(例如猫、狗、雪貂等等）。在特定实施方案中，该受 试者是灵长类受试者、非人类的灵长类受试者(例如黑猩猩、狒狒、猴子、大猩猩等等)或人 类。本发明的受试者可以是已知或据信处于被登革病毒感染的风险之中的受试者。或者，本 发明的受试者还可以包括先前未知或怀疑被登革病毒感染或需要治疗登革病毒感染的受 试者。
[0109] 可以为了任何目的治疗受试者，例如为了激发保护性免疫应答或为了在该受试者 体内激发抗体的产生，该抗体可以收集并用于其它目的如研究或诊断目的，或用于向其它 受试者施用以便在其中产生被动免疫等等。
[0110] 受试者包括任何年龄的男性和/或女性，包括新生儿、少年、成人和老年受试者。就 人类受试者而言，在代表性实施方案中，该受试者可以是婴儿(例如小于大约12个月、10个 月、9个月、8个月、7个月、6个月或更年轻）、幼儿(例如至少大约12、18或24个月和/或小于大 约36、30或24个月）或儿童（例如至少大约1、2、3、4或5岁和/或小于大约14、12、10、8、7、6、5 或4岁）。在本发明的实施方案中，该受试者是大约0至3、4、5、6、9、12、15、18、24、30、36、48或 60个月年龄、大约 3 至6、9、12、15、18、24、30、36、48或60个月年龄、大约6至9、12、15、18、24、 30、36、48或60个月年龄、大约9至12、15、18、24、30、36、48或60个月年龄、大约12至18、24、 36、48或60个月年龄、大约18至24、30、36、48或60个月年龄、或大约24至30、36、48或60个月 年龄的人类受试者。
[0111] 在本发明的实施方案中，该受试者具有对登革病毒的母体抗体。
[0112] 本发明的方法的"有需要的受试者"可以是已知被登革病毒感染、或怀疑被登革病 毒感染、或处于被登革病毒感染的风险之中的受试者。
[0113] 还提供了包含本发明的登革病毒表位、多肽、嵌合黄病毒VLP或嵌合黄病毒颗粒、 核酸、载体、细胞或组合物和可药用载体的药物制剂(例如免疫原性制剂），并且可以配制用 于按照已知技术在药用载体中施用。参见例如Remington，The Science And Practice of Pharmacy(最新版）。在本发明的实施方案的药物组合物的制造中，本发明的组合物通常尤 其与可药用载体混合。"可药用载体"指的是与药物组合物中的其它成分相容并且对受试者 无害或无毒的载体。该载体可以是固体和/或液体，并优选作为单位剂量制剂(例如片剂)形 式与本发明的组合物一起配制，其可以含有大约〇. 01或〇. 5重量％至大约95重量％或99重 量％的该组合物。该药物组合物通过任何公知的药剂学技术制备，包括但不限于混合该组 份，任选包括一种或更多种辅助成分。在某些实施方案中，该可药用载体是无菌的，并根据 包含该载体的药物组合物的管理指南被认为适于施用于人类受试者。
[0114] 此外，本发明的组合物的"可药用"组分如盐、载体、赋形剂或稀释剂是以下组分 (i)与该组合物的其它成分相容，在于其可以与本发明的组合物结合而不会令该组合物不 适用于其预期目的，和（ii)适用于本文中提供的受试者而不具有不适当的不良副作用（如 毒性、刺激性和过敏反应）。当它们的风险超过该组合物提供的益处时，该副作用是"不适当 的"。可药用组分的非限制性实例包括任何标准药物载体，如磷酸盐缓冲的盐水溶液、水、乳 液如油/水乳液、微乳液和各种类型的润湿剂。
[0115] 在一些实施方案中，本发明的组合物可以进一步包含一种或超过一种佐剂。本发 明的佐剂可以为氨基酸序列形式和/或为编码佐剂的核酸的形式。当为核酸形式时，该佐剂 可以是编码该多肽或片段或表位的核酸的组分和/或包含编码本发明多肽或片段或表位的 核酸的组合物的单独组分。根据本发明，该佐剂还可以是作为充当佐剂的肽、蛋白片段或全 蛋白的氨基酸序列，和/或该佐剂可以是编码充当佐剂的肽、蛋白片段或全蛋白的核酸。本 文中所用的"佐剂"描述了一种物质，其可以是能够与本发明的组合物结合以增强、改进或 以其它方式调节受试者的免疫应答的任何免疫调节性物质。
[0116] 在进一步的实施方案中，该佐剂可以是但不限于免疫刺激性细胞因子(包括但不 限于GM/CSF、白介素-2、白介素-12、γ干扰素、白介素-4、肿瘤坏死因子-α、白介素-1、造血 生长因子flt3L、⑶40UB7.1共刺激分子和B7.2共刺激分子）、由在磷酸盐缓冲的盐水中的 5% (重量/体积）角藍稀(DASF，Parsippany，N.J·)、2· 5% 的Pluronic，L121聚合物(Aldrich Chemical ,Milwaukee)和0 · 2% 的聚山梨醇酯（Tween 80，Sigma)组成的SYNTEX佐剂制剂1 (SAF-I)。合适的佐剂还包括错盐，如氢氧化错凝胶(alum)、磷酸错或algannmulin，但是还 可以是钙、铁或锌的盐，或者可以是酰化酪氨酸、或酰化糖、阳离子或阴离子衍生的多糖、或 聚磷腈的不溶性悬浮液。
[0117] 其它佐剂是本领域公知的，并包括而不限于MF 59、LT-K63、LT-R72(Pal等人， Vaccine 24(6) :766-75(2005) )、QS-21、弗氏佐剂(完全和不完全）、氢氧化铝、N-乙酰基-胞 壁酰基-L-苏氨酰基-D-异谷氨酰胺(thr-MDP )、N-乙酰基-正胞壁酰基-L-丙氨酰基-D-异谷 氨酰胺(CGP 11637，称为正MDP)、N-乙酰基胞壁酰基-L-丙氨酰基-D-异谷氨酰基-L-丙氨 酸-2-(1' -2'-二棕榈酰基-sn-甘油-3-羟基磷酰氧基)-乙胺(CGP 19835A，称为MTP-PE)和 RIBI，其含有在2%角鲨烯/Tween 80乳液中的从细菌中提取的三种组分--单磷酰脂质A、 海藻糖二霉菌酸酯和细胞壁骨架(MPL+TDM+CWS)。
[0118] 附加佐剂可以包括例如单磷酰脂质A(优选3-脱-0-酰化单磷酰基脂质A(3D_MPL)) 与铝盐的组合。增强的佐剂体系包括单磷酰脂质A和皂角苷衍生物的组合，特别是如PCT公 开号WO 94/00153中公开的QS21与3D-MPL的组合，或反应原性较低的组合物，其中如PCT公 开号WO 96/33739中所公开的那样，该QS21被胆固醇猝灭。在PCT公开号WO 95/17210中描述 了一种特别有效的佐剂制剂，涉及在水包油乳液中的QS21 3D-MPL&生育酚。此外，本发明的 核酸组合物可以通过包含编码该抗原的核苷酸序列和提供佐剂功能的核苷酸序列（如CpG 序列)来包括佐剂。此类CpG序列或基序是本领域公知的。
[0119] 用于本发明的佐剂，如免疫刺激性细胞因子，可以在向受试者施用本发明的组合 物之前、同时和/或在向受试者施用本发明的组合物之前和/或之后几小时、数小时和/或1、 2、3、4、5、6、7、8、9和/或10天之内施用。
[0120]此外，佐剂，如免疫刺激性细胞因子的任意组合，可以在施用本发明的免疫原组合 物之前、之后和/或同时共同施用于该受试者。例如，免疫刺激性细胞因子的组合，可以由两 种或更多种免疫刺激性细胞因子组成，如GM/CSF、白介素-2、白介素-12、γ干扰素、白介素-4、肿瘤坏死因子-α、白介素-1、造血生长因子€1七31^、^401^、87.1共刺激分子和87.2共刺激 分子。可以通过使用标准程序(如本文中所述和本领域已知的)测量在使用和不使用佐剂或 佐剂组合的情况下响应向受试者施用本发明的组合物所产生的免疫应答来测定佐剂或佐 剂组合的有效性。
[0121]在本发明的实施方案中，该佐剂包含如U.S. 7,862,829中所描述的甲病毒属佐 剂。
[0122] 可以在数天、数周、数月或数年期间进一步施用加强剂量。在慢性感染中，初始高 剂量和随后的加强剂量可能是有利的。
[0123] 本发明的药物制剂可以任选包含其它药剂、药物、稳定剂、缓冲剂、载体、稀释剂、 盐、张力调节剂、润湿剂等等，例如乙酸钠、乳酸钠、氯化钠、氯化钾、氯化钙、失水山梨糖醇 单月桂酸酯、油酸三乙醇胺等等。
[0124] 为了注射，该载体通常将是液体。对于其它施用方法，该载体可以是固体或液体。 对于吸入给药，该载体将是可吸入的，并通常为固体或液体微粒形式。
[0125] 本发明的组合物可以按照已知技术配制用于在药物载体中施用。参见例如 Remington，The Science And Practice of Pharmacy(第9版，1995)。在本发明的药物组合 物的制造中，该VLP通常尤其与可接受的载体混合。该载体可以是固体和/或液体，并任选与 该化合物配制为单位剂量制剂，例如片剂。可以使用多种可药用的水性载体，例如水、缓冲 的水、0.9 %的盐水、0.3 %的甘氨酸、透明质酸、无热原水、无热原的磷酸盐缓冲盐水溶液、 抑菌水或Cremophor EL[R] (BASF，Parsippany，N.J·)等等。这些组合物可以通过常规技术 灭菌。本发明的制剂可以通过任何药剂学的公知技术来制备。
[0126] 该药物制剂可以原样包装使用，或者是冻干，该冻干制剂通常在施用前与灭菌水 溶液混合。该组合物可以进一步包装在单位剂量或多剂量容器中，例如，包装在密封的安瓿 和小瓶中。
[0127] 该药物制剂可以按照药剂学的常规技术通过本领域中已知的任何方法配制用于 给药。例如，该组合物可以配制为鼻内、通过吸入(例如经口吸入）、口服、口腔含化(例如舌 下）、直肠、阴道、局部、鞘内、眼内、经皮、通过胃肠外给药(例如肌肉内[例如骨骼肌]、静脉 内、皮下、真皮内、胸膜内、大脑内和动脉内、鞘内）或局部(例如向皮肤和粘膜表面，包括气 道表面)给药。
[0128] 对于鼻内或吸入给药，该药物制剂可以配制为气雾剂(该术语包括液体和干粉气 雾剂）。例如，该药物制剂可以以细分散形式与表面活性剂和喷射剂一起提供。该组合物的 典型百分比为0.01-20重量％，优选1-10重量％。该表面活性剂通常是无毒的，并可溶于该 喷射剂。此类药剂的代表是含有6至22个碳原子的脂肪酸如己酸、辛酸、月桂酸、棕榈酸、硬 脂酸、亚油酸、亚麻酸、olesteric和油酸与脂族多元醇的酯或偏酯，或其环状酸酐。混合酯， 如混合的或天然的甘油酯也可以使用。该表面活性剂可以占该组合物的0.1-20重量％，优 选0.25-5重量％。该组合物的余量通常是喷射剂。如果需要的话，也可以包括载体，其与卵 磷脂一起用于鼻内递送。液体粒子的气雾剂可以通过任何合适的装置来制造，如使用压力 驱动的气雾剂喷雾器或超声喷雾器，如本领域技术人员已知的那样。参见例如美国专利号 4,501，729。固体粒子的气雾剂同样可以用任何固体微粒药物气雾剂发生器通过药物领域 已知的技术来制造。鼻内给药还可以通过液滴给药至鼻面。
[0129] 可注射制剂可以以常规形式制备为液体溶液或混悬剂、适于在注射前溶解或悬浮 在液体中的固体形式、或制备为乳液。或者，可以以局部而非全身方式施用该药物制剂，例 如以贮存或缓释制剂的方式。
[0130] 临时注射溶液和混悬剂可以由先前描述的种类的灭菌粉末、颗粒和片剂来制备。 例如，可以提供在密封容器中的单位剂型的本发明的可注射的、稳定的灭菌制剂。该制剂可 以以冻干产物的形式提供，其可以用合适的可药用载体重构以形成适于注射到受试者体内 的液体组合物。该单位剂型可以为大约1微克至大约10克该制剂。当该制剂基本不溶于水 时，可以以足以在水性载体中乳化该制剂的量包含足够量的乳化剂，该乳化剂是可药用的。 一种此类可用的乳化剂是磷脂酰胆碱。
[0131 ]适于口服的药物制剂可以以独立的单位，如胶囊剂、扁囊剂、锭剂或片剂的形式呈 现，以粉末或颗粒的形式；以在水性或非水性液体中的溶液或混悬剂形式;或以水包油或油 包水乳液形式。口服递送可以通过将本发明的化合物复合至能够承受动物消化道中的消化 酶所造成的降解的载体上来进行。如本领域已知的那样，此类载体的实例包括塑料胶囊或 片剂。此类制剂通过任何合适的药剂学方法来制备，其包括令该蛋白与合适的载体(其可以 含有一种或更多种如上所述的辅助成分)缔合的步骤。通常，通过将该化合物均匀和紧密地 与液体和/或细碎的固体载体混合，并随后在需要的情况下将所得混合物成型来制备该药 物制剂。例如，可以通过压实或模塑粉末或颗粒以及任选一种或更多种辅助成分来制备片 剂。压制片剂通过在合适的机器中压制任选与粘结剂、润滑剂、惰性吸湿剂和/或表面活性/ 分散剂混合的自由流动形式的该制剂(如粉末或颗粒)来制备。模塑片剂通过在合适的机器 中模塑用惰性液体粘结剂润湿的粉末状蛋白质来制备。
[0132]适于口腔含化(舌下)给药的药物制剂包括包含在调味基质(通常为蔗糖和阿拉伯 树胶或黄蓍胶）中的所述化合物的锭剂；以及在惰性基质(如明胶和甘油或蔗糖和阿拉伯树 胶)中的软锭剂。
[0133]适于肠胃外给药的药物制剂可以包含灭菌的水性和非水性注射溶液，该制剂优选 与预定接受者的血液等渗。这些制剂可以含有抗氧化剂、缓冲剂、抑菌剂和溶质，这使得该 组合物与预定接受者的血液等渗。水性和非水性的灭菌混悬剂、溶液和乳液可以包含悬浮 剂