75]
[0676] 所得纯品为黄色固体，收率76%，熔点234_236°C。
[0677]分子式：C2SH23F6N70(%)
[0678]元素分析（％)，计算值：C，57. 24 ;H，3. 95 ;N，16. 69 ;实测值：C，57. 18 ;H，3. 73 ; N, 16. 64。
[0679] IR(KBr) u :3127, 2967, 2317, 1635 (C = 0)，1597, 1483, 1326, 1170, 1134, 1071，80 5cm1.
[0680] 4 MMR (DMSO, 400MHz) δ (ppm) :〇· 86-0. 90 (t，3H，CH3)，1. 53-1. 58 (m，2H，CH2)，2 .08 (t, 2H, CH2), 4. 05 (s, 4H, CH2), 7. 60 (s, 2H, Ar-H), 7. 91 (s, 4H, Ar-H), 8. 34 (m, 2H, Ar-H； 2H, CH), 9. 28 (s, 2H, CH).
[0681] EI-MS (70ev) m/z (% ) : 587 (M+).
[0682] 化合物65
[0683] (Z)-3, 5-二[1-(4-三氟甲基）苯基-1H-1, 2, 3-三唑-4-甲烯基]-1-异丙基哌 啶-4-酮
[0684] 产、
[0685] 所得纯品为黄色固体，收率80%，熔点239_241°C。
[0686]分子式：C2SH23F6N70(% )
[0687]元素分析（％ )，计算值：C，57. 24 ;H，3. 95 ;N，16. 69 ;实测值：C，57. 00 ;H，3. 68 ; N, 16. 50〇
[0688] IR(KBr) u :3146, 2974, 2317, 1632 (C = 0)，1595, 1484, 1327, 1169, 1123, 814cm \
[0689] 4 NMR(DMS0, 400MHz) δ (ppm) : 1. 13 (d，6H，J = 6. 4Hz，CH3)，2. 99-3. 04 (m，1H，CH ),4. 08 (s, 4H, CH2), 7. 54 (s, 2H, Ar-H), 7. 85-7. 89 (d, 4H, J = 7. 2Hz, Ar-H), 8. 34 (m, 2H, J = 6. 0Hz, Ar-H；2H, CH), 9. 25 (s, 2H, CH).
[0690] EI-MS (70ev) m/z (% ) : 587 (M+).
[0691] 化合物66
[0692] (Z)-3, 5-二[1-(4-三氟甲基）苯基-1H-1, 2, 3-三唑-4-甲烯基]-1-苯甲基哌 啶-4-酮
[0693] Ph
[0694] 所得纯品为黄色固体，收率77%，熔点205_207°C。
[0695]分子式：C32H23F6N70(% )
[0696]元素分析（％)，计算值：C，60.47 ;Η，3·65 ;N，15.43 ;实测值：C，60. 21 ;Η，3· 56 ; Ν, 15. 43〇
[0697] IR(KBr) υ :3133, 2974, 2319, 1633 (C = 0)，1587, 1324, 1125, 1070, 800cm、
[0698] 4 NMR (DMS0, 400ΜΗζ) δ (ppm) : 3· 85 (m，2Η，CH2)，4· 11 (s，4Η，CH2)，7· 18-7. 22 (t，1 Η, Ar-H), 7. 27-7. 31 (t, 2Η, Ar-H), 7. 38 (d, 2H, J= 7. 8Hz, Ar-H), 7. 60 (s, 2H, Ar-H), 7. 89 (d ,4H, J= 8. 0Hz, Ar-H), 8. 28 (d, 4H, J= 9. 2Hz, Ar-H；2H, CH), 9. 23 (s, 2H, CH).
[0699] EI-MS (70ev) m/z (% ) : 635 (M+).
[0700] 化合物67
[0701] (Z)-3, 5-二[1-(4-三氟甲基）苯基-1H-1, 2, 3-三唑-4-甲烯基]-1-苯乙基哌 啶-4-酮
[0702]
[0703] 所得纯品为黄色固体，收率82%，熔点217_218°C。
[0704]分子式：C33H25F6N70(% )
[0705]元素分析（％)，计算值：C，6L 02 ;H，3. 88 ;N，15. 09 ;实测值：C，60. 77 ;H，3. 76 ; Ν, 14. 59〇
[0706] IR(KBr) υ :3149,2977, 2320, 1633 (C = 0)，1597, 1484, 1327, 1123, 1070, 811cm、
[0707] 4匪R(DMS0, 400MHz) δ (ppm) :2. 88-2. 90(t，4H，CH2)，4· 11 (s，4H，CH2)，7· 12 -7. 15 (m, 1H, Ar-H), 7. 24 (d, 4H, J= 4. 0Hz, Ar-H), 7. 59 (s, 2H, Ar-H), 7. 88 (d, 4H, J= 7. 2Hz, Ar-H), 8. 30 (d, 4H, J= 9. 6Hz, Ar-H；2H, CH), 9. 24 (s, 2H, CH).
[0708] EI-MS (70ev) m/z (% ) : 649 (M+).
[0709] 化合物68
[0710] (Z)-3, 5-二[1-(2-甲氧基）苯基-1H-1, 2, 3-三唑-4-甲烯基]-1-叔丁氧羰基 哌啶-4-酮
[0711]
[0712] 所得纯品为黄色固体，收率81%，熔点198_199°C。
[0713]分子式：C3〇H31N705(% )
[0714]元素分析（％)，计算值：C，63. 26 ;H，5. 49 ;N，17. 21 ;实测值：C，63. 19 ;H，5. 21 ; Ν, 17. 33〇
[0715] IR(KBr) υ :3198, 2974, 1696 (C = 0), 1674, 1630, 1499, 1156, 1048, 750cm
[0716] 4 NMR (DMSO, 400MHz) δ (ppm) : 1· 28 (s, 9H, CH3)，3· 87 (s, 6H, 0CH3)，5· 02 (s, 4H, CH2 ),7. 16-7. 20 (t, 2H,Ar-H), 7. 35 (d, 2H,J= 8. 4Hz,Ar-H), 7. 56-7. 59 (t, 2H,Ar-H), 7. 69 (s, 2H,Ar-H, 2H,triazole-H), 8. 94 (s, 2H, =CH-).
[0717]13CNMR(DMS0, 100MHz)δ(ppm) :27. 8, 56. 2, 79. 6, 113. 1, 121. 0, 125. 2, 125. 9, 129 .9, 131. 3, 132. 5, 142. 5, 151. 8, 185. 7.
[0718]EI-MS(70ev)m/z(% ) : 569 (M+).
[0719]化合物69
[0720] (Z)-3, 5-二[1-(2-甲氧基）苯基-1H-1, 2, 3-三唑-4-甲烯基]-1-乙氧羰基哌 啶-4-酮
[0721]
[0722] 所得纯品为黄色固体，收率77%，熔点178-180°C。
[0723]分子式：C2SH27N705(% )
[0724]元素分析（％ )，计算值：C，62. 10 ;H，5. 03 ;N，18. 10 实测值：C，62. 04 ;H，4. 86 ; N，17. 92。
[0725]IR(KBr)u:3159, 2976, 1705(C= 0)，1677, 1631，1501，1254, 1157, 1049, 754cm、
[0726] 4NMR(DMSO, 400MHz)δ(ppm) : 1. 10 (t，3H，CH3)，3. 88 (s，6H，0CH3)，4. 05 (q，2H，CH2 )，5. 09 (s，4H，CH2)，7. 16-7. 20 (t，2H，Ar-H)，7. 35(d，2H，J= 8. 4Hz，Ar-H)，7. 55-7. 59 (t，2H ,Ar-H), 7. 70 (d,J= 5. 2Hz, 2H,Ar-H, 2H,triazole-H), 8. 95 (s, 2H, =CH-).
[0727]13CNMR(DMS0，100MHz)S(ppm):14.4,45.5,56.2,61.3，113.0，120.9，123.1，125· 1, 125. 8, 130. 0, 131. 2, 132. 1, 142. 4, 151. 7, 154. 8, 185. 4.
[0728]EI-MS(70ev)m/z(% ) :541(M+).
[0729]化合物70
[0730] (Z)-3,5-二[1-(2-甲氧基）苯基-1H-1，2,3-三唑-4-甲烯基]-1-乙酰基哌 啶-4-酮
[0731]
[0732] 所得纯品为黄色固体，收率77%，熔点178-180°C。
[0733]分子式：C27H25N704(% )
[0734]元素分析（％ )，计算值：C，63. 40 ;H，4. 93 ;N，19. 17 ;实测值：C，63. 35 ;H，4. 87 ; N, 19. 03〇
[0735]IR(KBr)u:3160, 2930, 1650(C= 0)，1634, 1604, 1498, 1250, 1155, 1051，754cm\
[0736] 4NMR(DMS0, 400MHz)δ(ppm) : 2. 10 (s，3H，CH3)，3. 87 (s，6H，0CH3)，4. 11 (s，2H，CH2 ),5. 18 (s, 2H,CH2), 7. 17 (s, 2H,Ar-H), 7. 34 (d, 2H,J= 4. 4Hz,Ar-H), 7. 56 (s, 2H,Ar-H), 7. 6 9 (d,J= 5. 2Hz, 2H,Ar-H, 2H,triazole-H), 8. 93 (s, 1H, =CH-), 8. 99 (s, 1H, =CH-).
[0737]13CNMR(100MHzDMS0)δ(ppm) :21. 2, 43. 3, 47. 1，55. 1，56. 2, 113. 0, 120. 9, 122. 7 ,123. 5, 125. 1, 125. 8, 129. 9, 130. 0, 131. 2, 131. 8, 132. 3, 142. 4, 151. 6, 151. 7, 168. 8, 185. 4.
[0738]EI-MS(70ev)m/z(% ) :511(M+).
[0739] 化合物71
[0740] (Z)-3,5-二[1-(2-甲氧基）苯基-1H-1，2,3-三唑-4-甲烯基]-1-苯乙基哌 啶-4-酮
[0741]
[0742] 所得纯品为黄色固体，收率92%，熔点150-151°C。
[0743]分子式：C33H31N703(% )
[0744]元素分析（％ )，计算值：C，69. 09 ;H，5. 45 ;N，17. 09 ;实测值：C，68. 85 ;H，5. 24 ; N，17. 07。
[0745]IR(KBr)u:3163, 2943, 1679(C= 0)，1633, 1601，1501，1257, 1161，1049, 758cm、
[0746] 4NMR(DMSO, 400MHz)δ(ppm) : 2. 87 (s，4H，CH2)，3. 86 (s，6H，0CH3)，4. 10 (s，4H，CH2 ),7. 17-7. 24 (m, 5H,Ar-H), 7. 35 (d, 3H,J= 8. 4Hz,Ar-H), 7. 55-7. 59 (t, 3H,Ar-H), 7. 69 (m, 4H,Ar-H, 2H,triazole-H), 8. 87 (s, 1H, =CH-).
[0747]13CNMR(DMS0，100MHz)S(ppm):33.0,46.8,54.5,56.2，113.0，120.9，122.5，125. 3, 126. 0, 128. 2, 128. 6, 129. 3, 131. 2, 133. 5, 140. 2, 142. 4, 151. 9, 186. 2.
[0748]EI-MS(70ev)m/z(% ) : 573 (M+).
[0749] 化合物72
[0750] (Z)-3,5-二[1-(2-甲氧基）苯基-1H-1，2,3-三唑-4-甲烯基]-1-异丙基哌 啶-4-酮
[0751]
[0752]所得纯品为黄色固体，收率89%，熔点266-168°C。
[0753]分子式：C2SH29N703(% )
[0754]元素分析（％ )，计算值：C，65. 74 ;Η，5· 71 ;N，19. 17 ;实测值：C，65.61 ;Η，5·69 ; Ν, 18. 95〇
[0755]IR(KBr)υ:3189,2962, 1681(C= 0), 1638, 1602, 1500, 1249, 1159, 1050,753cm1.
[0756] 4 匪R(DMS0, 400ΜΗζ)δ(ppm) : 1· 12(d, 6Η,J= 6· 4Hz,CH3), 3· 00-3. 03(m, 1Η,CH), 3. 87 (s, 6H, 0CH3), 4. 06(q,4H,CH2), 7. 15-7. 19 (t, 2H,Ar-H), 7. 35 (d, 2H,J= 8. 4Hz,Ar-H), 7. 68 (d, 2H,J= 7. 2Hz,Ar-H), 8. 89 (s, 2H, =CH-).
[0757] 13CNMR(DMS0，100MHz)S(ppm):18.1，50.4,53.2,56.2，113.0，120.9，121.7，125· 3, 125. 9, 129. 3, 131. 2, 134. 3, 142. 5, 151. 9, 186. 7.
[0758] EI-MS(70ev)m/z(% ) : 539 (M+).
[0759] 实施例5抗肿瘤活性试验
[0760] 供试靶标：口腔底癌细胞KB;人鼻咽癌细胞CNE2 ;人皮肤黑色素瘤细胞A875 ;人 乳腺癌细胞MCF-7 ;人肝癌细胞Η印G-2。
[0761] 试验方法：ΜΤΤ体外细胞毒试验方法
[0762] 取对数生长期的人癌细胞制成2X104个细胞/mL的细胞悬液，按0. 19mL/孔接种 到96孔板，于37°C、5%C02培养24小时后，按0.OlmL/孔加入不同浓度的样品溶液，另设生 理盐水对照孔，每浓度设4个平行孔，加药后再培养72小时，培养结束前3小时按0.OlmL/ 孔加入浓度为10mg/mL的3-(4, 5-二甲基噻唑-2)-2, 5-二苯基四氮唑溴盐（ΜΤΤ)，培养结 束时吸出培养液，每孔加〇·lmL的二甲基亚砜（DMS0)，于测量波长540nm参比波长655nm下 测量0D值。按下式计算细胞生长抑制率（IR)，以简化概率单位法计算半数抑制浓度（IC5。）。 IR%=(1-平均0D值加麵/平均0D值对照组）X100%。测定结果见表1。
[0763] 表1部分式I化合物的抗肿瘤活性数据（IC5。值）
[0764]
[0765]
[0766] 实施例6抗肿瘤活性试验
[0767] 供试靶标：口腔底癌细胞KB;人鼻咽癌细胞CNE2。
[0768] 试验方法:MTT体外细胞毒试验方法。测定结果见表2。表中5-氟脲嘧啶（5-FU) 作为阳性对照药。
[0769] 表2部分式I化合物的抗肿瘤活性数据（IC5。值）
[0770]
[0771]
[0772] 实施例7抗肿瘤活性试验
[0773] 供试靶标：人皮肤黑色素瘤细胞株A875。
[0774] 试验方法:MTT体外细胞毒试验方法。测定结果见表3。表中5-氟脲嘧啶（5-FU) 作为阳性对照药。
[0775] 表3部分式I化合物的抗肿瘤活性数据（IC5。值）
[0776]
[0777]
[0778] 实施例8抗肿瘤活性试验
[0779] 供试靶标：人乳腺癌细胞MCF-7。
[0780] 试验方法:MTT体外细胞毒试验方法。测定结果见表4。表中5-氟脲嘧啶（5-FU) 作为阳性对照药。
[0781] 表4部分式I化合物的抗肿瘤活性数据（IC5。值）
[0782]
[0783]
[0784] 实施例7抗肿瘤活性试验
[0785] 供试靶标：人肝癌细胞IfepG-2。
[0786] 试验方法:MTT体外细胞毒试验方法。测定结果见表5。表中5-氟脲嘧啶（5-FU) 作为阳性对照药。
[0787] 表5部分式I化合物的抗肿瘤活性数据（IC5。值）
[0788]
[0789] 从表1数据可以看到：对于癌细胞KB，化合物1、2、3、4、13、16均表现出良好的抑 制活性，尤其是化合物1、3、13、16,IC50值分别为0. 56、1. 63、1. 43、0. 70。
[0790] 对于癌细胞CNE2,化合物1、3、4、6,13、16、46、53均表现出良好的抑制活性，1(：5。值 分别为 〇· 61、1· 25、0· 10、1· 45、0· 67、1· 53、2· 49。
[0791] 从表2数据可以看到：对于癌细胞A875,化合物16和28均表现出特别的抑制活 性，IC5。值分别为0.67和1.79。
[0792] 从表3数据可以看到：对于癌细胞MCF-7,化合物29抑制活性较为突出，IC5。值 4. 37。
[0793] 从表4数据可以看到：对于癌细胞!fepG-2,化合物16、17、28抑制活性较为突出， IC50 值 3· 60、3· 77、3· 48。
[0794] 上述所列化合物对相应癌细胞的抑制活性均远远高于阳性对照药物5-氟尿嘧 啶。
[0795] 在本说明书的描述中，参考术语"一个实施例"、"一些实施例"、"示例"、"具体示 例"、或"一些示例"等的描述意指结合该实施例或示例描述的具体特征、结构、材料或者特 点包含于本发明的至少一个实施例或示例中。在本说明书中，对上述术语的示意性表述不 必须针对的是相同的实施例或示例。而且，描述的具体特征、结构、材料或者特点可以在任 一个或多个实施例或示例中以合适的方式结合。此外，在不相互矛盾的情况下，本领域的技 术人员可以将本说明书中描述的不同实施例或示例以及不同实施例或示例的特征进行结 合和组合。
[0796] 尽管上面已经示出和描述了本发明的实施例，可以理解的是，上述实施例是示例 性的，不能理解为对本发明的限制，本领域的普通技术人员在本发明的范围内可以对上述 实施例进行变化、修改、替换和变型。
【主权项】
1. 一种化合物，其特征在于，所述化合物为式I所示化合物或式I所示化合物的对映异 构体、非对映异构体、外消旋体、药学上可接受的盐、结晶水合物、酮-烯醇互变异构化合物 或溶剂合物，其中， R1、R2和R3分别独立地为至少一个卤素、氢、任选取代的烷基或任选取代的烷氧基； m和η分别独立地为选自0~5的整数； X为0、（CH2)sl、（CH2)s2N(R 3) (CH2)s3,其中，si、s2和s3分别独立地为1~5的整数。2. 根据权利要求1所述的化合物，其特征在于，所述卤素为F、C1或Br。3. 根据权利要求1所述的化合物，其特征在于，所述烷基和所述烷氧基分别独立地含 有1~10个碳原子。4. 根据权利要求1所述的化合物，其特征在于，R1和R2分别独立地为至少一个H、含有 1~3个碳原子的烷氧基、含有1~3碳原子的全氟烷基或C1，任选地，所述R 1和R2分别独 立地为至少一个H、-0CH3、-F、-C1或者-CF 3，任选地，所述R1和R2分别独立地代表两个卤 素，任选地，所述两个卤素呈间位关系，任选地，所述两个卤素均为C1。5. 根据权利要求1所述的化合物，其特征在于，si、s2和s3分别独立地为1~3的整 数，任选地si为2或3, s2和s3分别为1。6. 根据权利要求1所述的化合物，其特征在于，R3为选自含有1~3个碳原子的直链 或支链烷基、_R4Ar、-Q-R 5， 其中，R4为含有1~3个碳原子的直链或支链烷基，Ar表示芳基，任选地，所述芳基为 苯基，R5为含有1~4个碳原子的直链或支链烷基。7. 根据权利要求1所述的化合物，其特征在于，所述化合物为下列化合物或者所述下 列化合物的对映异构体、非对映异构体、外消旋体、药学上可接受的盐、结晶水合物、酮-烯 醇互变异构化合物或溶剂合物：8. -种制备权利要求1~7任一项所述化合物的方法，其特征在于，包括： (1)使式A所示化合物与丙炔醇进行接触，以便获得式B所示化合物； (2) 使所述式B所示化合物与二氧化锰进行接触，以便获得式C所示化合物； (3) 使所述式C所示化合物与对称的酮进行接触，以便获得式I所示化合物；其中，R1、R2、R3、X、si、s2、s3、m、η是如权利要求1~7任一项中所定义的。9. 一种药物组合物，其特征在于，包括：权利要求1~7任一项所述的化合物。10. 权利要求1~7任一项所述的化合物或权利要求9所述的药物组合物在制备药物 中的用途，所述药物用于治疗癌症，任选地，所述癌症为口腔底癌、乳腺癌或鼻咽癌。
【专利摘要】本发明提供了化合物及其制备方法和应用，特别是式I所示化合物或其对映异构体、非对映异构体、外消旋体、药学上可接受的盐、结晶水合物、酮-烯醇互变异构化合物或溶剂合物，R1、R2和R3分别独立地为至少一个卤素、氢、任选取代的烷基或任选取代的烷氧基；m和n分别独立地为选自0～5的整数；X为0、(CH2)s1、(CH2)s2N(R3)(CH2)s3，其中，s1、s2和s3分别独立地为1～5的整数。该化合物能够用于治疗癌症相关疾病。
【IPC分类】C07D249/04, A61K31/454, C07D401/14, A61K31/4192, A61P35/00
【公开号】CN105439966
【申请号】CN201410476573
【发明人】贺红武, 符立梧, 宁丽红, 梁永钜
【申请人】华中师范大学, 中山大学肿瘤防治中心
【公开日】2016年3月30日
【申请日】2014年9月17日