一种制备2-膦酸酯基-1,3-二羰基衍生物的方法
【技术领域】
[0001 ]本发明属于有机化合物的制备技术领域，具体涉及一种2-膦酸酯基-1，3-二羰基 衍生物的制备方法。
【背景技术】
[0002] 2-勝酸酯基-1，3-二幾基衍生物广泛应用于witting和Horner-Wardsworth-Emmons (HWE)反应中，与醛或酮反应制备各种重要的α，β-不饱和羰基化合物。如4-羟基-2 ^)-壬稀酸（4_117(11'〇叉7-2^)-11〇11611&1(!1呢））和4-氧代-2^)-壬稀酸（4-〇叉〇-2^)-nonenal (0ΝΕ))，它们是生物体内脂质过氧化过程中的产物，具有重要的生物活性，其结构 如下：
其中HNE可以有效地抑制许多生物酶的活性，如蛋白质酶C(protein kinase C)、腺苷 酸环化酶(adenylate cyclase)、甘油酸_3_磷酸脱氢酶(glyceraldehyde-3-phosphate dehydrogenase)等；同时可以诱导细胞凋亡，改变基因表达模式等;此外，它与阿尔茨海默 病(Alzheimer's disease)、帕金森病(Parkinson's disease)和癌症有密切关系。ONE具 有更强的神经毒性，同时它与蛋白质的反应性更强。
[0003] 2-膦酸酯基-1，3-二羰基衍生物是合成吡唑醚膦酸酯衍生物的关键中间体，后者 具有重要的生物活性，比如Mi 1 ler等人公开了 4-膦酸酯基吡唑醚衍生物，这些化合物对杂 交小麦等作物的发育具有重要作用；2-膦酸酯基-1，3-二羰基衍生物还可以用来合成烯基 吡唑啉酮衍生物，该类化合物具有重要的抑菌活性，比如Janecki等人公开了一种烯基吡唑 啉酮衍生物，该类化合物可以作为潜在的细胞毒素剂。
[0004] 已有的2-膦酸酯基-1，3_二羰基衍生物的合成路线如下：
以上的合成路线存在原料难以得到，比如2-二乙氧基磷酰基乙酸乙酯为非常规产品， 难以得到;反应条件严格，反应中要用到己酰氯，该物质毒性大，遇到空气冒烟，故反应中要 有严格的人身保护措施，不能吸入或不能接触该物质；同时反应环境、溶剂及反应物要保持 干燥;污染较大等不足；因此寻找一种原料来源简单、符合绿色化学要求、反应条件温和、普 适性好的制备方法以有效地合成2-膦酸酯基-1，3-二羰基衍生物很有必要。
【发明内容】
[0005] 本发明的目的是提供一种制备2-膦酸酯基-1，3-二羰基衍生物的方法，其具有原 料来源简单、高收率、反应条件温和、普适性好、安全的优点。
[0006] 为达到上述发明目的，本发明采用的技术方案是:一种制备2-膦酸酯基-1，3-二羰 基衍生物的方法，包括以下步骤:将1，3_二羰基衍生物、三烷基亚膦酸酯、有机过氧化物和 铜催化剂加入溶剂中，于70~120°C反应，获得2-膦酸酯基-1，3_二羰基衍生物； 所述1，3-二羰基衍生物如下列化学结构通式所示：
其中R1选自：烷基、芳基或烷氧基中的一种;R2选自：烷基、芳基或烷氧基中的一种； 所述三烷基亚膦酸酯衍生物如下列化学式所示： P(OR3)3;R3为烷基或芳基； 所述有机过氧化物如下列化学结构通式所示：
其中R4选自：氢、叔丁基和苯甲酰基中的一种;R5选自：氢、叔丁基和苯甲酰基中的一 种； 所述铜催化剂的化学式为CuXn，其中X选自：Cl，Br，I或者三氟甲磺酸基中的一种;η为1 或者2; 所述溶剂选自：乙醇、乙腈、乙酸、丙酸、1，2_二氯乙烷、甲苯、二甲基甲酰胺中的一种； 所述2-膦酸酯基-1，3-二羰基衍生物如下列化学结构通式所示：
[0007] 上述技术方案中，所述1,3-二羰基衍生物选自1,3-二苯基-1,3-丙二酮、1-(4-甲 基苯基)-3-苯基-1，3-丙二酮、1，3_二(4-甲基苯基）-1，3-丙二酮、1，3_二(4-甲氧基苯基） -1，3-丙二酮、1-(4-氯苯基)-3-苯基-1，3-丙二酮、1-(4-溴苯基)-3-(4-甲氧基苯基)-1，3-丙二酮、1，3-二(4-溴苯基）-1，3-丙二酮、1-(4-溴苯基)-3-苯基-1，3-丙二酮、1-(4-甲氧 基苯基)-3-苯基-1，3-丙二酮、1-( 3-溴苯基)-3-苯基-1，3-丙二酮、2，2，6，6-四甲基-3，5-庚二酮、1-苯基-1,3-戊二酮、5,5-二甲基环己二酮-1，3、3-苯基-3-氧代丙酸乙酯、3-(4-溴 苯基)-3-氧代丙酸乙酯、3-(4-甲氧基苯基)-3-氧代丙酸乙酯、3-(2-甲氧基苯基)-3-氧代 丙酸乙酯、3-(2-溴苯基)-3-氧代丙酸乙酯、3-(4-甲基苯基)-3-氧代丙酸乙酯、3-(4-氯苯 基)-3_氧代丙酸乙酯、丙酰乙酸乙酯、丙二酸二乙酯中的一种;所述三烷基亚磷酸酯选自三 甲基亚磷酸酯、三乙基亚磷酸酯、三异丙基亚磷酸酯、三丁基亚磷酸酯、三苯基亚磷酸酯中 的一种。
[0008] 上述技术方案中，利用薄层色谱(TLC)跟踪反应直至完全结束。
[0009] 上述技术方案中，按摩尔比，1，3-二羰基衍生物:三烷基亚膦酸酯:有机过氧化物： 铜催化剂为1:(1~8):(1~8) :(0.05~0.2);优选为1:7:7:0.1。
[0010] 上述技术方案中，所述反应在空气中进行。反应操作简单安全。
[0011]优选的技术方案中，反应结束后对产物进行柱层析分离提纯处理;柱层析分离提 纯处理时以石油醚/乙酸乙酯为洗脱剂。 本发明公开的制备方法简单，普适性好，因此本发明还公开了根据上述制备方法制备 的2-膦酸酯基-1，3-二羰基衍生物。
[0012] 上述技术方案的反应过程可表示为：
由于上述技术方案的运用，本发明与现有技术相比具有下列优点： 1.本发明首次使用1，3-二羰基衍生物和三烷基亚磷酸酯为起始物，仅在有机氧化剂以 及铜催化剂存在下，空气中，高效制备2-膦酸酯基-1，3-二羰基衍生物;原料易得、种类多， 制备得到的产物可以直接使用，亦可以作为中间体用于其他进一步的反应。
[0013] 2.本发明使用原料简单，无需现有技术要求的多种配合试剂，成本低，而且避免 了原料浪费;尤其是避免了现有酰氯作为反应物，减少了环境污染;仅需少量催化剂即可高 效获得产物，不仅简化了产品的提纯过程，减少废弃物的产生，而且对于工业应用具有积极 的现实意义。
[0014] 3.本发明公开的制备方法反应条件简单，无需现有技术的复杂气氛环境，空气中 反应即可高效得到产物，后处理十分简单，柱层析即可，避免了现有反应过程存在的危险因 素，有利于化学合成安全生产、保障生命财产安全。
[0015] 4.本发明公开的方法中，反应在空气中进行，反应条件温和，污染小、反应时间短， 特别适用于多种1，3-二羰基衍生物，目标产物的收率高，反应操作和后处理过程简单，适于 工业化生产。
【具体实施方式】
[0016] 下面结合实施例对本发明作进一步描述： 实施例一:2-二甲基膦酸酯基-1，3-二苯基-1，3-丙二酮的合成 以1，3-二苯基-1，3-丙二酮、三甲基亚磷酸酯作为原料，其反应步骤如下： 在反应瓶中加入1，3_二苯基-1,3-丙二酮（0.224 g，1.0 mmol)、三甲基亚磷酸酯 (0.124 g，1.0 mmol)、氯化亚铜（0.010 g，0.1 mmol)、叔丁基过氧化氢（0.09 g，l mmol)， 和乙醇（5毫升），70°C反应； _> TLC跟踪反应直至完全结束； 錄反应结束后得到的粗产物经柱层析分离(石油醚：乙酸乙酯=4:1 )，得到目标产物 (产率 54%)。产物的分析数据如下：? NMR (400 MHz, DMS〇-d6): δ 8.09 (d, J = 7.4 Hz, 4H), 7.71 (t, J = 7.4 Hz, 2H), 7.58 (t, J = 7.7 Hz, 4H), 7.17 (d, 1H), 3.71 (d, 6H)〇
[0017] 实施例二:2-二甲基膦酸酯基-1-(4-甲基苯基)-3-苯基-1，3-丙二酮的合成 以1-(4-甲基苯基)-3-苯基-1，3-丙二酮、三甲基亚磷酸酯作为原料，其反应步骤如下： 在反应瓶中加入1-(4-甲基苯基)-3-苯基-1,3-丙二酮(0.238 g，1.0 mmol)、三甲 基亚磷酸酯（0.248 g，2.0 mmol)、氯化亚铜（0.010 g，0.1 mmol)、叔丁基过氧化氢（0.18 g，2 mmol)和乙腈(5毫升），70°C反应； _ TLC跟踪反应直至完全结束； #反应结束后得到的粗产物经柱层析分离(石油醚:乙酸乙酯=4:1)，得到目标产物 (产率64%)。产物的分析数据如下:? NMR (400 MHz, DMS〇-d6): δ 8.03 (dd, J = 25.2， 7.9 Hz, 4H), 7.70 (s, 1H), 7.57 (d, J = 7.7 Hz, 2H), 7.38 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 3.84 - 3.64 (m, 6H), 2.49 - 2.33 (m, 3H)〇
[0018] 实施例三:2-二甲基膦酸酯基-1，3-二(4-甲基苯基)-1，3-丙二酮的合成 以1，3_二(4-甲基苯基)-1，3_丙二酮、三甲基亚磷酸酯作为原料，其反应步骤如下： €0在反应瓶中加入1，3_二(4-甲基苯基)-1,3-丙二酮(0.252 g，1.0 mmol)、三甲基亚 磷酸酯（0.372 g，3.0 mmol)、氯化铜（0.013 g，0.1 mmol)、叔丁基过氧化氢（0.27 g，3 mmol)和乙酸（5毫升），70°C反应； (? TLC跟踪反应直至完全结束； 鑛:反应结束后得到的粗产物经柱层析分离(石油醚:乙酸乙酯=4:1)，得到目标产物 (产率 90%)。产物的分析数据如下：? NMR (400 MHz, DMS〇-d6): δ 8.05 (d, J = 7.9 Hz, 4H), 7.08 (d, J = 7.9 Hz, 4H), 6.98 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 3.87 (s, 6H), 3.71 (d, J = 11.2 Hz, 6H)〇
[0019] 实施例四：2-二甲基膦酸酯基-