0127] -Z 表示CO2R2基团、CONR3R4基团；
[0128] -R2表示&-C6烷基或Ci-Cs面烷基；或其表示Cs-Cio芳基、C7-C12芳烷基，运些基团可 选地取代有选自面素原子、R'、〇R'的一个或多个基团；
[0129] -R3和R4彼此相同或不同，表示氨原子、扣-Cs烷基、Cs-Cio芳基、C7-C12芳烷基，运些 基团各自又可选地取代有选自面素原子、R'、〇R'的一个或多个基团；或R3和R4与它们所结合 的氮原子一同表示具有5或6原子的含氮杂环；
[0130] -R '和R"表示氨原子、打-C4烷基、&-C4面烷基；
[0131] -Y表示氧原子；
[0132] -B 表示 Rs、0化或 NRioRii基团；
[0133] -I?8表示可选地取代有面素原子的Ci-Cs烷基，或Cs-Cio芳基；
[0134] -R9表示可选地取代有面素原子的Ci-Cs烷基，或Cs-Cio芳基；
[01对 -Rio和Rii彼此相同或不同，表示H、&-C6烷基、Cs-Cio芳基。
[0136] 优选的中间体化合物为从优选的具有通式(II)和（III)的起始化合物出发在步骤 (i)中形成的中间体化合物。
[0137] 特别优选的是具有通式(IV)的中间体，其中：
[013引 -R表示甲基；
[0139] -Ri表示甲基、二氣甲基、S氣甲基；
[0140] -Z表示CO2R2基团，其中，R2表示Ci-Cs烷基或面烷基，
[0141] -B 表示 Rs、0化或 NRioRii基团；
[0142] -I?8表示可选地取代有面素原子的Ci-Cs烷基，或Cs-Cio芳基；
[0143] -R9表示可选地取代有面素原子的Ci-Cs烷基，或Cs-Cio芳基；
[0144] -Rio和Rii彼此相同或不同，表示H、Ci-C6烷基、Cs-Cio芳基。
[0145] 本发明的方法具有众多优点。
[0146] 除了区域选择性W外，反应还在实验室和工业装置中可W容易获得的条件下进 行。
[0147] 在本发明所述的条件下运行的情况下，可W W最优产率和高纯度获得1,3-二取 代-4-化挫簇酸的衍生物，该衍生物可W用于合成在药学和农业化学领域十分有用的产品。
[0148] W下实施例出于说明本发明的目的而提供，应认为是对其的说明和非限制。
[0149] 实施例1
[0150] 1-异丙基-3-甲基-IH-化挫-4-甲酸乙醋(化合物1.1)的制备
[0151]
[0152] 将溶于5ml乙醇的2-化氧基亚甲基）-3-氧下酸乙醋（2. Og)滴加到冷却到0°C的 N'-异丙基乙酷阱(1.24g)在14ml乙醇中的溶液。将全部混合物在室溫揽拌过夜。
[0153] 然后添加2ml的96%出S化，将混合物在室溫揽拌15分钟。
[0154] 在反应结束时添加乙酸乙醋和水，分相，将水相用乙酸乙醋萃取两次。将合并的有 机相用水洗涂，然后用化Cl饱和溶液洗涂，用化2S化脱水，真空浓缩。W>99 %的区域选择性 获得1.9：3g的油状产物。
[01巧]然后将粗产物通过硅胶快速色谱纯化，用正庚烧/乙酸乙醋7:3洗脱。得到1.7：3g的 纯产物(产率:83%)。
[0156] lH-NMR(CDCl3):Sl.30(t，3H，C出乙基），1.47(2d，6H，C出异丙基），2.40(s，3H，CH3)， 4.20(q，2H，C出乙基），4.30-4.41(m，lH，CH异丙基），7.80(s，lH，Harom.)。
[0157] 实施例2
[015引1，3-二甲基-IH-化挫-4-甲酸乙醋(化合物2.1)的制备
[0159]
[0160] 将溶于5ml甲苯的2-甲基阱甲酸甲醋S氣乙酸盐(0.91g)的溶液添加到保持在0~ l〇°C的溫度的2-(乙氧基亚甲基)-3-氧下酸乙醋（1.06g)在5ml甲苯中的溶液。将全部混合 物放置至达到室溫，并在此溫度揽拌下保持3小时。
[0161] 在反应结束时，将混合物倒入水中，用乙酸乙醋萃取=次。将合并的有机相用水洗 涂，然后用NaCl饱和溶液洗涂，最后用Na2S〇4脱水，真空蒸发。
[0162] 获得0.6：3g固体形式产物(产率77%，区域选择性>99% ) dMP:48-49°C。
[0163] Ih-NMR(CDCIs) : Si. 32(t，3H, C 出乙基），2.43(s，3H，CH3) ,3.82(s，3H，CH3) ,4.25(q, 2H，C出乙基），7.77(s，lH，Harom.)
[0164] 实施例3
[01化]1-果其-3-二氣，申其-IH-邮陣-4-申酸六鹏（化合物3.1 )的制备
[0166]
[0167] 将2-化氧基亚甲基)-4,4,4-S氣-3-氧下酸乙醋（0.96g)在3ml乙醇中的溶液快 速滴加到2-甲基阱甲酯胺盐酸盐(0.5g)在7ml乙醇中的悬浮液，在室溫揽拌下反应过夜。
[0168] 在反应结束时，将混合物冷却至(TC，添加3ml的10 %HC1，然后将其用乙酸乙醋和 NaCl饱和溶液稀释。分相，将有机相用Na2S〇4脱水，真空蒸发。
[0169] 获得0.69g的固体形式产物(产率:78%，区域选择性>99% ) dM. P. : 53-54°C。
[0170] Ih-NMR(CDCIs) :Si.3(t，3H,C曲乙基），3.95(s，3H,邸3) ,4.3(q，2H,C出乙基），7.95 (s,1H,H arom.)
[0171] 实施例4
[0172] 按照之前的实施例1中所述的程序，制备表1所列的化合物，通过表2所示的Ih-NMR 鉴定。
[0173] 实施例5
[0174] 按照之前的实施例2中所述的程序，制备表3所列的化合物，通过表4所示的Ih-NMR 鉴定。
[0175] 实施例6
[0176] 按照之前的实施例3中所述的程序，制备表5所列的化合物，通过表6所示的Ih-NMR
[017引实施例4-表1[0179] 鉴定。
[0177]
[0180] *rs %表示区域异构体(1)的选择性
[0181] 实施例4-表2
[0182]
[i
[0184] 实施例5-表3
[0185]
[0186] *rs表示异构体(1)的区域选择性
[0187] 实施例5-表4
[018 引 [(
[0190] 实施例6-表5
[01911
[0192] rs表示异构体(1)的区域选择性
[0193] 实施例6-表6
[0194]
[0195] 实施例7
[0196] 2-[2-(乙氧基幾基)-4,4-二氣-3-氧下-1-締基]-2-甲基阱甲酸甲醋（中间体1￥-6:町=〇1尸2，￥ = 0,2 = 〇)2〔2也，1?=(：也，1?9 =(：也）的制备
[0197]
[019引将溶于6ml二氯甲烧的2-(乙氧基亚甲基)-4,4-S氣-3-氧下酸乙醋（2.14g)滴加 到冷却到O°C的2-甲基阱甲酸甲醋（1.Og)在12ml二氯甲烧中的溶液。将混合物在室溫揽拌。
[0199] -小时后，将反应混合物在真空下浓缩。获得2.60g的固体形式产物(产率:定量）。
[0200] 'H-NMR(CDCl3):基于C = C双键信号确定的E/Z异构体(70:30)的混合物。
[0201] Sl.30(t，3H，C出乙基），3.65(s，3H，C02CH3)，4.25(q，2H，C出乙基），6.35和6.80(t， IH，CHF2)，8.00和8.化（s，lH，肥 = C)，8.65和8.90(s，lH，NH)
[0202] 实施例8
[020；3] 3-(2-乙酷基-1-异丙基阱)-2-(二氣乙酷基)-丙締酸乙醋（中间体IV-a:Ri=CHF2，Y = 0，Z = C〇2C2 也，R=iPr，Rs = C 出）的制备
[0204]
[0205] 将N'-异丙基乙酷阱（1.Og)在2-化氧基亚甲基)-4.4-S氣-3-氧下酸醋（1.9g)中 的悬浮液在室溫揽拌。
[0206] 反应混合物最初转化为溶液，其随时间固化。一夜后，得到2.51g固体形式产物(产 率:定量）。
[0207] Ih-NMR(CDCIs):基于C = C双键确定的E/Z异构体(84:16)的混合物。
[020引 Sl.30(t，3H，C出乙基异丙基），1.40(2d，6H，C曲异丙基），1.95(s，3H，C0C曲），3.9-4.15(m，lH，CH异丙基），4.25(q，2H，C此乙基），6.3和6.75(t，lH，CHF2)，7.95和8.2(s，lH，HC =0,8.6和8.85(3，巧，畑）
[0209] 实施例9(比较试验）
[0210] 1-甲基-3-S氣甲基-IH-邮挫-4-甲酸乙醋的制备
[0211]
[0212]将2-化氧基亚甲基)-4,4,4-;氣-3-氧下酸乙醋（l.Og化5na甲苯中的溶液快速 滴加到冷却到l〇°C的1-甲基阱(0.25g)在5ml甲苯中的溶液，将混合物在室溫下揽拌反应过 夜。
[0213]在反应结束时，将混合物冷却至(TC，添加0.5ml的10 %肥1。分相，将有机相首先用 淡水洗涂，然后用盐水洗涂。将全部溶液用Na2S〇4脱水，减压蒸发溶剂。
[0214]获得0.85g的液体形式粗产物，其含有1-甲基-3-S氣甲基-IH-邮挫-4-甲酸乙醋 和1-甲基-5-S氣甲基-IH-化挫-甲酸乙醋异构体的87:13混合物。
[0215] 实施例1〇(比较试验）
[0216] 1-龙基-3-甲基-IH-册畔-4-甲酸艺酷的制备
[0217]
[021引将2-化氧基亚甲