烟酰胺类衍生物甲磺酸盐a晶型及其制备方法和应用
【专利说明】烟醜胺类衍生物甲横酸盐A晶型及其制备方法和应用
[0001] 本申请是中国发明专利申请"烟酷胺类衍生物的甲横酸盐A晶型及其制备方法和 应用"的分案申请，申请号:201510398190.1,申请日：2015年7月8日。
技术领域
[0002] 本发明设及分子祀向抗肿瘤药物，具体设及N-[4-(l-氯基环戊基)苯基]-2-(4-化 晚甲基)氨基-3-化晚甲酯胺甲横酸盐A晶型及其制备方法和应用。
【背景技术】
[000；3]烟酷胺类衍生物(aptinib)，分子式C2边23化0,化学名称为N-[4-(l-氯基环戊基)苯 基]-2-(4-化晚甲基)氨基-3-化晚甲酯胺，是一种分子祀向抗肿瘤药物，是一种典型的小分 子血管内皮生长因子酪氨酸激酶抑制剂，可用于治疗晚期非小细胞肺癌、胃癌、肝癌W及乳 腺癌等。中国发明专利CN101676267公开了上述烟酷胺类衍生物甲横酸盐（分子式 C2边23化0 · C也〇3S)的制备方法及应用。根据CN101676267中所述方法获得的烟酷胺类衍生 物甲横酸盐下简称"烟酷胺类衍生物甲横酸盐针状固体示区分)为无水物，其为针状 固体，并且其具有吸湿性。如本领域技术人员所知，特别吸湿的固体在药物加工条件下难于 制成制剂，而针状固体因易携带大量静电，从而显得非常粘稠、流动性差。因此，需要具有优 越的物理化学特性的烟酷胺类衍生物甲横酸盐的晶型，其可有利地在药物加工和药物组 合物中使用。
[0004] 众所周知，同一药物的不同晶型，其稳定性W及生物利用度等方面可能会存在明 显差异，从而影响药物的疗效。因此，研发更利于药物加工和药物组合物中使用的烟酷胺类 衍生物的新晶型，并为固体药物的疗效研究提供更多的定性定量信息具有非常重要的意 义。
【发明内容】
[0005] 本发明所要解决的问题是现有烟酷胺类衍生物甲横酸盐的形状和吸湿性不利于 药物加工和在药物组合物中使用，研发烟酷胺类衍生物的新晶型，为固体药物的疗效研究 提供更多的定性定量信息的问题。
[0006] 为了解决上述技术问题，本发明所采用的技术方案是提供一种烟酷胺类衍生物的 甲横酸盐 A 晶型，其 XRPD 图谱在2 目=5. ：34、10.:341、14.438、15.841、17.32、18.301、18.68、 19.005、19.577、20.26、21.161、21.859、22.379、23.04、23.5、24.177、24.959、25.881、 26.641、27.18、28.3、28.999、29.501、31.96、32.258、33.999、36.798、37.38、41.297 处具有 衍射峰，其中2Θ值的误差范围为±0.2。
[0007] 在本发明所述烟酷胺类衍生物的甲横酸盐A晶型中，其XRTO图谱如附图1所示。
[000引在本发明所述烟酷胺类衍生物的甲横酸盐A晶型中，含水量为2.5~4.5%，优选 地，本发明所述烟酷胺类衍生物的甲横酸盐A晶型为一水合化合物。
[0009]本发明还提供了一种制备本发明所述烟酷胺类衍生物的甲横酸盐A晶型的方法， 包括w下步骤:将烟酷胺类衍生物的甲横酸盐投入到有机溶剂中，所述烟酷胺类衍生物的 甲横酸盐与所述有机溶剂的配比为1:150-250g/ml，优选地所述配比为1:200g/ml，在室溫- 35°C下摇床震荡，然后过滤、真空干燥，得白色粉末即为烟酷胺类衍生物的甲横酸盐A晶 型，优选地，所述烟酷胺类衍生物的甲横酸盐A晶型为一水合化合物。
[0010] 在上述方法中，所述有机溶剂为醇类、酸类、醋类、酬类、脂肪控类、芳香控类有机 溶剂的任一种，或者上述任意两种或者两种W上W任意比例的混合。
[0011] 在上述方法中，所述醇类有机溶剂为甲醇、乙醇、异丙醇、正丙醇、异下醇、正下醇 或上述任意两种或者两种W上W任意比例的混合；
[0012] 所述酸类有机溶剂为异丙酸或甲基叔下基酸；
[0013] 所述醋类有机溶剂为乙酸乙醋或乙酸下醋；
[0014] 所述酬类有机溶剂为下酬或4-甲基-2-戊酬；
[0015] 所述脂肪控类有机溶剂为正庚烧；
[0016] 所述芳香控类有机溶剂为甲苯。
[0017] 本发明还提供了一种制备上述烟酷胺类衍生物的甲横酸盐A晶型的方法，包括W 下步骤:将烟酷胺类衍生物的甲横酸盐溶解于甲醇中，所述烟酷胺类衍生物的甲横酸盐与 所述甲醇的配比为1: 25-35g/ml，优选地所述配比为1: 30g/ml，然后滴加异丙酸、甲基叔下 基酸或乙腊，当发现有固体析出时停止滴加异丙酸、甲基叔下基酸或乙腊，将上述反应液静 止至得到类白色固体，将类白色固体过滤，真空干燥得到白色粉末即为烟酷胺类衍生物的 甲横酸盐A晶型，优选地，所述烟酷胺类衍生物的甲横酸盐A晶型为一水合化合物。
[0018] 本发明还提供了一种制备上述烟酷胺类衍生物的甲横酸盐A晶型的方法，包括W 下步骤:将烟酷胺类衍生物的甲横酸盐溶解于二甲基甲酯胺中，所述烟酷胺类衍生物的甲 横酸盐与所述二甲基甲酯胺的配比为l:35-50g/ml，优选地所述配比为l:40g/ml，然后滴加 异丙酸、甲基叔下基酸或乙腊，当发现有固体析出时停止滴加异丙酸、甲基叔下基酸或乙 腊，将上述反应液静止至得到类白色固体，将类白色固体过滤，真空干燥得到白色粉末即 为烟酷胺类衍生物的甲横酸盐A晶型，优选地，所述烟酷胺类衍生物的甲横酸盐A晶型为一 水合化合物。
[0019] 本领域普通技术人员可W根据其知识和经验，对本发明方法所用试剂的用量进行 调整，包括按比例放大或缩小原料用量和调整溶剂用量，运些调整的方案也包含在本发明 的方法中。
[0020] 本发明还提供了上述烟酷胺类衍生物的甲横酸盐A晶型，更具体地，一水合烟酷胺 类衍生物的甲横酸盐A晶型，在治疗晚期非小细胞肺癌、胃癌、肝癌或乳腺癌的药物中的应 用。
[0021 ]本发明，提供的烟酷胺类衍生物的甲横酸盐A晶型，更具体地，一水合烟酷胺类衍 生物的甲横酸盐A晶型，具有良好的高溫稳定性、高湿稳定性和光照稳定性，有利于药物加 工和药物组合物中使用，可W在治疗晚期非小细胞肺癌、胃癌、肝癌或乳腺癌的药物中应 用，并且具有较好的生物利用度，同时提供的定性定量信息，对进一步研究此类固体药物的 疗效具有重要的意义。
【附图说明】
[0022] 图1为本发明提供的烟酷胺类衍生物的甲横酸盐A晶型的XRTO图谱；
[0023] 图2为对比物烟酷胺类衍生物的甲横酸盐针状固体的DSC-TGA图谱；
[0024] 图3为对比物烟酷胺类衍生物的甲横酸盐针状固体在湿度条件下24小时的TGA图 谱；
[0025] 图4为对比物烟酷胺类衍生物的甲横酸盐针状固体在湿度条件下48小时的TGA图 谱；
[0026] 图5为对比物烟酷胺类衍生物的甲横酸盐针状固体在湿度条件下72小时的TGA图 谱；
[0027] 图6为本发明提供的烟酷胺类衍生物的甲横酸盐A晶型的TGA图谱；
[002引图7为本发明提供的烟酷胺类衍生物的甲横酸盐A晶型高溫稳定性测试的XRTO图 谱；
[0029] 图8为本发明提供的烟酷胺类衍生物的甲横酸盐A晶型高湿稳定性测试的XRPD图 谱；
[0030] 图9为本发明提供的烟酷胺类衍生物的甲横酸盐A晶型光照稳定性测试的XRPD图 谱。
【具体实施方式】
[0031] 下面结合说明书附图对本发明做出详细的说明。
[0032] 实施例1.本发明烟酷胺类衍生物的甲横酸盐A晶型的制备
[0033] 将Ig烟酷胺类衍生物的甲横酸盐投入到200ml的有机溶剂中，在室溫下摇床震荡 48小时，然后过滤、真空干燥，所得白色粉末即为烟酷胺类衍生物的甲横酸盐A晶型。
[0034] 有机溶剂使用W下种类有机溶剂的任一种，或者使用W下种类有机溶剂的任意两 种或两种W上W任意比例的混合：
[0035] 醇类有机溶剂包括：甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇、正下醇、异下醇等。
[0036] 酸类有机溶剂包括:异丙酸、甲基叔下基酸。
[0037] 醋类有机溶剂包括:乙酸乙醋、乙酸下醋。
[0038] 酬类有机溶剂包括:下酬、4-甲基-2-戊酬。
[0039] 脂肪控类有机溶剂包括:正庚烧。
[0040] 芳香控类有机溶剂包括:甲苯。
[0041 ]采用自动水分仪检测，所得产物含水量为2.71 %。
[0042] 实施例2.本发明烟酷胺类衍生物的甲横酸盐A晶型的制备
[0043] 将500mg烟酷胺类衍生物的甲横酸盐投入到75ml的有机溶剂中，在35°C下摇床震 荡48小时，然后过滤、真空干燥，所得白色粉末即为烟酷胺类衍生物的甲横酸盐A晶型。
[0044] 有机溶剂使用W下种类有机溶剂的任一种，或者使用W下种类有机溶剂的任意两 种或两种W上W任意比例的混合：
[0045] 醇类有机溶剂包括：甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇、正下醇、异下醇等。
[0046] 酸类有机溶剂包括:异丙酸、甲基叔下基酸。
[0047] 醋类有机溶剂包括:乙酸乙醋、乙酸下醋。
[004引酬类有机溶剂包括:下酬、4-甲基-2-戊酬。
[0049] 脂肪控类有机溶剂包括:正庚烧。
[0050] 芳香控类有机溶剂包括：甲苯。
[0051 ]采用自动水分仪检测，所得产物含