SI-MS:575(M+l)。
[0035] 为了更好的理解本发明的实质，下面通过药理实施例进一步说明本发明。药理实 施例给出了代表性化合物的部分活性数据。必须指出的是，如下药理实施例仅仅用于说明 本发明而非对本发明的任何之限制。
[0036]实施例20:化合物I-b对人卵巢癌细胞株0VCAR-8的增殖抑制活性 实验方法：（a)选取人卵巢癌细胞株0VCAR-8接种于96孔板中（4000细胞/孔），lOOyL/ 孔，孵育24小时待细胞贴壁；（b)24小时后，将不同浓度药物（100μL孔)加入96孔板上的细 胞培养液中，每个浓度设3复孔；（c)72小时后，96孔板每孔中加入10yL 5mg/mL的MTT; (d)继 续在37°C孵箱中培养4小时；（e)小心将96孔板中的培养液吸干，每孔加入100yL DMS0，并在 室温下摇匀；（f)用酶标仪在570nm波长下测定反应液的吸光度(0D值）；（g)结果使用logit 法计算得抑制活性值IC5Q。化合物I-b的IC5Q = 0.57±0.09yM。本实验以抗肿瘤一线用药吉 非替尼和达沙替尼为阳性对照，吉非替尼和达沙替尼对人卵巢癌细胞株0VCAR-8的增殖抑 制活性分别为〇. 18 ± 0.1 ΙμΜ 和0.14 ± 0.07μΜ。 本实验表明此类长链哌嗪类乙基磺酰胺类衍生物具有较强的细胞毒活性，有可能发展 成为新的抗肿瘤药物。
[0037]实施例21:化合物I-c对人肺癌细胞株Α549的增殖抑制活性 实验方法：（a)选取人肺癌细胞株Α549接种于96孔板中（4000细胞/孔），100μL孔，孵育 24小时待细胞贴壁；（b)24小时后，将不同浓度药物（100μL孔)加入96孔板上的细胞培养液 中，每个浓度设3复孔；（c)72小时后，96孔板每孔中加入10yL 5mg/mL的ΜΤΤ;⑷继续在37°C 孵箱中培养4小时；（e)小心将96孔板中的培养液吸干，每孔加入100yL DMS0，并在室温下摇 匀；（f)用酶标仪在570nm波长下测定反应液的吸光度(0D值）；（g)结果使用logit法计算得 抑制活性值IC5Q。化合物I-c的Κ：5〇 = 1.65±0.34μΜ。本实验以抗肿瘤一线用药吉非替尼和 达沙替尼为阳性对照，吉非替尼和达沙替尼对人肺癌细胞株Α549的增殖抑制活性分别为 1 · 87 ± 065μΜ和 1 · 68 ± 0 · 45μΜ。 本实验表明此类长链哌嗪类乙基磺酰胺类衍生物具有较强的细胞毒活性，有可能发展 成为新的抗肿瘤药物。
[0038]实施例22:化合物I-d对人前列腺癌细胞株PC-3的增殖抑制活性 实验方法：（a)选取人前列腺癌细胞株PC-3接种于96孔板中（4000细胞/孔），100μL7孔， 孵育24小时待细胞贴壁；（b)24小时后，将不同浓度药物（100μL孔)加入96孔板上的细胞培 养液中，每个浓度设3复孔；（c)72小时后，96孔板每孔中加入10yL 5mg/mL的MTT;(d)继续在 37°C孵箱中培养4小时；（e)小心将96孔板中的培养液吸干，每孔加入100yL DMS0，并在室温 下摇勾；（f)用酶标仪在570nm波长下测定反应液的吸光度(0D值）；（g)结果使用logit法计 算得抑制活性值IC 5Q。化合物I-d的1(：5〇 = 1.65±0.75以1。本实验以抗肿瘤一线用药吉非替 尼和达沙替尼为阳性对照，吉非替尼和达沙替尼对人肺癌细胞株A549的增殖抑制活性分别 为1·56±0·11μ]\^Ρ0·73±0·08μΜ。 本实验表明此类长链哌嗪类乙基磺酰胺类衍生物具有较强的细胞毒活性，有可能发展 成为新的抗肿瘤药物。
[0039]实施例23:化合物I-g对人肺癌细胞株Α549的增殖抑制活性 实验方法：（a)选取人肺癌细胞株A549接种于96孔板中（4000细胞/孔），100μL孔，孵育 24小时待细胞贴壁；（b)24小时后，将不同浓度药物（100μL孔)加入96孔板上的细胞培养液 中，每个浓度设3复孔；（c)72小时后，96孔板每孔中加入10yL 5mg/mL的ΜΤΤ;⑷继续在37°C 孵箱中培养4小时；（e)小心将96孔板中的培养液吸干，每孔加入100yL DMS0，并在室温下摇 匀；（f)用酶标仪在570nm波长下测定反应液的吸光度(0D值）；（g)结果使用logit法计算得 抑制活性值IC 5Q。化合物I-g的1(：5〇 = 1.81±0.29以1。本实验以抗肿瘤一线用药吉非替尼和 达沙替尼为阳性对照，吉非替尼和达沙替尼对人肺癌细胞株A549的增殖抑制活性分别为 1 · 87 ± 065μΜ和 1 · 68 ± 0 · 45μΜ。
[0040]本实验表明此类长链哌嗪类乙基磺酰胺类衍生物具有较强的细胞毒活性，有可能 发展成为新的抗肿瘤药物。
【主权项】
1. 一种长链赃嗦乙基横酷胺类衍生物或其可药用的盐，其特征在于其结构通式为：其中：Ri = H、C出、C出C出、丙基、异丙基、苄基或化； 2. -种根据权求要求1所述的长链赃嗦乙基横酷胺类衍生物或其可药用盐的制备方 法，其特征在于包括如下步骤： 1) 化合物虹的制备:在有机溶剂中，WLiA化为还原剂，化合物Π 在0°C至回流溫度下还 原得化合物m; 2) 化合物IV的制备:在-I0°c-(rc下，步骤1)得到的化合物m与预制的横酷氯在非极性 溶剂中反应得化合物IV; 3) 化合物V的制备:在-I0°c-(rc下，在有机溶剂中，步骤2)得到的化合物IV在碱的存 在下用甲基横酷氯活化得化合物V ; 4) 化合物W的制备:化合物VI与面代控在非质子溶剂中于室溫下缩合制得化合物W; 5) 化合物Μ的制备:在有机溶剂中，步骤4)制得的化合物W在酸性条件下于0°c-3(rc 下脱保护得化合物w; 6) 化合物I的制备:在有机溶剂中，步骤3)制得的化合物V与步骤5)制得的化合物Μ在 碱的存在下在6〇°c-i〇(rc下缩合制得化合物I粗品，化合物I粗品经柱层析纯化制备得到化 合物I纯产物. 该反应方程式如下：C33. 根据权利要求2所述的一种长链赃嗦乙基横酷胺类衍生物或其可药用的盐的制备方 法，其特征在于步骤1)中所述有机溶剂选用四氨巧喃、N，N-二甲基甲酯胺或二甲基亚讽。4. 根据权利要求2所述的一种长链赃嗦乙基横酷胺类衍生物或其可药用的盐的制备方 法，其特征在于步骤2)中所述非极性溶剂选用二氯甲烧、氯仿、乙酸或四氨巧喃。5. 根据权利要求2所述的一种长链赃嗦乙基横酷胺类衍生物或其可药用的盐的制备方 法，其特征在于步骤3)所述有机溶剂选用二氯甲烧、氯仿或四氨巧喃，碱选择用有机碱或无 机碱，有机碱选用N，N-二异丙基乙胺、Ξ乙胺、D脚，无机碱选用碳酸钟、碳酸钢、碳酸氨钢。6. 根据权利要求2所述的一种长链赃嗦乙基横酷胺类衍生物或其可药用的盐的制备方 法，其特征在于步骤4)极性非质子溶剂选用乙腊、N，N-二甲基甲酯胺或二甲基亚讽，碱选择 用有机碱或无机碱，有机碱选用N，N-二异丙基乙胺、Ξ乙胺、DBU，无机碱选用碳酸钟、碳酸 钢、碳酸氨钢。7. 根据权利要求2所述的一种长链赃嗦乙基横酷胺类衍生物或其可药用的盐的制备方 法，其特征在于步骤5)中有机溶剂选用二氯甲烧、氯仿或四氨巧喃。8. 根据权利要求2所述的一种长链赃嗦乙基横酷胺类衍生物或其可药用的盐的制备方 法，其特征在于步骤6)中有机溶剂选用四氨巧喃、乙腊、N，N-二甲基甲酯胺或二甲基亚讽， 碱选择用有机碱或无机碱，有机碱选用N，N-二异丙基乙胺、Ξ乙胺、N，N-二甲基乙基胺、化 晚或DBU，无机碱选用碳酸钟、碳酸钢、碳酸氨钢、碳酸氨钟。9. 一种如权利要求1所述的长链赃嗦乙基横酷胺类衍生物或其可药用的盐在制备抗肿 瘤药物中的应用。
【专利摘要】本发明涉及一种长链哌嗪类乙基磺酰胺类衍生物或其可药用的盐、及其制备方法和用途。它由氨基酸经氢化锂铝还原后得氨基醇，之后经预制的磺酰氯对氨基进行磺酰化，甲基磺酰氯对其羟基进行活化后，再与长链取代的哌嗪化合物进行缩合，即可制得终产物。本发明合成制备了一系列长链哌嗪类乙基磺酰胺类衍生物，其制备方法简单、原料简单易得、后处理方便、对设备要求低，易于工业化生产；通过初步药理实验表明本发明式Ⅰ化合物对人卵巢癌细胞株OVCAR-8、人肺癌细胞株A549和人前列腺癌细胞株PC-3表现了较好的抗增殖活性，其细胞毒活性均强于先导物并接近阳性对照吉非替尼和达沙替尼，表明此类化合物有可能发展成为新的抗肿瘤药物。
【IPC分类】A61K31/496, C07D217/22, C07D209/30, A61P35/00
【公开号】CN105566220
【申请号】CN201610044421
【发明人】贾平, 苏为科
【申请人】浙江工业大学
【公开日】2016年5月11日
【申请日】2016年1月22日