6. 8Hz, 1H), 2. 58 (s, 3H), 1. 53 (m, 4H), L 39 - 1. 22 (m, 4H).
[0143] g)中间体 G (150mg, 0· 443mmol)，2_ 漠乙酸乙醋（lllmg, 0· 665mmol)与碳酸 钾（123mg,0. 886mmol),碘化钾（14mg,0. 089mmol)溶于 3mL Ν,Ν-二甲基甲酰胺中，加热 至KKTC搅拌过夜。TLC监测反应完全，反应液加入20mL乙酸乙酯，分别用水（50mL*3)、 饱和氯化钠溶液（50mL)萃取，无水硫酸钠干燥。减压浓缩，残留物通过快速硅胶柱色 谱纯化，使用二氯甲烷/甲醇（V/V = 20 :1)洗脱，得到实施例目标化合物43 132mg， 为类白色固体，收率 70 %。MS(ES) :m/z 425. 06[M+H]+ :? NMR(400MHz, Chloroform-d) δ 7. 98 (d, J = 1. 9Hz, 1H), 7. 43 (dd, J = 7. 8, 1. 9Hz, 1H), 7. 41-7. 37 (m, 1H), 6. 13 (d, J = 0. 6Hz, 1H), 4. 52 (d, J = 7. 4Hz, 1H), 4. 35 (s, 2H), 4. 19 (q, J = 7. 1Hz, 2H), 3. 61 (q, J = 6. 9H z, 1H), 2. 68 (s, 3H), 1. 85-1. 76 (m, 2H), 1. 64 (m, 2H), 1. 55-1. 48 (m, 2H), 1. 41-1. 30 (m, 2H), 1 .26-1. 22 (t, J = 7. 1Hz, 3H).
[0144] 除了以下区别之外，按照与制备实施例43类似的方法制备下列化合物：
[0145]
[0152] 试剂与条件：a)二溴异氰尿酸，浓硫酸；碘化钠，硫代硫酸钠，冰醋酸；b)氨基甲酸 叔丁酯，四甲基乙二胺（TMEDA)，碘化亚铜，碳酸钾，甲苯，11(TC ;20%三氟乙酸的二氯甲烷 溶液，二氯甲烷，〇°C ;c)亚硝酸钠，氯化亚铜，浓盐酸，冰醋酸，水，冰醋酸的饱和二氧化硫溶 液，-15°C至室温；d)环戊胺，吡啶，二氯甲烷，室温；e)溴化铜，乙酸乙酯，80°C ;f)硫氰酸 钾，丙酮，室温；g)50%硫酸，冰乙酸，100°C ;h)还原铁粉，氯化铵，乙醇，水，80°C ;i)环丙酰 氯，吡啶，二氯甲烷，室温。
[0153] a)3_硝基-4-甲基苯乙酮（lg, 60. 6mmol)溶于10mL浓硫酸中，二溴异氰尿酸 (1.911g，6.66mm〇l)溶于5mL浓硫酸中，后者缓慢滴加至前者中，室温搅拌过夜。反应液 缓慢倒入l〇〇mL冰水中，加入100mL乙酸乙酯萃取。过滤去除不溶性固体，有机层依次用 100mL饱和碳酸氢钠溶液和100mL饱和氯化钠溶液洗涤，无水硫酸钠干燥。减压蒸去有机 溶剂，将得到的黄色油状物溶于40mL冰醋酸中，依次加入碘化钠（0. 182g，1. 211mmoL)，硫 代硫酸钠（3. 05g，24. 22mmoL)，室温搅拌1小时。反应液倒入100mL水中，加入100mL乙酸 乙酯萃取。有机层依次用50mL饱和碳酸氢钠溶液和100mL饱和氯化钠溶液洗涤，无水硫酸 钠干燥。减压蒸去有机溶剂，残留物通过快速硅胶柱色谱纯化，使用石油醚/乙酸乙酯（V/V =4 :1)洗脱，得到化合物B 1. lg，为淡黄色固体，收率74%。4 NMR(400MHz，CDC13) δ8. 34 (s, 1H), 8. 26 (s, 1H), 2. 66 (d, J = 13. 4Hz, 3H), 2. 62 (s, 3H).
[0154] b) N2保护下于20mL甲苯中加入化合物B (lg, 3. 87mmoL)，氨基甲酸叔丁酯 (0· 681g, 5. 81mmoL)，四甲基乙二胺（0· 058mL, 0· 387mmoL)，碳酸钾（1. 071g, 7. 75mmoL)，反 应液回流搅拌24小时。反应液冷至室温，加入lOOmL乙酸乙酯萃取。有机层依次用lOOmL 水和100mL饱和氯化钠溶液洗涤，无水硫酸钠干燥。减压蒸去有机溶剂，粗品溶于20mL二氯 甲烷中，于〇°C下加入10mL 20%三氟乙酸的二氯甲烷溶液，室温搅拌2小时。减压蒸去有 机溶剂，加入100mL二氯甲烷，有机层依次用50mL饱和碳酸氢钠溶液和100mL饱和氯化钠 溶液洗涤，无水硫酸钠干燥。残留物通过快速硅胶柱色谱纯化，使用石油醚/乙酸乙酯（V/ V = 2:l)洗脱，得到化合物C 0. 55g，为淡黄色固体，收率73. 1%。4 NMR(400MHz，CDC13) δ 7. 71 (d, J = 1. 6Hz, 1H), 7. 45 (d, J = 1. 9Hz, 1H), 4. 09 (s, 2H), 2. 59 (s, 3H), 2. 30 (s, 3H).
[0155] 按照与制备实施例15中b，c，d，e，f相同的方法实施步骤c，d，e，f，g ;按照与制备 实施例15中a类似的方法实施步骤h。
[0156] i)化合物I (40mg，0. 113mmoL)溶于3mL吡啶和3mL二氯甲烷的混合溶剂中，冰浴 下加入环丙酰氯（〇. 〇13mL，0. 136mmoL)，室温下搅拌1小时，反应液中加入20mL二氯甲烷， 有机层依次用10mL 1N盐酸，50mL水，50mL饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，残留物通过 快速硅胶柱色谱纯化，使用二氯甲烷/甲醇（V/V = 20 :1)洗脱，得到实施例30的目标化 合物0.03(^，为白色固体，收率63%。]\^出5):111/2 422.05[]\1+!1]+;1!1匪1?(4001抱，0150) δ 11. 96 (s, 1H), 9. 92 (s, 1H), 7. 97 (s, 1H), 7. 84 (s, 1H), 7. 80 (d, J = 7. 8Hz, 1H), 6. 85 (s, 1H), 3. 44 (m, 1H), 2. 45 (s, 3H), L 89 (s, 1H), 1. 55 (m, 4H), 1. 45-1. 23 (m, 4H), 0. 82 (d, J = 4. 5Hz, 4H).
[0157] 除了以下区别外，按照与制备实施例30类似的方法制备下列化合物：
[0167] 试剂与条件：a)二溴异氰尿酸，浓硫酸；碘化钠，硫代硫酸钠，冰醋酸；b)氨基甲酸 叔丁酯，四甲基乙二胺（TMEDA)，碘化亚铜，碳酸钾，甲苯，11(TC ;20%三氟乙酸的二氯甲烷 溶液，二氯甲烷，〇°C ;c)亚硝酸钠，氯化亚铜，浓盐酸，冰醋酸，水，冰醋酸的饱和二氧化硫溶 液，-15°C至室温；d)环戊胺，吡啶，二氯甲烷，室温；e)溴化铜，乙酸乙酯，80°C ;f)硫氰酸 钾，丙酮，室温；g)50%硫酸，冰乙酸，100°C ;h)还原铁粉，氯化铵，乙醇，水，80°C ;i)溴甲基 环丙烷，碳酸钾，碘化钾，N，N-二甲基甲酰胺，100°C
[0168] 按照与制备实施例30类似的方法实施步骤a, b，c，d，e，f，g，h，得中间体I。按照 与制备实施例43中步骤g类似的方法实施步骤i，得实施例目标化合物34。MS (ES) :m/ z 408. 08 [Μ+ΗΓ/Η NMR (400MHz，DMS0) δ 7.64 (s，lH) ,7.09 (s，lH) ,6.91 (s，lH) ,6.43 (d， J = 6. 5Hz，lH), 5.55 (s，3H) ,4.92 (t，J = 13.6Hz，1H) ,3.73 - 3.68 (m，lH) ,3.53 (d，J = 7. 2Hz, 2H), 2. 32(s, 3H), 2. 12(d, J = 6. 7Hz, 1H), 1. 57 (d, J = 27. 6Hz, 6H), 1. 28 (d, J = 40. 9Hz, 6H).
[0169] 除了以下区别外，按照与制备实施例34类似的方法制备下列化合物：
[0170]
[0176] 试剂与条件：a)二溴异氰尿酸，浓硫酸；碘化钠，硫代硫酸钠，冰醋酸；b)氨基甲酸 叔丁酯，四甲基乙二胺（TMEDA)，碘化亚铜，碳酸钾，甲苯，11(TC ;20%三氟乙酸的二氯甲烷 溶液，二氯甲烷，〇°C ;c)亚硝酸钠，氯化亚铜，浓盐酸，冰醋酸，水，冰醋酸的饱和二氧化硫溶 液，-15°C至室温；d)环戊胺，吡啶，二氯甲烷，室温；e)溴化铜，乙酸乙酯，80°C ;f)硫氰酸 钾，丙酮，室温；g)50%硫酸，冰乙酸，100°C ;h)还原铁粉，氯化铵，乙醇，水，80°C ;i)甲醛水 溶液，氰基硼氢化钠，冰醋酸，四氢呋喃，室温。
[0177] 按照与制备实施例30类似的方法实施步骤&，13，(3，(1，6，18，11，得中间体1。 1!1 NMR (400MHz, DMS0) δ 11.81(s, 1H), 7. 53 (d, J = 7. 6Hz, 1H),7. 31(s, 1H), 7. 02 (s, 1H), 6. 54 (s, 1H), 5. 39 (s, 2H), 3. 60 (m, 1H), 2. 29 (s, 3H), 1. 55 (m, 4H), 1. 34 (m, 4H).
[0178] i)化合物I(80mg，0.226mmol)溶于lOmL四氢呋喃中，加入甲醛水溶液（67yL， 0. 905mmol)室温搅拌lh，加入氰基硼氢化钠（57mg, 0. 905mmol)和冰醋酸（0. 2mL，3. 4mmol) 室温搅拌过夜，TLC监测反应完全。反应液中加入20mL乙酸乙酯，有机层依次用50mL 水,50mL饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，残留物通过快速硅胶柱色谱纯化，使用二氯 甲烷/甲醇（V/V = 20:1)洗脱，得到实施例41的目标化合物0.045g，为白色固体，收 率 55%。MS(ES):m/z 368.120^+?^? NMR(400MHz，DMS0-d6)Sll.88(s，lH)，7.56 (d，J =7. 5Hz, 1H), 7. 38 (d, J = 1. 8Hz, 1H), 6. 91 (d, J = 1. 8Hz, 1H), 6. 74 (s, 1H), 5. 60 (d, J = 5. 0Hz, 1H), 3. 42 - 3. 36 (m, 1H), 2. 81 (d, J = 4. 7Hz, 3H), 2. 30 (s, 3H), 1. 55 (m, 4H), L 41 - 1. 25 (m, 4H).
[0179] 实施例25:
[0180]
[0181] 合成路线为：
[0183] 试剂与条件：a)二溴异氰尿酸，浓硫酸；碘化钠，硫代硫酸钠，冰醋酸；b)还原铁 粉，氯化铵，乙醇，水，80°C ;c)亚硝酸钠，氯化亚铜，浓盐酸，冰醋酸，水，冰醋酸的饱和二氧 化硫溶液，_15°C至室温；d)环戊胺，吡啶，二氯甲烷，室温；e)溴化铜，乙酸乙酯，80°C;f)硫 氰酸钾，丙酮，室温；g) 50%硫酸，冰乙酸，100°C。
[0184] 按照与制备实施例30中a相同的方法实施步骤a ;按照与制备实施例30中 h类似的方法实施步骤b ;按照与制备实施例30中c，d，e，f，g相同的方法实施步骤 c, d, e, f, g，得实施例 25 的目标化合物。MS(ES) :m/z 418. 95[M+H]+ NMR(400MHz, DMS0) δ 12. 02 (s, 1H), 8. 18 (d, J = 1. 7Hz, 1H), 8. 14 (d, J = 1. 7Hz, 1H), 7. 99 (d, J = 7. 6Hz, 1H), 7. 02 (d, J = 1. 4Hz, 1H), 3. 46 (dd, J = 14. 0, 6. 8Hz, 1H), 2. 65 (s, 3H), L 64 - 1. 49 (m, 4H), 1. 34 (m,, 4H).
[0185] 除了在步骤a中用3-硝基苯乙酮替换3-硝基-4-甲基苯乙酮之外，按照与制备 实施例25类似的方法制备下列化合物：
[0186]
[0187] 实施例28:
[0189] 合成路线为：
[0190]
试剂与 条件：a)发烟硝酸，冰醋酸，0°C ;b)亚硝酸钠，氯化亚铜，浓盐酸，冰醋酸，水，冰醋酸的饱和 二氧化硫溶液，_15°C至室温；c)环戊胺，吡啶，二氯甲烷，室温；d)溴化铜，乙酸乙酯，80°C ; e)硫氰酸钾，丙酮，室温；f)50%硫酸，冰乙酸，100°C ;g)还原铁粉，氯化铵，乙醇，水，80°C ; h)环丙酰氯，吡啶，二氯甲烷，室温。
[0191] a)3-乙酰氨基苯乙酮（10g, 56. 4mmoL)溶于40mL冰醋酸中，0°C下缓慢滴加10mL 发烟硝酸，于30分钟内滴加完毕，反应液于0°C下搅拌2小时，升至室温，加入200mL水，加 入200mL乙酸乙酯萃取。有机层依次用100mL饱和碳酸氢钠溶液，200mL水和200mL饱和 氯化钠溶液洗涤，无水硫酸钠干燥。残留物通过快速硅胶柱色谱纯化，使用石油醚/乙酸乙 酯（V/V = 5:l)洗脱，得到化合物B 6.9g，为黄固体，收率55%。1H NMR(400MHz，CDC13) δ 10. 28 (s, 1H), 9. 37 (d, J = 1. 7Hz, 1H), 8. 28 (d, J = 8. 8Hz, 1H), 7. 73 (dd, J = 8. 8, 1. 6Hz, 1H), 2. 67 (s, 3H), 2. 34 (s, 3H).
[0192] b)化合物B(6g, 27. OmmoL)溶于20mL冰醋酸和lOmL浓盐酸中，于80°C下搅拌2小 时。反应液先冷至室温，再冷至15°C。亚硝酸钠（2. 236,32. 4mmoL)溶于5mL水中，-15°C下 缓慢加入反应液中，控制温度不得高于_5°C，搅拌45分钟；氯化亚铜（0. 0. 882g，8. 91mmol) 溶于20mL冰醋酸的饱和二氧化硫溶液中，0°C下搅拌30分钟，溶液由暗绿色变为蓝绿色， 缓慢加入反应液中，室温搅拌2小时