一种3,5?二芳基?2,6,6?三氰基?1?亚氨基?2,4?环己二烯衍生物的合成方法
【专利摘要】本发明公开一种3,5?二芳基?2,6,6?三氰基?1?亚氨基?2,4?环已二烯衍生物的合成方法，该方法先将查耳酮衍生物与丙二腈二聚体在碱的促进下室温反应，得到相应的迈克尔加成产物，然后将迈克尔加成产物在碱的促进下发生关环和氧化脱氢反应，即可得到3,5?二芳基?2,6,6?三氰基?1?亚氨基?2,4?环已二烯衍生物。与传统的方法相比，本发明的两步合成中使用了价格低廉的普通碱作为促进剂，有效降低了成本，且产物收率高，特别是在构建环已二烯衍生物中，应用这种方法，环已二烯中取代基的选择有较大的灵活性。本发明方法合成的3,5?二芳基?2,6,6?三氰基?1?亚氨基?2,4?环已二烯衍生物可用于杂多环化学、天然抗生素的合成、抗癌药物的合成及天然产物结构改造研究领域。
【专利说明】
-种3，5-二芳基-2，6，6-Ξ氨基-1 -亚氨基-2，4-环己二稀衍 生物的合成方法
技术领域
[0001] 本发明属于1-亚氨基环己二締衍生物的合成技术领域，具体设及一种3,5-二芳 基-2,6,6-Ξ氯基-1 -亚氨基-2,4-环己二締衍生物的合成方法。
【背景技术】
[0002] 1-亚氨基环己二締分子是一个重要的有机合成子，由其出发可形成多种衍生物， 因此该有机合成子历来受到广泛关主，有关1-亚氨基环己二締的合成方法已有大量文献报 道。然而有关五取代1-亚氨基-2,4-环已二締衍生物的合成方法却很少。迄今为止，3,5-二 芳基-2,6,6-Ξ氯基-1-亚氨基-2,4-环己二締的合成仅见Ξ例，合成的化合物仅有一种。第 一例是由3-化嗦甲酯氨基苯乙酬、4-甲氧基二氯基苯乙締、丙二腊Ξ组分两步法，得到3,5- 二芳基-2，6，6-Ξ氯基-1-亚氨基-2，4-环己二締(化合物Α)，反应方程是如下：
[0003]
[0004] 第二例是由1,1-二氯基-2-甲基-2-(4-化嗦甲酯氨基苯基）乙締与4-甲氧基二氯 基苯乙締在乙醇中回流而得(化合物A)，反应方程是如下：
[0005]
[0006] 第Ξ例是用化嗦二甲酸酢、3-氨基苯乙酬、丙二腊、4-甲氧基二氯基苯乙締四组分 Ξ步反应合成3,5-二芳基-2,6,6-Ξ氯基-1-亚氨基-2,4-环己二締(化合物A)，反应方程如 下：
[0007]
[000引 W上合成方法所得到的3，5-二芳基-2，6，6-Ξ氯基-1-亚氨基-2，4-环己二締收率 最高不超过68 %。由于3,5-二芳基-2,6,6-Ξ氯基-1-亚氨基-2,4-环己二締分子结构中，六 元环中具有一个共辆的二締单元，该结构单元很容易发生Diels-Alder反应形成稠环化合 物;也由于3,5-二芳基-2,6,6-Ξ氯基-1-亚氨基-2,4-环己二締分子结构中含有多个功能 基团，其中1-位亚氨基和2-位氯基、1-位亚氨基和6位氯基W及6-位季碳上的两个氯基均可 发生4+2、3+3、3+2等成环反应，能形成稠环或螺杂环化合物。因此，3，5-二芳基-2，6，6-Ξ氯 基-1-亚氨基-2,4-环己二締可用于杂多环化合物的合成、天然抗生素的合成、抗癌药物的 合成及天然产物结构改造研究领域。
【发明内容】
[0009] 本发明所要解决的技术问题在于填补3,5-二芳基-2,6,6-Ξ氯基-1-亚氨基-2,4- 环己二締合成方法极少的缺陷，克服现有合成中收率偏低的缺点，提供一种在溫和条件下， 在有机介质中，在普通碱的促进下，由1，3-二芳基丙締酬-1 (查耳酬衍生物)与2-氨基-1，1， 3- Ξ氯基丙締(丙二腊二聚体)两步合成3,5-二芳基-2,6,6-Ξ氯基-1-亚氨基-2,4-环己二 締衍生物的方法。
[0010] 解决上述技术问题所采用的技术方案由下述步骤组成：
[0011] 1、在极性较大的有机溶剂中，将式I所示的查耳酬衍生物、式II所示的丙二腊二聚 体、碱按摩尔比为1:1:0.5~2.5混合均匀，室溫揽拌2~24小时，分离纯化产物，得到式III 所示的迈克尔加成产物。
[0012]
[0013] 2、在有机溶剂中，将式III所示的迈克尔加成产物、碱、2,3-二氯-5,6-二氯基-1， 4- 苯酿按摩尔比为1:1~3:1~3混合均匀，并加入3A分子筛，20~80°C揽拌6~18小时，分 离纯化产物，得到式IV所示的3,5-二芳基-2,6,6-Ξ氯基-1-亚氨基-2,4-环已二締衍生物。
[0014]
[001引上述式I、式III、式IV中的Ari和An各自独立的代表苯基、Cl~C4烷基取代苯基、Cl ~C4烷氧基取代苯基、面素和Cl~C4烷氧基取代的苯基、面代苯基、硝基取代苯基中的任意 一种，优选Ari和An各自独立的代表苯基、4-甲基苯基、4-甲氧基苯基、2-面-4,5-二甲氧基 苯基、3-甲氧基苯基、3,5-二甲氧基苯基、3,4,5-Ξ甲氧基苯基、4-漠苯基、4-氣苯基、4-氯 苯基、4-硝基苯基中的任意一种。
[0016] 上述步骤1中，优选式I所示的查耳酬衍生物、式II所示的丙二腊二聚体、碱的摩尔 比为1:1:1~2,其中所述的碱为乙酸钢、K2W3、Κ肥化、化2(：化、Κ3Ρ化、化0Η、Κ0Η、乙醇钢、甲醇 钢中的任意一种。
[0017] 上述步骤2中，优选式III所示的迈克尔加成产物、碱、2,3-二氯-5,6-二氯基-1,4- 苯酿的摩尔比为1:2:1，其中所述的碱为Na0H、K0H、乙醇钢、甲醇钢中的任意一种。
[0018] 上述步骤1中，所述的极性较大的有机溶剂优选甲醇、乙醇、丙醇、N，N-二甲基甲酯 胺、乙腊、二甲亚讽中的任意一种;步骤2中，所述的有机溶剂优选二氯甲烧、丙酬、N，N-二甲 基甲酯胺、乙腊、二甲亚讽中的任意一种。
[0019] 上述步骤2中，优选所述的3甚分子筛与迈克尔加成产物质量比为1~2:1。
[0020] 本发明所用的查尔酬衍生物中，不论芳环上带有何种取代基及取代基在芳环的何 种位置，所合成的3,5-二芳基-2,6,6-Ξ氯基-1-亚氨基-2,4-环己二締衍生物具有如下的 结构特征:环内存在一个共辆双键，该官能团与締控或烘控能发生Diels-Alder反应，形成 稠环化合物；环上的亚氨基与Ξ个氯基处在了邻位，运种结构可进一步发生4+2的关环反 应，环中的季碳原子连有两个氯基，提供了可发生3巧或3+2的成环反应的结构，形成螺环化 合物，可用于生物碱、天然产物的全合成及结构改造、合成抗生素、抗癌、抗病毒药物等领 域，为药物分子合成和天然产物全合成及结构改造提供新的技术。
[0021] 发明人通过实验发现，为了使该反应快速、高效，必须在碱的促进下才能实现，不 加碱两步反应均不能发生，而碱的种类和用量对反应起着决定性作用。另外，溶剂对该反应 也起着重要的控制作用，在水相介质中，在碱的存在下，丙二腊二聚体中的氯基会发生水 解，导致该反应不能发生。因此，该反应必须在有机介质中才能完成。但由于有机溶剂的种 类不同，其极性大小有差别，对该反应的控制能力大小也有差别。实验证明，有机溶剂的极 性越大，对该反应的控制能力越大。在第二步反应中，反应溫度对收率有很大影响，溫度偏 低(如〇°C)，反应不能发生，溫度太高，生成物复杂，反应收率下降。该反应在20-80°C下均能 发生，优选的反应溫度为40°C。
[0022] 本发明的优点在于：
[0023] 1、本发明提供了 一个在多种溶剂中均能合成3，5-二芳基-2，6，6-Ξ氯基-1-亚氨 基-2,4-环己二締衍生物合成方法，如第一步的迈克尔加成反应可在甲醇、乙醇、丙醇、N，N- 二甲基甲酯胺、乙腊、二甲亚讽等溶液剂中进行。第二步的分子内亲核加成/消去反应及氧 化脱氨反应，也能在多种溶剂中进行，如二氯甲烧、丙酬、N，N-二甲基甲酯胺、乙腊、二甲亚 讽等。
[0024] 2、本发明使用了普通的碱作为促进剂，促进剂稳定易得，价格低廉，与传统的方法 相比，避免了价格昂贵的贵金属钮或其它过度金属配合物的使用，不但有效降低了合成成 本，而且对于药物合成中避免了金属残余量超标的可能。
[0025] 3、本发明第二步的分子内亲核加成/消去反应及氧化脱氨反应过程中，有两次生 成水的反应。第一次是分子内亲核加成/消去反应，要生成一分子水;第二次是氧化脱氨后 要生成水，反应中水的大量积累对反应不利。为了高收率的得到目标产物，第二步联合使用 了廉价的添加剂3A分子筛及氧化剂2，3-二氯-5，6-二氯基-1，4-苯酿，3A分子筛起到了脱 水作用，2，3-二氯-5，6-二氯基-1，4-苯酿起到了氧化脱氨生成水的作用。
[0026] 4、本发明虽然由两步反应完成，但每步反应的收率都很局，每步反应的最局收率 均可达到96 %。
[0027] 5、本发明合成3,5-二芳基-2,6，6-Ξ氯基-1-亚氨基-2,4-环己二締衍生物的方 法，所得到的产物中具有多个化学活性官能团。其中环己二締的环中有一个共辆双键，可进 行Diels-Alder反应形成稠环化合物；3，5位有不同的芳基取代基，运些取代基在很多药物 分子中都是有效的活性官能团；而亚氨基与氯基均处在了环己二締的1，2位和1，6位，运个 1-位的亚氨基与2-位或6位上的氯基可组成1,4-偶极的特殊结构，可发生4+2关环反应，可 形成杂多环化合物;环己二締6位季碳原子同时连有两个氯基，可发生3巧的成环反应形成 螺环化合物。运样一个有效的合成子的发明，可为合成其它复杂的稠环或杂多环化合物提 供新的路线。
【具体实施方式】
[0028] 下面结合实施例对本发明进一步详细说明，但本发明不限于运些实施例。
[00巧]实施例1
[0030] W合成结构式如下的3，5-二苯基-2，6，6-Ξ氯基-1-亚氨基-2,4-环已二締为例， 具体合成方法为：
[0031]
[0032] 1、向50mL干燥的单口烧瓶中依次加入0.4161g(2mmol) 1,3-二苯基丙締酬-1、 0.2642g( 2mmol) 2-氨基-1，1，3-Ξ 氯基丙締、0.4246g( 2mm〇UK3P〇4、5mL甲醇，常溫揽拌 2 小 时，加入20mL乙酸乙醋，混合物用饱和食盐水洗Ξ次，有机相W无水硫酸钢干燥过夜，过滤 除去干燥剂，减压浓缩，粗产物经硅胶柱色谱分离石油酸与乙酸乙醋的体积比为4:1的 混合液为洗脱剂）、减压浓缩、真空干燥后，得到1,3-二苯基-3-(2-氨基-1，1，3-Ξ氯基締丙 基)丙酬-1，产率为95%。
[0033] 2、在50 血 Ξ 颈烧瓶中依次加入0.3404g (Immo 1) 1，3-二苯基-3-( 2-氨基-1，1，3-Ξ 氯基締丙基）丙酬-1、〇. 1361g(2mmol)乙醇钢、0.227g( Immol )2,3-二氯-5,6-二氯基-1,4- 苯酿、0.3404g:3A分子筛、5mL乙腊，40°C揽拌12小时，加入20mL乙酸乙醋，再加入0.63g (5mmol)亚硫酸钢，揽拌1小时，还原体系中未反应完的2，3-二氯-5，6-二氯基-1，4-苯酿，过 滤分子筛，并用丙酬洗涂，混合液用饱和食盐水洗涂Ξ次，有机相W无水硫酸钢干燥过夜， 过滤除去干燥剂，减压浓缩，粗产物经硅胶柱色谱分离石油酸与乙酸乙醋的体积比为1: 1的混合液为洗脱剂）、减压浓缩、真空干燥后，得到黄色粉末3,5-二苯基-2,6,6-Ξ氯基-1- 亚氨基-2,4-环已二締，产率91%，烙点243~245°C(乙酸乙醋），结构表征数据如下：
[0034] 1h 醒R(400MHz，DMS0)S(ppm):8.10(dd，J = 7.5、2.1Hz，2H)，7.53(dd，J = 7.5、 2.0Hz，2H)，7.46(s，lH)，7.44(s，2H)，7.42(s，lH)，7.40(s，2H)，7.07(s，lH)。
[003引 1化醒R(100MHz，DMS0)S(ppm):161.56，156.76，155.22，137.75(2)，129.86(2)， 129.13(3) ,128.53(2) ,127.02(3) ,122.63,117.07(3) ,109.42,91.54,30.88。
[0036] 高分辨率质谱 HRMS:计算值 C2iHi2N4( [M]+Na+) 343.0954，实测值343.0950。
[0037] 实施例2
[0038] W合成结构式如下的3-(4-氣苯基)-5-苯基-2,6,6-Ξ氯基-1-亚氨基-2,4-环已 二締为例，具体合成方法为：
[0039]
[0040] 在实施例1的步骤1中，所用的1,3-二苯基丙締酬-1用等摩尔的1-苯基-3-(4-氣苯 基)-丙締酬-1替换，反应时间延长至5小时，其他步骤与实施例1相同，得到砖红色粉末3- (4-氣苯基)-5-苯基-2，6，6-Ξ氯基-1-亚氨基-2，4-环已二締，产率为78%，烙点〉300°C(乙 酸乙醋），结构表征数据如下：
[004。1h 醒R(400MHz，DMS0)S(ppm):8.13(dd，J = 6.6、3.1Hz，2H)，7.67(dd，J = 8.7、 5.4Hz，2H)，7.49(d J = 1.7Hz，lH)，7.48(d J= 1.9Hz，2H)，7.36(tJ = 8.9Hz，2H)，7.15(s， IH)。
[0042] 13c NMR(100MHz，DMS0)S(卵m):161.57,160.94,156.57,154.45,137.19,130.88， 130.05(2),128.56(2)'127.01(2)'122.12,116.88,115.54(3),115.33(2),109.75,91.99， 30.06。
[00创高分辨率质谱 HRMS:计算值 C2iHiiFN4([M]+Na+)361.0860,实测值361.0862。
[0044] 实施例3
[0045] W合成结构式如下的3-(4-氣苯基）-5-(4-甲氧基苯基）-2,6,6-Ξ氯基-1-亚氨 基-2，4-环已二締为例，具体合成方法为：
[0046]
[0047] 在实施例1的步骤1中，所用的1,3-二苯基丙締酬-1用等摩尔的1-(4-甲氧基苯 基)-3-(4-氣苯基)-丙締酬-1替换，反应时间延长至5小时，其他步骤与实施例1相同，得到 栋色粉末3-(4-氣苯基)-5-(4-甲氧基苯基)-2,6,6-二氛基-1-亚氨基-2,4-环已二締，广率 为89%，烙点〉30(TC(乙酸乙醋），结构表征数据如下：
[004引 1h 醒R(400MHz，DMS0)S(卵m):8.14(d，J = 8.9Hz，2H)，7.65(dd，J = 8.7、5.5Hz， 2H)，7.35(t，J = 8.8Hz，2H)，7.09(s，lH)，7.03(d，J = 8.9Hz，2H)，3.82(s，3H)。
[0049] ?3〇 NMR(100MHz，DMS0)S(卵m):163.36,161.66,161.16,160.60,156.25,154.02, 134.26,130.82(2),129.83,128.66,122.49,117.13(3),115.42(2),113.89(2) ,108.55, 90.51，55.25,30.88。
[0050] 高分辨率质谱 HRMS:计算值 C22Hi3FN4〇([M]+Na+)391.0966,实测值391.0971。
[0化1 ] 实施例4
[0052] W合成结构式如下的3-(-硝基苯基)-5-苯基-2,6,6-Ξ氯基-1-亚氨基-2,4-环已 二締为例，具体合成方法为：
[0化3]
[0054] 在实施例1的步骤1中，所用的1,3-二苯基丙締酬-1用等摩尔的1-苯基-3-(4-硝基 苯基)-丙締酬-1替换，反应时间延长至6小时，其他步骤与实施例1相同，得到栋色粉末3-(- 硝基苯基)-5-苯基-2，6，6-Ξ氯基-1-亚氨基-2，4-环已二締，产率为90%，烙点〉300°C (乙 酸乙醋），结构表征数据如下：
[0055] 1h 醒R(400MHz，DMS0)S(卵m):8.36(d，J = 8.8Hz，2H)，8.18(dd，J = 7.7、1.9Hz， 2H)，7.90(d，J=8.7Hz，2H)，7.49(s，lH)，7.48(s，2H)，7.21(s，lH)。
[0056] ?3〇 NMR(100MHz，DMS0)S(卵m):161.48,157.00,153.14,147.72,144.26,137.49, 130.20(2) ,130.03(2) ,128.55,127.09(2),123.42(2)'122.11,116.51(3),109.01,90.79, 30.88。
[0化7]高分辨率质谱 HRMS:计算值 C2iHii 化 〇2( [M]+Na+)388.0805，实测值388.0803。
[0化引实施例5
[0059] W合成结构式如下的3-(4-甲氧基苯基)-5-苯基-2,6,6-Ξ氯基-1-亚氨基-2,4- 环已二締为例，具体合成方法为：
[0060]
[0061] 在实施例1的步骤1中，所用的1,3-二苯基丙締酬-1用等摩尔的1-苯基-3-(4-甲氧 基苯基)-丙締酬-1替换，反应时间延长至4小时，其他步骤与实施例1相同，得到黄色粉末3- (4-甲氧基苯基)-5-苯基-2,6,6-Ξ氯基-1-亚氨基-2,4-环已二締，产率为71%，烙点254~ 256°C(乙酸乙醋），结构表征数据如下：
[0062] 1h 醒R(400MHz，DMS0)S(卵m):8.07(dd，J = 6.2、2.7Hz，2H)，7.63(d，J = 8.7Hz， 2H)，7.52(d，J = 3.3Hz，2H)，7.52(s，lH)，7.18(s，lH)，7.09(d，J = 8.7Hz，2H)，3.84(s，3H)。 [006；3] "C 匪R(100MHz，DMS0)S(邮m):160.56(2)，156.29，155.33，136.13，130.28, 129.08(2),128.64(2),127.41(3)，121.03,116.52(2)，113.87(3)，110.50,92.98,55.34, 30.88ο
[0064]高分辨率质谱 HRMS:计算值 C22Hi4N4〇([M]+Na+)373.1060,实测值373.1061。
[00化]实施例6
[0066] W合成结构式如下的3-(3,4,5-Ξ甲氧基苯基）-5-苯基-2,6,6-Ξ氯基-1-亚氨 基-2，4-环已二締为例，具体合成方法为：
[0067]
[006引在实施例1的步骤1中，所用的1,3-二苯基丙締酬-1用等摩尔的1-苯基-3-(3,4,5- Ξ甲氧基苯基)-丙締酬-1替换，反应时间延长至6小时，其他步骤与实施例1相同，得到栋色 粉末3-(3,4,5-Ξ甲氧基苯基）-5-苯基-2,6,6-Ξ氯基-1-亚氨基-2,4-环已二締，产率为 60%，烙点〉30(TC (乙酸乙醋），结构表征数据如下：
[0069] 1h 醒R(400MHz，DMS0)δ(ppm):8.02(d，J = 8.細z，2H)，7.60(d，J = 8.7Hz，2H)， 7.11(d，J = 9.2Hz，2H)，7.08(d，J = l.細z，lH)，7.06(s，lH)，3.84(s，9H)。
[0070] "C 醒R(100MHz，DMS0)S(ppm):161.30，160.51，159.27，156.21，154.86，130.34 (3),129.12(2),128.14(3),121.08,116.59,113.98(3),109.712(2),92.48,55.32(3)， 30.88。
[00川高分辨率质谱HRMS:计算值C2化8抓03( [M]+Na+)433.1271，实测值433.1271。
[0072] 实施例7
[0073] W合成结构式如下的3-(4-甲苯基)-5-(4-氯苯基)-2,6,6-Ξ氯基-1-亚氨基-2, 4-环已二締为例，具体合成方法为：
[0074]
[0075] 在实施例1的步骤1中，所用的1,3-二苯基丙締酬-1用等摩尔的1-(4-氯苯基)-3- (4-甲基苯基)-丙締酬-1替换，反应时间延长至6小时，在实施例1的步骤2中，反应时间缩短 至8小时，其他步骤与实施例1相同，得到黄色粉末3-(4-甲苯基)-5-(4-氯苯基)-2,6,6-Ξ 氯基-1-亚氨基-2,4-环已二締，产率为95%，烙点〉30(TC(乙酸乙醋），结构表征数据如下：
[0076] 1h 醒R(400MHz，DMS0)S(ppm):8.17(d，J = 8.6Hz，2H)，7.53(d，J = 8.Wz，2H)， 7.48(d，J = 8.0Hz，2H)，7.31(d，J = 7.9Hz，2H)，7.13(s，lH)，2.37(s，3H)。
[0077] 1化醒R(1〇〇MHz，DMS0)S(ppm):161.39，155.05(2),138.88,136.43，1：M.67(2)， 129.04(6),128.44(2),122.55,116.83(3),109.26,91.68,30.06,20.79。
[007 引高分辨率质谱 HRMS:计算值 C22Hi3ClN4([M]+Na+) 391.0721，实测值391.0725。
[0079] 实施例8
[0080] W合成结构式如下的3-(4-甲氧基苯基）-5-(4-氯苯基）-2,6,6-Ξ氯基-1-亚氨 基-2，4-环已二締为例，具体合成方法为：
[0081]
[0082]在实施例1的步骤1中，所用的1,3-二苯基丙締酬-1用等摩尔的1-(4-氯苯基)-3- (4-甲氧基苯基)-丙締酬-1替换，反应时间延长至7小时，在实施例1的步骤2中，反应时间缩 短至8小时，其他步骤与实施例1相同，得到黄色粉末合成3-(4-甲氧基苯基）-5-(4-氯苯 基)-2，6，6-Ξ氯基-1-亚氨基-2，4-环已二締，产率为96%，烙点〉300°C (乙酸乙醋），结构表 征数据如下：
[008；3] 1h 醒R(400MHz，DMS0)S(ppm):8.19(d，J = 8.6Hz，2H)，7.58(d，J = 8.7Hz，2H)， 7.54(d，J = 8.6Hz，2H)，7.15(s，lH)，7.08(d，J = 8.7Hz，2H)，3.84(s，3H)。
[0084] ?3〇 NMR(100MHz，DMS0)S(卵m):161.55,160.12,155.30,154.96,136.63,134.60, 130.06,129.81(2),128.77(2),128.52(2),122.50,117.20(2),113.89(2),109.12,91.70, 55.22,30.88ο
[0085] 高分辨率质谱 HRMS:计算值 C22Hi3ClN4〇([M]+Na+)407.0670,实测 407.0668。
[0086] 实施例9
[0087] W合成结构式如下的3-(4-甲氧基苯基)-5-(4-硝基苯基)-2,6,6-Ξ氯基-1-亚氨 基-2，4-环已二締为例，具体合成方法为：
[008引
[0089] 在实施例1的步骤1中，所用的1,3-二苯基丙締酬-1用等摩尔的1-(4-硝基苯基)- 3-(4-甲氧基苯基)-丙締酬-1替换，反应时间延长至12小时，在实施例1的步骤2中，反应时 间缩短至7小时，其他步骤与实施例1相同，得到砖红色粉末3-(4-甲氧基苯基)-5-(4-硝基 苯基)-2，6，6-Ξ氯基-1-亚氨基-2，4-环已二締，收率为95%，烙点〉300°C (乙酸乙醋），结构 表征数据如下：
[0090] 1h 醒R(400MHz，DMS0)S(卵m):8.42(d，J = 9.0Hz，2H)，8.32(d，J = 8.1Hz，2H)， 7.60(d，J = 8.5Hz，2H)，7.26(s，lH)，7.09(d，J = 8.7Hz，2H)，3.85(s，3H)。
[0091] ?3〇 NMR(100MHz，DMS0)S(卵m):161.66,160.10,155.23,154.31,147.89,143.90, 130.12,129.45(2),128.13(2),123.64(2),122.14,116.82(3),113.93(2),110.37,92.63, 55.28,30.08。
[OOW]高分辨率质谱 HRMS:计算值 C22Hi3N5〇3([M]+Na+)418.0911，实测值 418.0913。
[0093] 实施例10
[0094] W合成结构式如下的3-(4-漠苯基)-5-(4-硝基苯基)-2,6，6-Ξ氯基-1-亚氨基- 2，4-环已二締为例，具体合成方法为：
[0095]
[0096] 在实施例1的步骤1中，所用的1，3-二苯基丙締酬-1用等摩尔的1-(4-硝基苯基)- 3-(4-漠苯基)-丙締酬-1替换，反应时间延长至8小时，其他步骤与实施例1相同，得到砖红 色粉末3-(4-漠苯基)-5-(4-硝基苯基）-2,6,6-Ξ氯基-1-亚氨基-2,4-环已二締，收率为 90%，烙点〉30(TC (乙酸乙醋），结构表征数据如下：
[0097] 1h 醒R(400MHz，DMS0)S(卵m):8.41(d，J = 8.6Hz，2H)，8.32(d，J = 8.6Hz，2H)， 7.74(d，J = 8.3Hz，2H)，7.58(d，J = 8.3Hz，2H)，7.29(s，lH)。
[0098] ?3〇 NMR(100MHz，DMS0)S(卵m):161.59,154.52,148.33,143.67,136.52,131.46, 130.77(2),128.28(2),123.67(3),122.90(2),122.02,116.55(3) ,110.18,92.44,30.09。
[0099] 高分辨率质谱 HRMS:计算值 C2iHi〇BrN5〇2( [M]+Na+)465.9916，实测值465.9912。
[0100] 实施例11
[0101] W合成结构式如下的3-苯基-5-(4-硝基苯基)-2,6,6-Ξ氯基-1-亚氨基-2,4-环 已二締为例，具体合成方法为：
[0102]
[0103] 在实施例1的步骤1中，所用的1,3-二苯基丙締酬-1用等摩尔的1-(4-硝基苯基)- 3-苯基-丙締酬-1替换，反应时间延长至3小时，其他步骤与实施例1相同，得到砖红色粉末 3-苯基-5-(4-硝基苯基)-2,6,6-Ξ氯基-1-亚氨基-2,4-环已二締，收率为92%，烙点>300 °C (乙酸乙醋），结构表征数据如下：
[0104] 1h 醒R(400MHz，DMS0)S(卵m):8.43(d，J = 8.9Hz，2H)，8.33(d，J = 8.9Hz，2H)， 7.62(d，J = 3.細z，2H)，7.54(d，J = 5.1Hz，3H)，7.29(s，lH)。
[0105] 13〇 NMR(100MHz，DMS0)S(wm):161.60，155.57，154.49，147.84，143.76，137.55, 129.19(3),128.57(2),128.16(3),123.66(3)，122.17,116.58(3)，110.40,92.77,30.88。
[0106] 高分辨率质谱 HRMS:计算值 C21H11 化 〇2( [M]+Na+)388.0810，实测值388.0809。
[0107] 实施例12
[010引 W合成结构式如下的3-苯基-5-(4-甲氧基苯基)-2,6,6-Ξ氯基-1-亚氨基-2,4- 环已二締为例，具体合成方法为：
[0109]
[0110]在实施例1的步骤1中，所用的1,3-二苯基丙締酬-1用等摩尔的1-(4-甲氧基苯 基)-3-苯基-丙締酬-1替换，反应时间延长至5小时，在实施例1的步骤2中，反应时间延长至 14小时，其他步骤与实施例1相同，得到砖红色粉末3-苯基-5-(4-甲氧基苯基)-2，6，6-Ξ氯 基-1-亚氨基-2,4-环已二締，产率为62%，烙点〉30(TC(乙酸乙醋），结构表征数据如下：
[0111] 1h 醒R(400MHz，DMS0)S(卵m):8.12(d，J = 8.6Hz，2H)，7.60(d，J = 7.9Hz，2H)， 7.52(d，J = 5.6Hz，3H)，7.10(s，lH)，7.04(d，J = 8.6Hz，2H)，3.82(s，3H)。
[0112] ?3〇 NMR(100MHz，DMS0)S(卵m):160.91,156.06,155.33,137.76,129.69,129.13, 128.91(3),128.63(2),128.26(2),122.16,116.83(3),113.92(2),108.93,91.11,55.09, 30.79。
[011；3]高分辨率质谱 HRMS:计算值 C22Hi4N4〇([M]+Na+)373.1060,实测值373.1064。
[0114] 实施例13
[0115] W合成结构式如下的3-(4-甲氧基苯基)-5-(4-甲氧基苯基)-2,6,6-Ξ氯基-1-亚 氨基-2，4-环已二締为例，具体合成方法为：
[0116]
[0117]在实施例1的步骤1中，所用的1,3-二苯基丙締酬-1用等摩尔的1-(4-甲氧基苯 基)-3-(4-甲氧基苯基)-丙締酬-1替换，反应时间延长至8小时，在实施例1的步骤2中，反应 时间延长至18小时，其他步骤与实施例1相同，得到黄色粉末3-(4-甲氧基苯基)-5-(4-甲氧 基苯基）-2,6,6-Ξ氯基-1-亚氨基-2,4-环已二締，产率为86%，烙点270~272°(：(乙酸乙 醋），结构表征数据如下：
[011 引 1η 醒R(400MHz，DMS0)S(卵m):8.02(d，J = 8.8Hz，2H)，7.60(d，J = 8.7Hz，2H)， 7.11(d，J = 9.2Hz，2H)，7.08(d，J = 1.6Hz，2H)，7.06(s，lH)，3.84(s，3H)，3.83(s，3H)。
[0119] ?3〇 醒R(1〇〇MHz，DMSO)S(卵m):161.30,160.39,159.27,156.21,154.86,130.24 (2),129.12(2),128.14(2)，121.08,116.59(3)，114.08(4)，109.81，92.54,55.32(2)， 30.90ο
[0120] 高分辨率质谱 HRMS:计算值 C2 曲 6Ν402([Μ]+Η+)381.1346,实测值381.1352。
[〇12。 上述实施例1~13中，步骤1中所用的K3PO4可用等摩尔的乙酸钢、K20)3、KH(X)3、 Na2C〇3、NaOH、K0H、乙醇钢或甲醇钢替换，甲醇用等体积的乙醇、丙醇、N，N-二甲基甲酯胺、乙 腊或二甲亚讽替换;步骤2中所用的乙醇钢可用等摩尔的Na0H、K0H或甲醇钢替换，乙腊用等 体积的二氯甲烧、丙酬、N，N-二甲基甲酯胺或二甲亚讽替换，其他步骤与相应实施例相同。
【主权项】
1. 一种3，5-二芳基-2，6，6-Ξ氯基-1-亚氨基-2，4-环已二締衍生物的合成方法，其特 征在于它由下述步骤组成： (1) 在极性较大的有机溶剂中，将式I所示的查耳酬衍生物、式II所示的丙二腊二聚体、 碱按摩尔比为1:1:0.5~2.5混合均匀，室溫揽拌2~24小时，分离纯化产物，得到式ΙΠ 所示 的迈克尔加成产物；(2) 在有机溶剂中，将式ΙΠ 所示的迈克尔加成产物、碱、2,3-二氯-5,6-二氯基-1,4-苯 酿按摩尔比为1:1~3:1~3混合均匀，并加入3A分子筛，20~80°C揽拌6~18小时，分离纯 化产物，得到式IV所示的3，5-二芳基-2，6，6-Ξ氯基-1-亚氨基-2，4-环已二締衍生物；上述式I、式III、式IV中的Ari和An各自独立的代表苯基、Cl~C4烷基取代苯基、Cl~C4 烷氧基取代苯基、面素和Cl~C4烷氧基取代的苯基、面代苯基、硝基取代苯基中的任意一种。2. 根据权利要求1所述的3，5-二芳基-2，6，6-Ξ氯基-1-亚氨基-2，4-环已二締衍生物 的合成方法，其特征在于:所述的Ari和An各自独立的代表苯基、4-甲基苯基、4-甲氧基苯 基、2-面-4,5-^?甲氧基苯基、3-甲氧基苯基、3,5-^?甲氧基苯基、3,4,5-二甲氧基苯基、4- 漠苯基、4-氣苯基、4-氯苯基、4-硝基苯基中的任意一种。3. 根据权利要求1或2所述的3,5-二芳基-2,6,6-Ξ氯基-1-亚氨基-2,4-环已二締衍生 物的合成方法，其特征在于:在步骤(1)中，式I所示的查耳酬衍生物与式II所示的丙二腊二 聚体、碱的摩尔比为1:1:1~2。4. 根据权利要求3所述的3，5-二芳基-2，6，6-Ξ氯基-1-亚氨基-2，4-环已二締衍生物 的合成方法，其特征在于：在步骤（1)中，所述的碱为乙酸钢、K2〇)3、KH(X)3、Na2C〇3、K3P〇4、 NaOH、KOH、乙醇钢、甲醇钢中的任意一种。5. 根据权利要求3所述的3，5-二芳基-2，6，6-Ξ氯基-1-亚氨基-2，4-环已二締衍生物 的合成方法，其特征在于:在步骤(1)中，所述的极性较大的有机溶剂为甲醇、乙醇、丙醇、N, N-二甲基甲酯胺、乙腊、二甲亚讽中的任意一种。6. 根据权利要求1或2所述的3,5-二芳基-2,6,6-Ξ氯基-1-亚氨基-2,4-环已二締衍生 物的合成方法，其特征在于:在步骤(2)中，式III所示的迈克尔加成产物、碱、2,3-二氯-5， 6-二氯基-1,4-苯酿的摩尔比为1:2:1。7. 根据权利要求6所述的3，5-二芳基-2，6，6-Ξ氯基-1-亚氨基-2，4-环已二締衍生物 的合成方法，其特征在于:在步骤(2)中，所述的碱为化ΟΗ、ΚΟΗ、乙醇钢、甲醇钢中的任意一 种。8. 根据权利要求6所述的3，5-二芳基-2，6，6-Ξ氯基-1-亚氨基-2，4-环已二締衍生物 的合成方法，其特征在于:在步骤(2)中，所述的有机溶剂为二氯甲烧、丙酬、Ν，Ν-二甲基甲 酷胺、乙腊、二甲亚讽中的任意一种。9. 根据权利要求1所述的3，5-二芳基-2，6，6-Ξ氯基-1-亚氨基-2，4-环已二締衍生物 的合成方法，其特征在于:在步骤(2)中，所述的3Α分子筛与迈克尔加成产物质量比为1~ 2:1。
【文档编号】C07C253/30GK106083649SQ201610393364
【公开日】2016年11月9日
【申请日】2016年6月6日 公开号201610393364.X, CN 106083649 A, CN 106083649A, CN 201610393364, CN-A-106083649, CN106083649 A, CN106083649A, CN201610393364, CN201610393364.X
【发明人】陈战国, 王丹, 康梦, 侯丹
【申请人】陕西师范大学