一种3-四氢呋喃甲醇中间体的合成方法
【技术领域】
[0001] 本发明属于化学合成技术领域，涉及一种3-四氢呋喃甲醇中间体（2-取代-丙二 酸二烷基酯)，具体涉及2-烷氧基酰基-丁二酸二烷基酯的合成方法。
【背景技术】
[0002] 呋虫胺（dinotefurarO ·结拔1式加下式所7K·
其为日本三井化学公司开发的第三代烟碱类杀虫剂，其与现有的烟碱类杀虫剂的化学 结构可谓大相径庭，它的四氢呋喃基取代了以前的氯代吡啶基、氯代噻唑基，并不含卤族元 素。同时，在性能方面也与烟碱有所不同，呋虫胺药剂杀虫谱广，具有卓越的内吸渗透作用， 并在很低的剂量即显示了很高的杀虫活性，并对作物、人畜和环境又十分安全，该农药有望 成为世界性的大型农药。
[0003] 2-烷氧基酰基-丁二酸二烷基酯，结构式如式（I )，
是3-四氢呋喃甲醇的关键中间体，而3-四氢呋喃甲醇是制备第三代烟碱类杀虫剂农 药呋虫胺和医药喷昔洛韦的重要中间体。
[0004] 现有文献中，大多是以丙二酸二乙酯和卤代乙酸烷基酯为原料来合成3-四氢呋 喃甲醇的关键中间体，如专利W02005065689中Gilbert等人以四氢呋喃为溶剂，使用丙二 酸二乙酯、溴乙酸乙酯和强碱氢化钠在低温下合成反应生成2-乙氧酰基-丁二酸二乙酯， 反应收率为64% ,如下： 丙二酸二乙酯和氢化钠在低温0°C左右反应生成丙二酸二乙酯单钠盐； 低温〇°C左右，丙二酸二乙酯单钠盐和卤代乙酸乙酯反应生成2-乙氧酰基-丁二酸二 乙酯。
[0005] 又如专利CN 103709126A，使用丁二酸二烷基酯与甲酸烷基酯在强碱存在下反应 得到3-四氢呋喃甲醇中间体2-甲酰基-丁二酸二乙酯，据专利文献讲述产品收率大幅提 高，收率在80%以上，但反应过程仍采用强碱，生产过程中仍存在很多问题，难以获得如文 献所说的高收率。
[0006] 在三井化学株式会社专利CN1112556A和CN1046508C中，以N，N-二甲基甲酰胺为 溶剂，使用丙二酸二乙酯、氯丙酮和强碱氢化钠，在低温〇°C下反应得到中间体2-氧丙基丙 二酸二乙酯，产品收率非常低下，远低于50%，2-氧丙基丙二酸二乙酯合成反应如下 ：
该方法的不足之处主要有：该反应以N，N-二甲基甲酰胺（DMF)为反应介质，N，N-二 甲基甲酰胺沸点较高，反应后很难蒸馏除去，如果不除去N，N-二甲基甲酰胺，则产生相当 多的废水，造成环境污染；反应过程采用强碱氢化钠，生产过程潜在安全风险很高，而且 强碱会使N，N-二甲基甲酰胺和氯丙酮分解，造成很多副反应的发生，致使产品收率大大降 低。
[0007] 此外，国内外的相应专利和文献中，均采用强碱对丙二酸二烷基酯拔氢，有机氨基 碱金属，如二异丙基氨基锂或者有机氨基碱土金属如二异丙基氨基镁，烷氧基碱金属，如氨 基钠、氨基锂或氨基钾；烷氧基碱金属如甲醇钠、乙醇钠、叔丁醇钠、甲醇钾、乙醇钾或叔丁 醇钾；或碱金属氢化物如氢化钠或氢化钾等。反应过程采用强碱，原料为酯和卤代酯类，在 强碱环境中活泼酯类必然会发生酯的交换、克莱森（Claisen)异酯交叉缩合反应、活泼酯 (酮）的克莱森（Claisen)自身缩聚等等副反应；卤代物如卤代酯(酮）类在强碱环境中也不 稳定，容易发生很多副反应。总之，在强碱环境中，生产过程将存在很多副反应，原料分解， 造成产品收率降低。
[0008] 在强碱中使用丙二酸二烷基酯合成2-烷氧基酰基-丁二酸二烷基酯的工艺，生产 工艺路线虽基本稳定，但也存在以下诸多问题：采用强碱如碱金属钠、氢化钠、氢化钾等的 反应体系中，其使用受体系内水分、使用环境等外界因素影响较大，且上述强碱本身也很不 稳定，反应过程均产生大量易燃易爆的氢气，而且操作不当，碱金属钠、氢化钠、氢化钾等容 易引发冲料、分解、燃烧、爆炸等安全事故，危险风险非常大，不利于工业化生产；使用强碱 会致使丙二酸二烷基酯合成2-烷氧基酰基-丁二酸二烷基酯选择性较差，易生成发生二取 代副反应生成2, 2-二烷氧基酰基-丁二酸二烷基酯，导致收率偏低，使用价格高昂的高活 性高选择性的溴乙酸乙酯参与反应，收率也仅有64%;当使用活性较低的氯乙酸乙酯参与 反应时，收率不足50%，反应时间需要几十小时，即使丙二酸二乙酯过量数倍，反应也基本达 不到终点，原料成本较高；金属钠的使用需付出极大的安全及环保代价，在未来的发展趋势 下仍有被慢慢取代之势。
[0009] 采用强碱如碱金属钠、氢化钠、氢化钾等的反应体系中，主要发生以下副反应： 丙二酸二烷基酯和氢化钠在低温〇°c左右反应生成丙二酸二烷基酯单钠盐的同时，也发生 二取代副反应生成丙二酸二烷基酯双钠盐：
丙二酸二烷基酯双钠盐和卤代乙酸烷基酯反应生成二取代副产物2,2_二烷氧基酰 基-丁二酸二烷基酯：
采用强碱如碱金属钠、氢化钠、氢化钾等的反应体系，为了防止丙二酸二烷基酯高温发 生副反应，一般需要在较低温度如〇°C进行反应，低温下反应速率较慢，而且反应后期有大 量的原料残留而反应不到终点，反应时间较长，需要消耗大量的冷冻能量和能耗。
[0010] 采用强碱如乙醇钠、甲醇钠、叔丁醇钠等醇钠的反应体系中，仍然存在着诸多问 题： 丙二酸二烷基酯和醇钠发生反应生成丙二酸二烷基酯单钠盐和对应的醇； 同样的，也会发生二取代副反应； 丙二酸二烷基酯双钠盐和卤代乙酸烷基酯反应生成二取代副产物2, 2-二烷氧基酰 基-丁二酸二烷基酯； 强碱环境中卤代乙酸烷基酯也不太稳定。反应体系中加入卤代乙酸烷基酯后，卤代乙 酸烷基酯在醇钠催化下与醇进行副反应，卤代乙酸烷基酯也会与醇钠发生烷氧基化副反应 和酯的交换反应； 上述副反应会消耗大量的醇钠，造成反应体系醇钠不足，反应很难达到终点。
[0011] 上述醇钠参与的反应为可逆平衡反应，溶剂一般为对应的醇，而反应过程中又产 生相应的醇，如果不能够及时把反应产生的醇分离出反应体系，则反应将会达到一定平衡 而无法继续进行反应，反应不彻底，反应收率偏低，卤代乙酸烷基酯的活性越低，则反应收 率越低。一般情况下氯代乙酸烷基酯参与的反应收率大约40%~67%，溴代乙酸烷基酯参与的 反应收率大约50%~80% ; 使用丁二酸二烷基酯与甲酸烷基酯在强碱存在下反应得到3-四氢呋喃甲醇中间体 2-甲酰基-丁二酸二乙酯，据专利文献所述产品收率大幅提高，收率在80%以上，但生产过 程仍存在很多问题。反应中仍采用强碱，如甲醇钠、乙醇钠、氢化钠等，原料甲酸烷基酯虽无 活泼的a-H，但丁二酸二烷基酯含有活泼的a-H，在强碱下容易发生二取代副反应和自身酯 的高温缩合副反应产生丁酰丁二酸二烷基酯；更主要的是产品2-甲酰基-丁二酸二乙酯含 有甲酰基，有烯醇式异构体，性质非常活泼，将会发生羟醛缩合加成等等副反应，致使产品 收率大幅度降低，难以获得如文献所说的高收率。
[0012] 上述采用强碱参与的反应，会造成卤代乙酸烷基酯的碱解、烷氧基化等副反应，也 会因碱性过强致使丙二酸二烷基酯发生二取代和自身缩聚等副反应，反应过程副产物较 多，产品后处理需经过高温蒸馏分离精制回收产品，导致产品长时间在高温、弱碱性、微量 水存在下会发生水解、变色分解、高温分解等等，致使产品收率降低，而且产品一般含有颜 色，对后续工序也有一定影响。
【发明内容】
[0013] 为了克服现有技术中的上述缺陷，本发提供一种反应条件温和易控、产品收率高 的-四氢呋喃甲醇中间体（2-烷氧基酰基-丁二酸二烷基酯）的制备方法。
[0014] -种3-四氢呋喃甲醇中间体的合成方法，所述中间体为2-烷氧基酰基-丁二酸 二烷基酯，其结构式如式（I ):
在弱碱缚酸剂条件下，以丙二酸二烷基酯和卤代乙酸烷基酯为原料，在催化剂和相转 移催化剂的作用下，于溶剂中进行脱水反应后并进行后处理，其反应如式（II):<