交叉偶联制备联苯乙酸的催化剂的制作方法
【专利摘要】本发明就是要提供一种交叉偶联制备联苯乙酸的催化剂，包括利用对溴苯乙酸和制备联苯乙酸的其余原料，于催化剂存在的条件下进行反应制联苯乙酸，其特征是所述催化剂为钯配合物溶于水中或钯配合物溶于水中与助催化剂的混合制成；在以对溴苯乙酸和四苯硼钠为原料的制备联苯乙酸的过程中，使用本发明催化剂或其复配，能提供一种催化效果显著，催化效率高，催化剂用量少，催化剂用量仅为0.0002mol%，仍然能得到98%的收率，催化剂的转化数高达485000，降低了贵金属钯的消耗量，合成过程简单，操作容易，产生的“三废”少，对环境友好的绿色催化剂。
【专利说明】
交叉偶联制备联苯乙酸的催化剂
[0001 ]
技术领域： 本发明属于精细化工和医药化学合成领域，特别是涉及一种交叉偶联制备联苯乙酸的 催化剂。
[0002]
【背景技术】： 联苯乙酸是一种应用广泛的非留体类抗炎药，具有强效消炎镇痛作用，对治疗变形性 关节炎、肩周炎、肌肉痛、外伤肿胀等病症都有很好的效果。此外，其经皮肤吸收性好，将联 苯乙酸制成经皮肤给药的凝胶剂，使药物不通过全身血液循环而直接作用于人体的炎症部 位，能充分发挥其消炎镇痛的作用，从而达到选择炎症部位的"祀向"作用，并能避免引起肠 胃障碍等不良反应。
[0003] 目前，联苯乙酸合成方法较多，通常以联苯为原料在有催化剂存在的条件下，经过 F-C酰基化，经Wi Ilgerodt-Kindler反应制得，其特点是原料易得，但是反应路线长，三废较 多。除此之外，通过Suzuki偶联法构建联苯结构来合成联苯乙酸，其收率高，反应条件温和， 三废排放少，是一种绿色合成方法。如中国专利公告号为CN104086394A报道，其就是在催化 剂如(NH 2CH2COOH)2PdCl2配合物，进行催化苯硼酸和对溴苯乙酸偶联反应，高收率地合成联 苯乙酸。但是随着研究的深入，四苯硼钠为芳基化试剂进行Suzuki偶联反应，在Pd/C催化下 可以高收率地得到联苯乙酸，但转化数仅为1960。钯负载于活性炭上得到的催化剂，虽然方 便了催化剂的回收利用，但是同样还是降低了钯的催化剂效率，贵金属钯的用量依然较高， 为0.05mol%，使得成本仍然居高不下。已报道Suzuki偶联法合成联苯乙酸的方法，优点十分 明显，同样存在十分明显的缺点，大量使用贵金属钯作为催化剂，使得成本居高不下，难于 推广应用。
[0004] 在以对溴苯乙酸和四苯硼钠为原料制备联苯乙酸的过程中，如何提供一种催化效 率高，催化剂用量少的催化剂是当前联苯乙酸制备的一个现实问题。
[0005]
【发明内容】
： 本发明就是要提供一种交叉偶联制备联苯乙酸的催化剂，在以对溴苯乙酸和四苯硼钠 为原料的制备联苯乙酸的过程中，使用本发明催化剂或其复配，能提供一种催化效果显著， 催化效率高，催化剂用量少，催化剂用量仅为0. 〇〇〇2mol%，仍然能得到98%的收率，催化剂的 转化数高达485000,降低了贵金属钯的消耗量，合成过程简单，操作容易，产生的"三废"少， 对环境友好的绿色催化剂。
[0006] 本发明公开一种交叉偶联制备联苯乙酸的催化剂，包括利用对溴苯乙酸和制备联 苯乙酸的其余原料，于催化剂存在的条件下进行反应制联苯乙酸，其特征是所述催化剂为 钯配合物溶于水中或钯配合物溶于水中与助催化剂的混合制成； 所述钯配合物为二(哌啶-2-甲酸)氯化钯、二(N-甲基哌啶-2-甲酸)氯化钯、二(N-十六 烷基氨基乙酸)氯化钯、二(吡咯-2-甲酸)氯化钯、二(N-甲基吡咯-2-甲酸)氯化钯任意一种 和/或几种的混合。
[0007] 进一步的所述催化剂为钯配合物与助催化剂按质量比为0.0002-0.0000004:1的 比例混合制成。
[0008] 优选的所述助催化剂为似2〇)3、他!10)3、似 3?〇4、他2冊〇4、似!^0冲的一种或任意几 种的组合。
[0009] 所述制备联苯乙酸的其余原料为四苯硼钠。
[0010] 优选控制所述催化剂与对溴苯乙酸的物质的量的比为0.0001-0.0000001:1。
[0011] 进一步的控制制备联苯乙酸的原料四苯硼钠和对溴苯乙酸的物质的量比为0.25~ 0.4：1〇
[0012] 本发明所述催化剂，采用一系列水溶性的钯配合物，其相对于现有采用的 (NH2CH2COOH) 2PdCl2相比，其N原子上连有取代基，提高了N原子的供电子能力，且空间位阻 变大，利于反应过程的消除反应，提高了催化剂的催化活性，在空气中、室温下就能高收率 的得到产物。特别是在低催化剂用量时，如催化剂用量仅为〇. 〇〇〇2mol%时，仍然能得到98% 的收率，催化剂的转化数高达485000,所述催化剂的转化数是指转化底物物质的量与催化 剂物质的量之比即为催化剂的转化数。采用本发明所述催化剂催化制备联苯乙酸，可大幅 度的降低贵金属钯的消耗量，这样就显著降低了制备联苯乙酸的产品生产成本。合成过程 工艺简单，操作容易，且产生的"三废"少，是对环境友好的绿色催化剂。
[0013] 同时本发明采用上述催化剂催化制备联苯乙酸具有，催化剂合成简便、结构简 单、性质稳定、水溶性强，无毒，活性高;采用的原料安全稳定、毒性较小，合成条件温和、反 应步骤少、后处理简单、易于分离纯化、产率高，符合大规模工业化生产的要求;且反应体系 的溶剂为纯水，避免了因有机溶剂而带来的安全隐患，同时后处理也变得更加简单方便，对 环境无污染，绿色环保。
【具体实施方式】 [0014] :下面结合对本发明作进一步的详细说明。
[0015] 本发明所述物质的量即是指物质的摩尔数，物质的量比即为摩尔比。在下述的实 施例中控制四苯硼钠与对溴苯乙酸反应的温度为10~80°C;本发明所述的四苯硼钠或者叫 四苯基硼钠，下述实施例中除说明反应温度外，未说明反应温度的其反应温度均控制在上 述反应的温度范围内。
[0016] 实施例1: 向含有2.58ΧΠΓ2 mg (1X10_5 mmol)二(哌啶-2-甲酸）氯化钯的80 ml水溶液中，加 入助催化剂Na2C033.18 g(30 mmol)，加入0.87 g(2.55mmol)四苯基硼钠或者叫四苯硼钠 (下同）、2.14 g(10.0 mmol)对溴苯乙酸(催化剂:助催化剂:对溴苯乙酸=1:3 X HT6:1 X 10 <)。常温搅拌反应22小时后，加入饱和KCl溶液2 mL沉淀未反应的四苯基硼钠，过滤，用去离 子水洗涤滤液。向滤液中加入3 mo I /L的稀盐酸酸化，至pH=3，出现白色沉淀，加入乙酸乙酯 (50ml X 3)萃取，合并萃取液，蒸出溶剂回收利用，干燥得固体2.1Og，收率97%，液相色谱纯 度大于98%。
[0017] 实施例2 向含有2.58ΧΠΓ3 mg (1X10_6 mmol)二(哌啶-2-甲酸）氯化钯的80 ml水溶液中，加 入助催化剂Na2C033.18 g(30 mmol)，加入0.87 g(2.55mmol)四苯基硼钠、2.14 g(10.0 mmol)对溴苯乙酸(催化剂:助催化剂:对溴苯乙酸=1:3 X 10_7:1 X 10_7)。常温搅拌反应22小 时后，加入饱和KCl溶液2 mL沉淀未反应的四苯基硼钠，过滤，用去离子水洗涤滤液。向滤液 中加入3 mol/L的稀盐酸酸化，至pH=3,出现白色沉淀，加入乙酸乙酯（50mlX3)萃取，合并 萃取液，蒸出溶剂回收利用，干燥得固体，收率24%。
[0018] 实施例3 向含有2.58 mg (IX 10_3mmol)二（哌啶-2-甲酸)氯化钯的80 ml水溶液中，加入助催 化剂Na2C〇33.18 g(30 mmol)，加入0.87 g(2.55mmol)四苯基硼钠、2.14 g(10.0 mmol)对溴 苯乙酸(催化剂:助催化剂:对溴苯乙酸=1:3 X 10_4:1 X 10_4)。常温搅拌反应22小时后，加入 饱和KCl溶液2 mL沉淀未反应的四苯基硼钠，过滤，用去离子水洗涤滤液。向滤液中加入3 mol/L的稀盐酸酸化，至pH=3,出现白色沉淀，加入乙酸乙酯(50mlX3)萃取，合并萃取液，蒸 出溶剂回收利用，干燥得固体，收率99%，液相色谱纯度大于98%。
[0019] 实施例4 向含有2.30 mg (1X10_5 mmol)二(吡咯-2-甲酸)氯化钯的80 ml水溶液中，加入助催 化剂Na2C033.18 g(25 mmol)，加入0.87 g(2.55mmol)四苯基硼钠、2.14 g(10.0 mmol)对溴 苯乙酸(催化剂:助催化剂:对溴苯乙酸=1:2.5 X 10_6:1 X 10_6)。常温搅拌反应22小时后，加 入饱和KCl溶液2 mL沉淀未反应的四苯基硼钠，过滤，用去离子水洗涤滤液。向滤液中加入3 mol/L的稀盐酸酸化，至pH=3,出现白色沉淀，加入乙酸乙酯(50ml X3)萃取，合并萃取液，蒸 出溶剂回收利用，干燥得固体，收率99%，液相色谱纯度大于98%。
[0020] 实施例5 向含有2.58 mg (1X10_5 mmol)二(N-甲基吡咯-2-甲酸氯化钯的80 ml水溶液中，加入 助催化剂Na2C〇33.18 g(30 mmol)，加入0.87 g(2.55mmol)四苯基硼钠、2.14 g(10.0 mmol) 对溴苯乙酸(催化剂:助催化剂:对溴苯乙酸=1:3 X 10_6:1 X 10_6)。常温搅拌反应22小时后， 加入饱和KCl溶液2 mL沉淀未反应的四苯基硼钠，过滤，用去离子水洗涤滤液。向滤液中加 入3 mol/L的稀盐酸酸化，至pH=3,出现白色沉淀，加入乙酸乙酯（50ml X 3)萃取，合并萃取 液，蒸出溶剂回收利用，干燥得固体，收率98%，液相色谱纯度大于98%。
[0021] 实施例6 向含有5.99 mg (IX HT5 mmol)二(N-十六烷基氨基乙酸)氯化钯的80 ml水溶液中，加 入助催化剂Na2C033.18 g(30 mmol)，加入0.87 g(2.55mmol)四苯基硼钠、2.14 g(10.0 mmol)对溴苯乙酸(催化剂:助催化剂:对溴苯乙酸=1:3 X 10_6:1 X 10_6)。常温搅拌反应22小 时后，加入饱和KCl溶液2 mL沉淀未反应的四苯基硼钠，过滤，用去离子水洗涤滤液。向滤液 中加入3 mol/L的稀盐酸酸化，至pH=3,出现白色沉淀，加入乙酸乙酯（50ml X3)萃取，合并 萃取液，蒸出溶剂回收利用，干燥得固体，收率96%，液相色谱纯度大于98%。
[0022] 由实施例1 一6可以得出，二（哌啶-2-甲酸）氯化钯、二(N-甲基哌啶-2-甲酸)氯化 钯、二(N-十六烷基氨基乙酸)氯化钯、二(吡咯-2-甲酸)氯化钯、二(N-甲基吡咯-2-甲酸)氯 化钯能够有效地催化反应，在催化剂用量为I X l(T4m〇l%时，都能得到96%以上的收率，液相 色谱纯度大于98%。
[0023]表1钯配合物催化四苯硼钠与对溴苯乙酸反应合成联苯乙酸
说明反应条件:a 10 mmol对溴苯乙酸，2.55mmol四苯硼钠，室温;b催化剂转化产品物 质的量与催化剂物质的量之比；c分离收率;d高效液相色谱收率。
[0024] 从表1数据可以看出，碱对以二(哌啶-2-甲酸)氯化钯配合物催化四苯硼钠与对溴 苯乙酸的反应影响较大，助催化剂碳酸钠作为碱时得到较高的收率。催化剂的用量对反应 的影响较大，二(哌啶-2-甲酸)氯化钯配合物用量为O.Olmol%时，仅需要6小时就能得到99% 的收率，当催化剂降低到〇. 0002%时，反应速率明显降低，收率仅为24%，但是延长时间到22 小时，仍然得到97%收率。在该剂体系中，二(N-甲基哌啶-2-甲酸)氯化钯、二(N-十六烷基氨 基乙酸)氯化钯、二(吡咯-2-甲酸)氯化钯、二(N-甲基吡咯-2-甲酸)氯化钯等配合物都具有 较好的催化性能，收率大于94%。
[0025] 在交叉偶联制备联苯乙酸的原料中可以使用对溴苯乙酸和苯硼酸钠为原料，同样 使用本发明的催化剂钯配合物溶于水中或者为钯配合物溶于水中与上述的助催化剂的混 合，催化效率高同样可达到上述催化效率与收率。
【主权项】
1. 一种交叉偶联制备联苯乙酸的催化剂，包括利用对溴苯乙酸和制备联苯乙酸的其余 原料，于催化剂存在的条件下进行反应制联苯乙酸，其特征是所述催化剂为钯配合物溶于 水中或钯配合物溶于水中与助催化剂的混合制成； 所述钯配合物为二(哌啶-2-甲酸)氯化钯、二(N-甲基哌啶-2-甲酸)氯化钯、二(N-十六 烷基氨基乙酸)氯化钯、二(吡咯-2-甲酸)氯化钯、二(N-甲基吡咯-2-甲酸)氯化钯任意一种 和/或几种的混合。2. 根据权利要求1所述的交叉偶联制备联苯乙酸的催化剂，其特征是所述催化剂为钯 配合物与助催化剂按质量比为〇. 0002-0.0000004:1的比例混合制成。3. 根据权利要求1或2所述的交叉偶联制备联苯乙酸的催化剂，其特征是所述助催化剂 为 Na2C03、NaHC03、Na3P〇4、Na 2HP〇4、NaH2P〇4 中的一种或任意几种的组合。4. 根据权利要求1所述的交叉偶联制备联苯乙酸的催化剂，其特征是所述制备联苯乙 酸的其余原料为四苯硼钠。5. 根据权利要求1或2所述的交叉偶联制备联苯乙酸的催化剂，其特征是控制所述催化 剂与对溴苯乙酸的物质的量的比为0.0001-0. 〇〇〇〇〇〇1:1。6. 根据权利要求4所述的交叉偶联制备联苯乙酸的催化剂，其特征是控制制备联苯乙 酸的原料四苯硼钠和对溴苯乙酸的物质的量比为〇. 25~0.4:1。
【文档编号】B01J31/22GK106040300SQ201610381011
【公开日】2016年10月26日
【申请日】2016年6月1日
【发明人】李小港, 郭孟萍
【申请人】宜春学院