μ+ΗΓ.
[0230] 中间体21 :6-甲基-化晚-2-甲酸((IS, 5R)-5-氨基-双环化2. 1]辛-1-基)-酷 胺
[0231]
[023引W与中间体20类似的方法,由中间体17(2.5g)制备中间体21化0g,ESI-MSm/z: 260 (Μ+ΗΓ)。
[023引 中间体22 :6-甲基-化晚-2-甲酸((lR,5S)-5-氨基-双环化2. 1]辛-1-基)-酷 胺
[0234]
[0235]W与中间体20类似的方法,由中间体16(2. 2g)制备中间体22(1. 36g,ESI-MSm/ z:260(Μ+ΗΓ)。
[023引 中间体23 :邮晚-2-甲酸((lS,5R)-5-氨基-双环化2. 1]辛-1-基)-酷胺
[0237]
[02測 W与中间体20类似的方法,由中间体19(1.25g)制备中间体23(1.lg,ESI-MSm/ z:246(Μ+ΗΓ)。
[02測中间体24 :邮晚-2-甲酸((lR,5S)-5-氨基-双环化2.U辛-l-基)-酷胺
[0240]
[02川 W与中间体20类似的方法,由中间体18(1.2g)制备中间体24(l.05g,ESI-MSm/ z:246(Μ+ΗΓ)。
[024引中间体25 :6-甲基-化嗦-2-甲酸((IS, 5R)-5-氨基-双环化2. 1]辛-1-基)-酷 胺肥1盐
[0243]
[0244]W与中间体20类似的方法,由中间体13(1. 5g)制备中间体25(1. 2g,ESI-MSm/z: 261(Μ+ΗΓ)。
[024引 中间体26 :5-(6-甲基化嗦-2-甲酯胺基)双环化2. 1]辛烧-1-甲酸
[0246]
[0247] 通过上文方案8的方法制备中间体26,如下:
[024引步骤1 :5-氨基双环化2. 1]辛烧-1-甲酸甲醋[0249]
[ο巧0] 向5-(苄基氧基幾基氨基)双环-[3. 2. 1]辛烧-1-甲酸甲醋(lOg)在甲醇 (150mL)中的溶液加入10%Pd/C(lg),并将反应混合物在H2(latm)下于室溫揽拌过夜。 将反应混合物滤过娃藻±衬垫,并将滤液浓缩。将残余物在〇°C用肥1水溶液(2N,200mL) 处理,并然后用乙酸乙醋萃取姑100血),除去有机杂质。用饱和胞2〇)3将水相调节至抑 9~10,并用二氯甲烧/甲醇萃取(10/1,SxlOOmL)。将合并的有机层用水(lOOmL)和盐水 (lOOmL)洗涂,经硫酸钢干燥,并在减压下浓缩,得到黄色油状2. 98g5-氨基双环巧.2. 1] 辛烧-1-甲酸甲醋。ESI-MSm/z:184(Μ+ΗΓ.
[0巧。步骤2 :5-(6-甲基化嗦-2-甲酯胺基)双环化2. 1]辛烧-1-甲酸甲醋
[0 巧 2]
[0巧引 向5-氨基双环化2. 1]辛烧-1-甲酸甲醋0). 98g,5. 36mmol)和6-甲 基化嗦-2-甲酸〇).89邑,6.45111111〇1)在0〔1(30血)和了64(2血)中的溶液加入 PyB0P(3. 35g,6. 44mmol)。在室溫揽拌过夜后,加入水(30血),并将混合物用DCM萃取 (3x50血)。将合并的有机层用饱和Na肥〇3巧0血)和盐水巧0血)洗涂,经Na2S〇4干燥,并在 减压下浓缩。将残余物通过柱色谱法(硅胶,石油酸/乙酸乙醋:1/1)纯化,得到灰白色固 体状1.28g(79%)5-(6-甲基化嗦-2-甲酯胺基)双环化2. 1]辛烧-1-甲酸甲醋。ESI-MS m/z:304(Μ+ΗΓ.
[0254] 步骤3 :5-(6-甲基化嗦-2-甲酯胺基)双环化2. 1]辛烧-1-甲酸 [0 巧 5]
[025引将5-(6-甲基化嗦-2-甲酯胺基)双环化2. 1]辛烧-1-甲酸甲醋 (1. 28g, 4. 21mmol)和LiOHO). 15g, 6. 25mmol)在甲醇(30mL)和H2〇(3mL)中的溶液回流两小 时。冷却至室溫后,在减压下除去甲醇。将残余物在水(50mL)与乙酸(50mL)之间分配,除 去有机杂质。将水相用2N肥1水溶液调节至抑1~2,且然后用二氯甲烧萃取(3巧0血)。 将合并的有机层用水巧OmL)和盐水巧OmL)洗涂,经Na2S〇4干燥,并在减压下浓缩,得到白 色固体状1.llg(91%)5-(6-甲基化嗦-2-甲酯胺基)双环巧.2. 1]辛烧-1-甲酸。ESI-MS m/z:290 (M+H)".
[0巧7] 中间体27 :5-氨基-N-(2-甲基喀晚-4-基)双环化2. 1]辛烧-1-甲酯胺
[0巧引
[0259] 通过上文方案9的方法制备中间体27,如下:
[0260] 步骤1 :5-(苄基氧基幾基氨基)双环化2. 1]辛烧-1-甲酸
[0261]
[0262]向5-(苄基氧基幾基氨基)双环-[3. 2. 1]辛烧-1-甲酸醋(lOg,31. 5mmol)在Me0H(150mL)中的溶液加入化0H(2N,50mL),并将反应溶液在室溫揽拌过夜。在减压下除去 有机溶剂,并将剩余的水溶液用乙酸乙醋(20mL)萃取,除去有机杂质,并且然后用2NHC1 水溶液调节至抑3。将酸性水溶液用乙酸乙醋萃取(3x20mL),并将合并的有机层用盐水洗 涂,经Na2S〇4干燥,并浓缩,得到无色油状9g(95% )5-(苄基氧基幾基氨基)双环巧.2. 1] 辛烧-1-甲酸,其在室溫静置过夜后固化。ESI-MSm/z:304(Μ+ΗΓ.
[026引步骤2 :5-氨基甲酯基双环化2.U辛-1-基氨基甲酸节醋[0264]
[026引向5-(苄基氧基幾基氨基)双环化2. 1]辛烧-1-甲酸(l.〇g,3. 3mmol)在 DCM(30mL)中的溶液滴加草酷氯巧血),接着滴加两或Ξ滴DMF。在室溫揽拌1小时后,在减 压下浓缩反应混合物。将所得残余物溶解于THF(30mL)中,且向溶液通入畑3(气体)。将 白色固体压碎,并将反应混合物继续揽拌半小时。用盐水(20mL)泽灭后,将混合物用乙酸 乙醋萃取(3x20mL)。将合并的有机层用盐水洗涂,经Na2S〇4干燥,并在减压下浓缩,得到无 色油状lg(l〇〇%)5-氨基甲酯基双环巧.2. 1]辛-1-基氨基甲酸节醋,其不经纯化用于下 一步骤。ESI-MS m/z :303(Μ+ΗΓ.
[0266] 步骤3 :5-(2-甲基喀晚-4-基氨基甲酯基)双环化2. 1]辛-1-基氨基甲酸节醋
[0267]
[026引向5-氨基甲酯基双环化2. 1]辛-1-基氨基甲酸节醋(Ig,3. 3mmol)和Cs2C〇3(1.6g, 4. 9mmol)和BINAP(200mg,0.3mmol)在甲苯(60血)中的混合物加入 4-氯-2-甲基喀晚(430mg,3. 3mmol),接着加入Pd2(clba)3(300mg,0.32mmol)。将混合物 于100°C在成下揽拌过夜。冷却至室溫后,在减压下浓缩反应混合物,并将所得残余物通过 柱色谱法(硅胶,石油酸/乙酸乙醋:4/1)纯化,得到浅黄色油状lg(77% )5-(2-甲基喀 晚-4-基氨基甲酯基)双环化2. 1]辛-1-基氨基甲酸节醋。ESI-MSm/z:395(Μ+ΗΓ.
[0269] 步骤4 :5-氨基-Ν-(2-甲基喀晚-4-基)双环化2. 1]辛烧-1-甲酯胺
[0270]
[027。将5-(2-甲基喀晚-4-基氨基甲酯基)双环化2.1]辛-1-基氨基甲酸节醋 (Ig,2. 5mmol)在皿r/H0Ac(33%溶液,8mL)中的溶液在室溫揽拌1小时,并然后在减压下浓 缩。将所得残余物溶解于HC1水溶液化N,lOmL)中,并用乙酸乙醋(lOmL)萃取,除去有机杂 质。将水相用化0H水溶液化N,4mL)碱化,并然后用DCM萃取(4x20mL)。将合并的有机层用 盐水洗涂,经Na2S〇4干燥,并在减压下浓缩,得到白色固体状350mg(66 % ) 5-氨基-N- (2-甲 基喀晚-4-基)双环化2. 1]辛烧-1-甲酯胺。ESI-MSm/z:261 (Μ+ΗΓ.
[027引中间体28 :5-氨基-N-化-甲基化嗦-2-基)双环化2. 1]辛烧-1-甲酯胺
[0273]
[0274]W与中间体27类似的方法,制备520mg中间体28。ESI-MSm/z:261 (Μ+ΗΓ.
[027引 中间体29 :5-氨基-Ν-化晚-3-基双环化2. 1]辛烧-1-甲酯胺
[0276]
[0277]W与中间体27类似的方法,制备175mg中间体29。ESI-MSm/z:246(Μ+ΗΓ.
[027引 中间体30 :5-氨基-Ν-化嗦-2-基双环化2. 1]辛烧-1-甲酯胺
[0279]
[0280]W与中间体27类似的方法,制备llOmg中间体30。ESI-MSm/z:247(Μ+ΗΓ.
[028。中间体31 :5-氨基-Ν-化-甲基化晚-2-基)双环化2. 1]辛烧-1-甲酯胺[0282]
[028引W与中间体27类似的方法,制备530mg中间体31。ESI-MSm/z:260 (Μ+ΗΓ. 。284] 3.本发巧化合物的制备
[0285] 除非另外指出,否则所有起始材料及试剂获自商业供货商,如Sigma-Al化ich Co巧.(St.Louis,M0,USA)及其子公司,且未经进一步纯化即使用。
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