应瓶中加入400ml乙醇，50ml二甲基甲酰胺和40g替诺福韦一水合物，开启搅拌，控制温度在20°C下滴加91g的碳酸钾，滴完继续滴加100g氯甲基碳酸异丙酯，滴完后将反应体系升温至57°C保温反应8小时，检测反应中单酯小于10%，将反应液在40°C以下减压浓缩至无液体流出，向浓缩残液中加入500ml乙酸乙酯，200ml 6%的碳酸氢钠溶液，搅拌后分层萃取，有机相继续用200ml纯化水洗涤两次，所得有机相经无水硫酸钠干燥后减压浓缩至干，所得浓缩残液直接用于下步反应。
[0020]
2.成盐
向上步浓缩残液中加入200ml异丙醇，搅拌下加热至50°C，待反应瓶中溶清后，加入15g富马酸，加完将反应液冷却至10°C保温搅拌析晶4小时，过滤，滤饼用少量异丙醇洗涤后经40°C真空干燥至干得69g富马酸替诺福韦酯成品。总收率83%，纯度99.4%。
[0021]
实施例2
如图1所示，富马酸替诺福韦酯合成工艺共2步反应，由替诺福韦为起始原料，经酯化、成盐精制得富马酸替诺福韦酯。
[0022]1.酯化:
在2000ml反应瓶中加入900ml乙醇，100ml 二甲基甲酰胺和100g替诺福韦无水物，开启搅拌，控制温度在25°C下滴加230g的碳酸钾，滴完继续滴加250g氯甲基碳酸异丙酯，滴完后将反应体系升温至60°C保温反应10小时，检测反应中单酯小于10%，将反应液在40°C以下减压浓缩至无液体流出，向浓缩残液中加入500ml乙酸乙酯，400ml 6%的碳酸氢钠溶液，搅拌后分层萃取，有机相继续用400ml纯化水洗涤三次，所得有机相经无水硫酸钠干燥后减压浓缩至干，所得浓缩残液直接用于下步反应。
[0023]2.成盐
向上步浓缩残液中加入500ml异丙醇，搅拌下加热至55°C，待反应瓶中溶清后，加入38g富马酸，加完将反应液冷却至15°C保温搅拌析晶2小时，过滤，滤饼用少量异丙醇洗涤后经45°C真空干燥至干得166g富马酸替诺福韦酯成品。总收率80%，纯度99.2%。
[0024]
实施例3
如图1所示，富马酸替诺福韦酯合成工艺共2步反应，由替诺福韦为起始原料，经酯化、成盐精制得富马酸替诺福韦酯。
[0025]1.酯化: 在1000ml反应瓶中加入400ml乙醇，40ml二甲基甲酰胺和40g替诺福韦一水合物，开启搅拌，控制温度在22°C下滴加91g的碳酸钾，滴完继续滴加100g氯甲基碳酸异丙酯，滴完后将反应体系升温至55°C保温反应9小时，检测反应中单酯小于10%，将反应液在40°C以下减压浓缩至无液体流出，向浓缩残液中加入500ml乙酸乙酯，250ml 6%的碳酸氢钠溶液，搅拌后分层萃取，有机相继续用200ml纯化水洗涤两次，所得有机相经无水硫酸钠干燥后减压浓缩至干，所得浓缩残液直接用于下步反应。
[0026]2.成盐
向上步浓缩残液中加入200ml异丙醇，搅拌下加热至45°C，待反应瓶中溶清后，加入15g富马酸，加完将反应液冷却至12°C保温搅拌析晶6小时，过滤，滤饼用少量异丙醇洗涤后经42°C真空干燥至干得67g替诺福韦酯成品。总收率81%，纯度99.1%。
[0027]综上，本发明中使用乙醇和二甲基甲酰胺做混合溶剂进行酯化反应，可以将反应中单酯的残留控制在10%以下，反应转化率大大提升，总收率提尚到80%以上。
[0028]以上所述仅是发明的几个实施方式，应当指出，对于本技术领域的普通技术人员来说，在不脱离发明原理的前提下，还可以做出若干改进，这些改进也应视为本发明的保护范围。
【主权项】
1.一种两步法合成富马酸替诺福韦酯的方法，其特征在于:包括以下步骤: (1)将替诺福韦、乙醇和二甲基甲酰胺混合溶剂加入到反应装置，控制温度在20-25°C，于搅拌条件下先后滴加缚酸剂及氯甲基碳酸异丙酯； (2)升温至55-60°C保温反应8-10小时； (3 )将步骤(2 )反应液在40°C以下减压浓缩至无液体流出； (4)向浓缩残液中加入萃取液，搅拌后分层萃取； (5)步骤(4)所得有机相经纯化水洗涤2-3次;再经干燥后减压浓缩至干； (6)向步骤(5)浓缩残液中加入溶剂，于45-55°C条件下搅拌至完全溶解； (7)向步骤(6)反应液中加入富马酸，冷却至10-15°C保温搅拌析晶2-6小时； (8)过滤;滤饼用溶剂洗涤后经40-45°C真空干燥至干，得所述富马酸替诺福韦酯。2.根据权利要求1所述的两步法合成富马酸替诺福韦酯的方法，其特征在于:所述替诺福韦为替诺福韦一水合物或者替诺福韦无水物。3.根据权利要求1所述的两步法合成富马酸替诺福韦酯的方法，其特征在于:所述缚酸剂为碳酸钾。4.根据权利要求1所述的两步法合成富马酸替诺福韦酯的方法，其特征在于:所述二甲基甲酰胺和乙醇的体积比为1:8-10。5.根据权利要求1所述的两步法合成富马酸替诺福韦酯的方法，其特征在于:所述步骤(4)所述萃取液为乙酸乙酯和碳酸氢钠的混合溶液。6.根据权利要求5所述的两步法合成富马酸替诺福韦酯的方法，其特征在于:所述碳酸氢钠和乙酸乙酯的体积比为1:1.25-2.5。7.根据权利要求5或6所述的两步法合成富马酸替诺福韦酯的方法，其特征在于:所述的碳酸氢钠为6%碳酸氢钠溶液。8.根据权利要求1所述的两步法合成富马酸替诺福韦酯的方法，其特征在于:所述步骤(5 )使用无水硫酸钠干燥。9.根据权利要求1所述的两步法合成富马酸替诺福韦酯的方法，其特征在于:所述步骤(6)和步骤(8)中溶剂为异丙醇。
【专利摘要】本发明提供了一种两步法合成富马酸替诺福韦酯的方法，属于有机化合物合成技术领域，由替诺福韦为起始原料，经酯化、成盐精制得富马酸替诺福韦酯。本发明所述的两步法合成富马酸替诺福韦酯的方法，反应条件温和，生产成本低，产品收率高、质量好，便于工业化生产。
【IPC分类】C07C57/15, C07F9/6561, C07C51/41
【公开号】CN105481898
【申请号】CN201511013864
【发明人】樊超
【申请人】苏州弘森药业有限公司
【公开日】2016年4月13日
【申请日】2015年12月31日