含有寡核苷酸的药物组合物及其用途的制作方法

专利名称：含有寡核苷酸的药物组合物及其用途的制作方法
技术领域：
本发明涉及含有寡核苷酸的组合物，特别是适合施用于人类和其它哺乳动物的含有寡核苷酸的组合物。
背景技术：
设计为阻遏所选信使RNA(有义链)翻译的寡核苷酸、寡核苷酸类似物和其它序列特异性结合的聚合体一般被称为反义寡核苷酸。为了治疗上的应用，开发这类寡核苷酸需要选择对于人们想治疗的病原体或致病状态来说独特和关键的靶遗传序列。然后合成与上述所选序列互补的遗传碱基(腺嘌呤、胞嘧啶、鸟嘌呤和胸腺嘧啶或尿嘧啶)的寡聚物。当这样的反义寡核苷酸结合到它的靶致病序列时，它能使靶位点失活从而减轻疾病。
反义寡核苷酸为大范围的顽固疾病提供安全有效的治疗前景。然而，开发通过真正的反义机制起作用的治疗方法面临许多可怕的挑战。寡核苷酸应在患者细胞中可达到的浓度下获得足够的功效。它们应抑制它们所选的靶序列而不会伴随攻击对患者独特序列RNA的近200百万碱基中任何其它序列。它们在细胞外区室和细胞内应是稳定的。它们必须能被运输到含有它们的靶序列的细胞区室中。它们在水溶液中应充分可溶。最后，它们在治疗浓度下应表现为低毒或没有毒性。
第一代反义寡核苷酸包括天然的遗传物质(Belikova等(1967)Tetrahedron Lett.37，3557-3562；Zamecnik等(1978)Proc.Natl.Acad.Sci.USA 75，280-284；Summerton(1979)J.Theor.Biol.78，77-99)，经常含有不可逆地结合到它们的靶位点的交联试剂(Summerton等(1978)J.Mol.Biol.122，145-162)。因为更加充分地考虑设计挑战，开发许多非天然反义结构类型以致力于改善功效、稳定性和运输。特别著名的是早期的非离子DNA类似物包括连接磷酸三酯的DNA和连接甲基膦酸酯的DNA(Cohen(1989)OligodeoxynucleotidesAntisense Inhibitors of GeneExpression，CRC Press，pp.82-92)。其它著名的核酸类似物包括连接氨基甲酸酯的DNA(Cohen(1989)OligodeoxynucleotidesAntisense Inhibitorsof Gene Expression，CRC Press，pp.97-117)，连接磷酰胺盐的DNA(Froehler等(1988)Nucleic Acids Res.16，4831-4839)和2′-O-甲基RNA(Shibahara等(1989)Nucleic Acids Res.17，239-252)。这些第二代寡核苷酸包括含有开链式主链部分包括尼龙的寡核苷酸(Weller等(1991)J.Org.Chem.56，6000-6006；Huang等(1991)J.Org.Chem.56，6007-6018)，极高亲和肽核酸(PNA)(Egholm等(1992)J.Am.Chem.Soc.114，1895-1897)和相关类型(U.S.专利5,217,866)。
改善反义寡核苷酸效力的一种方法是提高反义寡核苷酸与其靶位点相互作用的亲和性或有效性和诱导其靶基因转录本的RNA酶降解。可观察到效果的静脉用药剂量范围通常为10到30mg/kg(Miraglia等(2000)Antisense Nuc.Acid Drug Devel.10，453-461)。然而，一些临床研究，在静脉用药剂量达到30mg/kg还没有证实有反义活性(Rudin等(2001)Clin.Cancer Res.7，1214-1220；Kushner等(2000)Curr.Oncol.Reports 2，23-30)，表明结果是根据施用的寡核苷酸结构不同而变化。典型的体内和体外反义寡核苷酸剂量响应曲线经常显示小于系数10将产生反义活性的浓度与不产生活性的浓度分离开来(Branch(1998)Trends Biochem.Sci.23，45-50)。由于在限制的浓度范围之外反义与非反义效果的比率急剧下降，所以对于任一反义寡核苷酸来说鉴定提高其对靶位点的亲和性和有效性的共同结构特征仍然具有挑战。另外，到目前为止没有研究鉴定出适合口服的反义寡核苷酸的共同结构特征，因此必须静脉给药(Chen等.(2000)Antisense Nuc.Acid.Drug Develop.10，415-422)。所以鉴定易于口服或局部施用的反义寡核苷酸的共同结构的改变也是有益的。
虽然每种新的结构类型具有超过第一代寡核苷酸的一种或多种显著的优点，然而至今还没有提供成功用于治疗的具有所需性能的完整组合的反义疗法。

发明内容
本发明包括适于在哺乳动物中施用的一种组合物，该组合物含有约七到七十五个核苷酸的修饰的寡核苷酸，该修饰的寡核苷酸含有七个或更多个由非手性5’到3’磷酸核苷间键合连接的邻近核糖基团，其中所述修饰的寡核苷酸与病理紊乱相关的基因的一段区域互补。在一些实施方式中，所述哺乳动物是人类，所述寡核苷酸是核苷酸或脱氧核苷酸。所述修饰的寡核苷酸能与基因的一段区域互补，所述区域选自5’非翻译区、翻译起始位点、3’非翻译区和翻译终止位点。
在一些实施方式中，所述基因是从表1中选出的一个基因，所述病理紊乱选自异常食欲、高血压、高胆固醇血症、高脂血症、勃起功能障碍、湿疹、抑郁、焦虑、紧张、肠炎综合征、溃疡性结肠炎、克罗恩氏病、肾结石、胆结石、便秘、偏头痛、癫痫发作、多发性硬化、多肌炎、纤维性肌痛(fiboromyalgia)、帕金森氏症、肌萎缩性侧索硬化(ALS)、长期疼痛、经前综合征、窦炎、感冒、外伤、腕管综合征、慢性疲劳综合症、红斑痤疮、关节炎、牛皮癣、前列腺炎、炎症、胃灼热、传染病、毒葛、结肠癌、恶性黑素瘤和恶性鼻息肉。在优选的实施方式中，修饰的寡核苷酸选自SEQ ID NO1-81。
在一些实施方式中，在施用时，修饰的寡核苷酸以能有效地减少基因表达的浓度存在于组合物中。当施用该组合物时，修饰的寡核苷酸的施用剂量低于100μg/kg，优选低于50μg/kg，更优选低于5.0μg/kg，更加优选低于0.50μg/kg；然而更优选低于0.050μg/kg，最优选低于0.0050μg/kg。另外，存在于组合物中的修饰的寡核苷酸可适用于口服。
存在于本发明的组合物中的修饰的寡核苷酸优选在浓度为1mM，长度为10至26个碱基时，Tm约为75-115℃，或在浓度为1pM，长度为10至26个碱基时，Tm为40-85℃。在一个实施方式中，核糖基团具有选自如下的修饰的2’取代物氢、甲氧基、丙氧基、甲氧-乙氧基、氟、氯、溴和碘。在另一个实施方式中，修饰的寡核苷酸是3’或5’末端封闭的。
本发明的组合物可被配制成药剂组合物、营养性或饮食补剂组合物、或美容组合物。在一些实施方式中，本发明的组合物包括两种或更多种不同的修饰的寡核苷酸，而在其它实施方式中为三种或更多种不同的修饰的寡核苷酸。
本发明也包括一种治疗病理紊乱的患者的方法，该方法包括施用一种或多种本发明前述的修饰的寡核苷酸，其中修饰的寡核苷酸是约七到七十五个核苷酸，含有七个或更多个由非手性5’到3’磷酸核苷间键合连接的邻近核糖基团。优选地，修饰的寡核苷酸与病理紊乱相关的基因的一段区域互补。更优选地，所述基因从表1中选出，前述的病理紊乱选自异常食欲、高血压、高胆固醇血症、高脂血症、勃起功能障碍、湿疹、抑郁、焦虑、紧张、肠炎综合征、溃疡性结肠炎、克罗恩氏病、肾结石、胆结石、便秘、偏头痛、癫痫发作、多发性硬化、多肌炎、纤维性肌痛、帕金森氏症、肌萎缩性侧索硬化(ALS)、长期疼痛、经前综合征、窦炎、感冒、外伤、腕管综合征、慢性疲劳综合症、红斑痤疮、关节炎、牛皮癣、前列腺炎、炎症、胃灼热、感染、毒葛、结肠癌、恶性黑素瘤和恶性鼻息肉。
如上所述，本发明包括一种营养补剂，该营养补剂包括约七到七十五个核苷酸的修饰的寡核苷酸，该寡核苷酸含有七个或更多个由非手性5’到3’磷酸核苷间键合连接的邻近核糖基团。本发明还包括一种补充个人饮食的方法，该方法包括施用该营养补剂，其中该营养补剂的施用可以改善个人的健康。
本发明还包括一种美容组合物，该美容组合物包括约七到七十五个核苷酸的修饰的寡核苷酸，该寡核苷酸含有七个或更多个由非手性5’到3’磷酸核苷间键合连接的邻近核糖基团，其中所述修饰的寡核苷酸与皮肤紊乱相关的基因的一段区域互补。本发明还包括一种改善皮肤紊乱患者的皮肤外观的方法，该方法包括施用所述美容组合物。
本发明涉及含有寡核苷酸分子的组合物及该组合物在治疗疾病/病情症状的用途，所述症状例如肢端感觉异常(acroparaesthsia)、过敏(牛皮癣)、过敏反应、脱发、健忘症、性欲缺失、咽痛、关节炎、弱视、胆囊须疮、烧伤、癌症(如结肠癌、恶性黑素瘤和恶性鼻息肉)、腕管综合征、感冒、结膜炎、克罗恩氏病、抑郁、抑郁性精神病、甲状腺机能障碍、癫痫症、勃起功能障碍、食欲过盛(即食欲控制和抑制，当自然满足食欲时促进正常体重的减少)、齿龈炎、胃灼热(即减轻偶发的胃灼热或偶发的胃酸过多性消化不良)、出血、高血压(即帮助保持心血管功能和健康的心血循环系统)、高胆固醇(即帮助保持正常范围内的胆固醇水平)、甲状腺机能亢进、感染、炎症、意志力缺乏、喉炎、白血球减少症、肝功能障碍、精神障碍(即减少压力、挫折、肌肉紧张、焦虑、和偶发性单一神经紧张；提高对压力的抵抗力)、近视、神经机能病、神经系统疾病如多发性硬化和肌萎缩性侧索硬化(ALS)、肥胖症、疼痛(即减轻较轻的或暂时的疼痛)、胰腺功能障碍、毒葛、早衰、经前综合征(即治疗月经周期相关的常见症状，如水肿、乳房触痛、头痛、皮肤问题、腹部绞痛和轻度情绪改变)、前列腺炎、牛皮癣、红斑痤疮、脂溢性皮炎、窦炎和外伤。
寡核苷酸通常地编码一个基因的双链DNA分子既有有义链又有反义链。RNA转录利用反义链产生精确的有义链的序列拷贝(具有用尿苷代替胸苷并用RNA主链代替DNA主链的微小变换)。因此，在转录中形成的RNA具有与该基因有义链相同的核苷酸序列。RNA转录本在细胞中加工成为mRNA，其随后可用作产生蛋白的模板。
在此使用的名词“寡核苷酸”，指包括核苷酸(即核糖核苷酸、脱氧核糖核苷酸、或两者)的分子。该名词包括核糖核苷酸、脱氧核糖核苷酸、或其组合物的单体或多聚体，其中核苷酸通过如5’到3’键合、5’到2’键合等连接到一起。在寡核苷酸中使用的核苷酸可以是天然存在的或者可以是能与天然存在的碱基对形成碱基对关系的合成的类似物。能形成碱基对关系的非天然存在的碱基的例子包括，但并不限于，氮和脱氮嘧啶类似物、氮和脱氮嘌呤类似物和其它杂环碱基类似物，其中嘌呤和嘧啶环的1个或1个以上碳和氮原子已被杂原子如氧、硫、硒、磷等代替。
本发明的寡核苷酸至少有五个邻近的核苷酸长。例如，寡核苷酸可以为五到七十五个核苷酸长。寡核苷酸也可以为至少十个连续的核苷酸长，或者至少十五个连续的核苷酸长。在一个实施方式中，寡核苷酸为十二到二十六个核苷酸长。寡核苷酸序列可以衍生自表1中列出的任一基因(SEQ ID NO82-132)。下表1中描述本发明组合物的合适的反义寡核苷酸序列的例子。




在一个实施方式中，本发明的寡核苷酸组合物含有不同序列的至少约两种寡核苷酸。在另一个实施方式中，本发明的寡核苷酸组合物含有不同序列的至少约三种、四种、五种、六种、七种、八种、九种、或十种寡核苷酸。虽然表1描述了只包括脱氧核糖核苷酸残基的作为寡核苷酸的序列，但应该理解到本发明也包括这样的实施方式，其中的寡核苷酸由核糖核苷酸残基组成(如用尿苷代替胸苷，用核糖取代基代替脱氧核糖取代基)。另外，应该理解到本发明也包括这样的实施方式，其中寡核苷酸仅由脱氧核糖核苷酸残基组成，或仅由核糖核苷酸残基组成，或由脱氧核糖核苷酸残基和核糖核苷酸残基的混合物组成。
本发明的寡核苷酸显示与选自SEQ ID NO1-81(参见表1)的核苷酸序列的一致性超过或等于80％。同样优选地，寡核苷酸显示与选自SEQID NO1-81的核苷酸序列的一致性超过或等于85％。进一步优选地，寡核苷酸显示90％的序列一致性且更优选地，显示95％的序列一致性。最优选地，选择本发明的寡核苷酸使它们的核苷酸序列与基因的有义链互补。
两序列的相似性程度可用本领域熟知的方法测定(如包括Fasta(Oxford Molecular Group Inc.)和BLAST(www.ncbi.nlm.nih.gov)(Altschul等(1997)Nucleic Acid Res.25，3389-3402的计算机程序)。这些方法能够顾及由于缺失或插入而引起的序列中的缺口。用BLAST(局部比对基本查询工具，Basic Local Alignment Search Tool)分析测定核酸序列或氨基酸序列水平上的同源性或序列一致性使用程序blastp、blas、blastx、tblastn和tblastx(Altschul等(1997)Nucleic Acids Res.25，3389-3402和Karlin等(1990)Proc.Natl.Acad.Sci.USA 87，2264-2268，在此均全部引入作为参考)所采用的算法，其特别用于序列相似性检索。BLAST程序使用的方法是首先在查询的序列和数据库序列之间考虑相似的部分，有缺口(不邻接的)和没有缺口(邻接的)的，然后评价所有鉴定的相配序列的统计显著性，最后只把那些满足显著性预选阈值的相配序列总结出来。
关于序列数据库相似性检索的基本论点的讨论，参见Altschul等(1994)Nature Genetics 6，119-129，在此全部引入作为参考。柱状图、详情、比对(alignments)、预期值(expect，即报告的相配序列相对于数据库序列的统计显著性阈值)、截止值(cut off)、模式和过滤器(低复杂性)均为默认设置。用于blastp、blastx、tblastn和tblastx的默认的记分模式是BLOSUM62模式(Henikoff等(1992)Proc.Natl.Acad.Sci.USA 89，10915-10919，在此全部引入作为参考)，推荐用于长度超过85个核苷酸或氨基酸的查询序列。
对于blastn，将记分模式设为M(即一对配对残基的奖分)与N(即一对不配对残基的罚分)的比率，其中M和N的默认值分别是+5和-4。四个blastn参数如下设置Q＝10(缺口产生的罚分)；R＝10(缺口延伸的罚分)；闪烁(wink)＝1(在查询序列上每个闪烁位置产生的字采样数(wordhits)及缺口w＝16(设置窗口宽度，在该窗口宽度中产生有缺口的比对)，相应的Blastp参数设置是Q＝9；R＝2；闪烁＝1和缺口w＝32。GCG程式10.0版本中提供的序列间Bestfit(最佳比较)是使用DNA参数GAP＝50(缺口产生罚分)和LEN＝3(缺口延伸罚分)，蛋白比较相应的设置是GAP＝8和LEN＝2。
相关地的，在此描述的寡核苷酸的鸟嘌呤胞嘧啶(GC含量)大于35％。GC含量优选大于40％，更优选大于45％。
修饰的寡核苷酸本发明采用的寡核苷酸可被修饰。含有至少一个修饰的寡核苷酸在天然分子结构的分子水平有1个或1个以上化学修饰，其中天然分子结构为全部或任何核酸碱基、糖基部分、磷酸核苷间键合及带有添加的取代基如二氨基、胆甾醇基或其它亲脂性基团的分子，或在这些位点修饰的组合的分子。例如，寡核苷酸可以是末端封闭的和质子化的，其显示实质性的耐酸性和实质性的核酸酶抗性，并包含非手性磷酸核苷间键合和修饰的核糖或脱氧核糖取代基。
在此使用的术语“末端封闭”是指在分子水平上化学修饰核酸以避免如通过外切酶的作用选择的核苷酸的降解。将所述化学修饰放在合适的位置以致于它可保护核酸的整体部分如与生理条件下的基因具有相似的化学性质的RNA和DNA的部分。末端封闭可以是3’端封闭、5’端封闭或两者均有。例如，3’端封闭可以是分子的最3’的位置、或者它可以在3’端的内部，只要它是该核酸整体序列的3’端。
术语“质子化化合物”指本发明的分子，当溶解于pH＝7的水中引起溶液的pH值下降。虽然该分子的其它修饰是可能的并包含在该术语中，一般来说，化合物通过在分子的反应位点加入质子而被质子化，此质子化能够被完成，例如，通过在一种强酸存在下温育化合物，最优选具有易挥发的共轭碱。在此可交换使用的术语“质子化作用”和“酸化作用”指质子(或正电荷氢离子)被加入到本发明的化合物的质子接受位点的过程。质子接受位点包括中间基团的被替代的或未被替代的磷酸盐，以及在中间基团或末端封闭基团上任何添加的质子接受位点。由于溶液的pH值下降，这些被质子化的接受位点的数量增加，导致产生质子化程度更高的化合物。
虽然许多主链在pH4-5下相对稳定，但是许多核酸主链在低pH值(如pH1-3)下不稳定并经历脱嘌呤作用。本发明的一个方面反映出这样的认识某些修饰包括2′-卤化、2′-O-烷基、3′-O-烷基及2′-O-烷基-正(O-烷基)核酸分子在期望的pH2到1是稳定的。这些修饰提高了本发明的药物组合物的寡核苷酸影响体内环境的能力。因此，本发明的组合物可包括具有实质性耐酸性的核酸分子。本发明的组合物还可包括具有核酸酶抗性的核酸分子。这包括完全通过2′-O-甲基磷酸二酯、2′-O-烷基、2′-O-烷基-正(O-烷基)、2′-氟代、2′-脱氧-赤型戊呋喃糖基、嵌合键和其它主链修饰，以及其它修饰，使得核酸分子获得实质性内源核酸酶活性的耐受能力。其它的使核酸分子获得核酸酶抗性的适合的方法包括，但并不限于，共价地修饰组成核酸的嘌呤或嘧啶碱基。例如，碱基可被甲基化、羟甲基化、或其它替代(如糖基化)以致于包括该修饰碱基的核酸分子实质上获得核酸酶抗性。核酸酶抗性也帮助本发明的组合物的寡核苷酸在体内保持它们的效力。
优选地，本发明的组合物的寡核苷酸当施用于患者时其化学性质相对没有改变并且在酸性条件下(pH低于6.0)或内切核酸酶或外切核酸酶存在条件下(如在体内环境中)仍保持它们的活性。
在此使用的术语“实质的耐酸性”指核酸分子与未被修饰的核酸分子相比具有抵抗酸降解作用。典型地，核酸的相对耐酸性可以通过比较具有抗性的核酸的降解百分比与其未修饰核酸对应物(即具有“正常”主链和碱基的相同长度和序列的对应核酸)的降解百分比来测量。耐酸的核酸与它们未修饰的对应物相比，优选至少高于1.5倍的抵抗酸降解的作用，更优选至少高于2倍，更加优选至少高于5倍，最优选至少高于10倍的抵抗酸降解的作用。
虽然某些耐酸的核酸分子显示出显著的酸稳定性和内切核酸酶抗性，但它们对3′外切核酸酶敏感。为提高′-O-烷基替代的核酸分子的外切核酸酶抗性，优选将所述核酸分子的3′或5′和3′端附加上一个提供外切核酸酶封闭功能的化学部分。举例来说，可将1个或1个以上硫代磷酸酯核苷酸放置于RNA或DNA的任一端。另外可将1个或1个以上的倒转碱基放置于RNA或DNA的任一端，或将一个或一个以上烷基或醇基(如丁醇取代的)核苷酸或化学基团放置于一端或两端。因此，本发明的一个优选实施方式是一种核酸，该核酸包括具有下列结构的核酸A-B-C，其中“B”是′-O-烷基或′-O-烷基-正(O-烷基)取代的约1到约98个碱基长的RNA；“A”和“C”代表5′和3′端封闭基团(如为1个或1个以上硫代磷酸酯核苷酸(但一般少于六个)、倒转的碱基键、或烷基、烯基、炔基、O-烷基和O-烷基-正(O-烷基)基团或取代的核苷酸)。封闭基团的部分列表包括倒转的碱基、双脱氧核苷酸、甲基磷酸酯、烷基、芳基、胞嘧啶、蛹虫草菌素、胞嘧啶阿拉伯糖苷，2′-甲氧基、乙氧基核苷酸、氨基磷酸酯、肽键、二硝基苯基、2′-或3′-O-带有硫代磷酸酯键的甲基碱基、3′-O-甲基碱基、荧光素、胆固醇、生物素、吖啶、罗丹明、补骨脂素、甘油基、膦酸甲酯、丁醇、丁基、己醇和′-O-烷基。一种酶抗性丁醇优选具有结构OH-CH2CH2CH2CH2(4-羟基丁基)，其也被认为是C4间隔。
术语“实质的核酸酶抗性”指核酸分子与天然的或未修饰的核酸分子相比可抵抗核酸酶解。本发明的修饰的寡核酸与具有同样核苷酸序列和数目的未修饰的寡核苷酸相比有至少高于1.25倍的核酸酶解抗性，更优选至少高于2倍，更加优选至少高于5倍，最优选至少高于10倍的核酸酶解抗性。该实质的核酸酶解抗性核苷酸分子包括，但不限于，具有修饰的主链的核酸分子，修饰的主链如乙基磷酸三酯、2′-O-甲基硫代磷酸酯、2′-O-甲基-p-乙氧基核糖核苷酸、2′-O-烷基、′-O-烷基-正(O-烷基)、2′-氟代、2′-脱氧-赤型戊呋喃糖基、2′-O-甲基核糖核苷酸、3′-O-甲基核糖核苷酸、倒转的碱基(如倒转的多个T)或这些主链的嵌合形式。
修饰的寡核苷酸包括在糖基部分修饰的RNA或DNA，如2′-取代的或3′-取代的核糖核苷酸、或脱氧核糖核苷酸单体，所有这些都通过核苷酸间键合连接到一起。修饰的RNA或DNA也可由戊糖核酸或吗啉代修饰的主链组成，其中保持了序列的特异性。
核糖基团和核苷酸间键合将核酸中的碱基连接而被认为是核酸主链。修饰的主链包括对核苷酸间化学键的修饰，以及其它可用于提高稳定性和亲和性的修饰，如对糖基结构的修饰。例如，也使用脱氧核糖的L-端基异构体，其中碱基与天然的D-端基异构体对比是倒转的。在一个实施方式中，糖基基团的2′-OH可以改变为2′-卤素或2′-O-烷基、2′-O-烷基-正(O-烷基)，其在没有影响亲和力的情况下提供了对降解的抗性。其它适合的修饰的主链包括下列类型的核苷酸间键合2′-O-甲基磷酸二酯、2′-O-烷基、2′-O-乙基、2′-O-丙基、2′-O-丁基、2′-O-烷基-正(O-烷基)、2′-甲氧基乙氧基、2′-氟代、2′-脱氧赤型戊呋喃糖基、3′-O-甲基、p-异丙基寡核糖核苷酸、2′-O(CH2CH2O)xCH3和/或丁炔键。寡核苷酸可以有上述修饰的主链的组合、可以完全被修饰、或可以包括所有或一些成为磷酸二酯键合的连接。
在修饰的寡核苷酸优选的核苷间键合是非手性。在此使用的名词″非手性″指能与其镜像重叠的分子，而名词″手性″指不能与其镜像重叠的分子。包含非手性5’到3’磷酸核苷间键合的寡核苷酸具有非手性(即非立体化学)的核苷酸间键合。非手性寡核苷酸优选包括至少约三到八个邻接的非手性核苷间键合，更优选地，九到十个邻接的非手性核苷间键合，更加优选地，十一到十二个邻接的非手性核苷间键合，最优选地，整个连续序列完全由非手性核苷间键合组成。在另一个优选方案中，非手性核苷间键合以手性核苷间键合隔开(如两个邻接的非手性键合。接着一个手性键合，再接着两个邻接的非手性键合；三个邻接的非手性键合接着一个手性键合；四个邻接的非手性键合接着两个非手性键合等)。非手性核苷间键合的例子包括，但并不限于，磷酸二酯和硫代二磷酸酯键合。如果最终结构是对称分子，主链中非手性RNA和DNA键合可通过寡核苷酸的自动合成常规产生(即带有相同原子的磷酸盐结合于两侧)。
磷酸核苷间键合可以是磷酸二酯、或3′到3′，5′到2′或5′到5′键合、以及此相似键合的组合(以产生混合主链的修饰的RNA或DNA)。修饰可在RNA或DNA分子的内部(单一或重复)或末端。这些修饰可包括在核酸分子加入如胆固醇基、在氨基和末端核糖间带有不同的碳残基数目的二胺化合物、及脱氧核糖或磷酸修饰，该修饰与相对链或结合酶或其它蛋白附着或交联。亲电子基团如核糖二醛能共价地与这样一个蛋白的赖氨酰残基的ε-氨基结合。亲核基团如结合于RNA或DNA的n-乙基马来酰亚胺可共价地结合于mRNA5′端或另一个亲电子位点。
本发明适合的寡核苷酸可通过评价在37℃下结合于互补的RNA链的寡核苷酸的Delta G或Gibbs自由能及Tm来决定。Gibbs自由能及Tm从与加入的RNA寡核苷酸对应的靶基因的一部分测量。这些值可用在ftp//rna.chem.rochester.Edu上的程序及Matthews等(1999)J.Mol.Biol.288，911-940和Matthews等(1999)RNA 5，1458-1469描述的方法计算。
因此，组合物包含寡核苷酸，(i)其中所述的寡核苷酸为至少10个核苷酸长，(ii)所述的寡核苷酸/RNA靶位点二聚体在37℃结合的Gibbs自由能是-15kCal，(iii)所述的寡核苷酸能与靶基因的一段区域互补，所述区域选自5’非翻译区、翻译起始位点和翻译终止位点，(iv)其中所述的靶基因是表1中列出的基因。在与寡核苷酸对应的那个部分靶基因测量Gibbs自由能，那个部分典型地为5’非翻译区、翻译起始位点或翻译终止位点。
在一个优选实施方式中，所述的寡核苷酸/RNA靶位点二聚体在37℃结合的Gibbs自由能≤-20kCal。同样优选地，Gibbs自由能≤-25kCal。对于12-14个核苷酸(mer)的寡核苷酸，Gibbs自由能优选≤-15kCal；对于15-17个核苷酸的寡核苷酸，Gibbs自由能优选≤-20kCal；对于18-20个核苷酸的寡核苷酸，Gibbs自由能优选≤-25kCal；对于21-23个核苷酸的寡核苷酸，Gibbs自由能≤-30kCal；对于24-26个核苷酸的寡核苷酸，Gibbs自由能≤-35kCal。
本发明进一步描述含有寡核苷酸的组合物，(i)其中所述的寡核苷酸具有至少10个核苷酸长，(ii)所述的寡核苷酸对靶基因的Tm为约65-90℃，(iii)所述的寡核苷酸能与靶基因的一段区域互补，所述区域选自5’非翻译区、翻译起始位点和翻译终止位点，(iv)其中所述的靶基因从表1列出的基因中选择。优选地，寡核苷酸的Tm为约75-90℃。进一步优选地，寡核苷酸的Tm为约85-90℃。进一步优选地，在1M单价阳离子浓度下所述的寡核苷酸对靶基因的Tm为约65-90℃。在与寡核苷酸对应的那个部分靶基因测量Gibbs自由能，所述那个部分典型地为5’非翻译区、翻译起始位点和翻译终止位点。
营养补剂如在此使用的，名词″营养补剂″指打算补充饮食的组合物。营养补剂包括通过增加整体的饮食摄入量，在哺乳动物中使用的任何饮食物质，或浓缩物、代谢物、组成成分、提取物等。营养补剂包括以片剂、胶囊、粉剂、软胶、凝胶套(gel-cap)或液体形式摄取的任何产品。如在此使用的，说明书中名词″营养补剂″与名词″饮食补剂″和“滋养品”意思相同。
本发明提供一种组合物，该组合物作为营养补剂有利于保持或改善患者的健康。用于饮食补充的优选的适应症包括，但不限于，保持心血管功能和健康的循环系统，保持正常范围内的胆固醇水平，减少压力和挫折，减轻偶发性单一神经紧张，减轻由于日常工作过度和疲劳引起的神经质，缓解烦躁，减少神经应激性，减轻焦虑，减轻肌肉紧张，提高对压力的抵抗力，促进情绪平衡和积极态度，减轻反胃和肚痛，减轻偶发的胃灼热或偶发的胃酸过多性消化不良，食欲抑制，在自然满足食欲时促进正常的体重减少，控制食欲，减轻轻度或暂时性疼痛，治疗与月经周期相关的普遍症状，治疗轻度情绪改变、腹部绞痛和月经周期相关性水肿，在经前综合征时保持正常健康的态度，减少经前期综合征的常见症状并保持激素平衡和缓解轻度经前综合征症状如腹部绞痛、乳房触痛、轻度情绪改变、头痛、胃气胀和皮肤问题。
本发明的营养补剂组合物包含单种寡核苷酸的组合和/或约两种或两种以上寡核苷酸的组合。本发明的营养补剂组合物的用途可治疗任何前述的适应症。这些试剂可以和其它已知的营养补剂和/或非类黄酮类抗氧化剂(如硒、维生素E(生育酚，特别是α生育酚)、维生素C(抗坏血酸)和辅酶Q10)组合在口服药剂中。饮食的纤维补剂也可用在组合物中。
其它添加物也可加到本发明的营养补剂中。这样的添加物包括矿物质(如硼等和微量金属如锌、镁、锰、铬、钼、铜、铁、钙和钾；其它微量营养物如硫胺、核黄素、烟酸、泛酸、吡哆醇、胆碱、生物素、肌醇、对-氨基苯酸、维生素D、维生素K、维生素A)。在本发明的另一个实施方式中，饮食的纤维补剂如燕麦麸或其它天然纤维来源也可加到组合物中。
典型地，营养补剂还包括药学可接受的载体如乳糖、葡萄糖、蔗糖、玉米淀粉、马铃薯淀粉、醋酸纤维素、乙基纤维素等。根据使用的组合物形式，可使用稀释剂和其它添加剂如一种或一种以上药学可接受的结合试剂、填料、载体、增稠剂、增味剂、调色剂、防腐剂、稳定剂、调节剂、乳化剂或其混合物。
除提供上述组合物外，本发明还包括用于以保持和改善人体健康的有效剂量口服营养补剂组合物的方法。所述补剂优选口服。用于口服的营养补剂组合物的适合的形式包括含有用于每天一次或几次服用的补剂的单位计量的片剂、胶囊、锭剂、糖浆、粒剂、溶液和悬浮液。本发明的营养补剂组合物典型地以液体、片剂或胶囊形式口服。片剂、胶片、胶囊、液体和持续的释放制剂可以根据制药工业和多种剂型上熟知的制造工艺配制和制备。
在一个实施方式中，营养补剂是一种包含能与表1中列出的一种或一种以上基因的一种或一种以上修饰的反义寡核苷酸杂交的运动饮料。在一个优选的实施方式中，该运动饮料包含修饰的寡核苷酸Asm(SEQ IDNO1)，Pde5(SEQ ID NO16)，FAAH(SEQ ID NO23)，CX2(SEQ ID NO6)，CRP(SEQ ID NO24)，LO5(SEQ ID NO12)，P65(SEQ ID NO10)，CD18(SEQ ID NO5)。
治疗型寡核苷酸组合物相关地，本发明包括含有至少一种寡核苷酸的药物组合物，其中所述寡核苷酸包含(i)至少10个邻接的核苷酸长，(ii)至少三到八个邻接的非手性核苷间键合，(iii)还含有药学上可接受的合适的赋形剂。在可替换的实施方式中，在此描述的其它寡核苷酸，用于发明的组合物中。在一些实施方式中，治疗型组合物可以是药物或顺势疗法的组合物。
如在此使用，名词″药物组合物″指用于治疗特定疾病或病理紊乱并适用人类非肠道注射、口服或局部施用的治疗型组合物。
与药学上可接受的载体混合的本发明的含有修饰的寡核苷酸的组合物可根据已知的工艺制备。根据用于施用的制剂类型，载体可以有多种广泛的形式，如静脉注射、口服、局部的、烟雾剂(用于局部或吸入治疗)、栓剂、非肠道注射或脊椎注射。赋形剂可以含有任意数量的载体。在顺势疗法的药物，载体优选顺势疗法的载体，如可增加顺势疗法组合物功效的或有助于减轻某种生理情况相关的症状的顺势疗法试剂。另外，组合物可含有稳定剂、防腐剂或其它成分，优选占重量的0.5到2.0％，只要它们不会负面影响药理学组合物治疗生理症状的能力。本领域技术人员熟知决定合适的施用方式和选择合适的运输系统。
该组合物的施用是将修饰的寡核苷酸以稀释量导入到患者中。对于口服或局部施用剂量的示范范围是每天0.001mg到10mg，优选地组合物中的寡核苷酸的剂量为每天0.010mg到1.0mg。当口服时，优选每天服用一到四次一个剂量单位直到获到减轻或症状消失或令人满意地缓解。通常，指示患者每天口服两到三个剂量单位。对这样口服施用，此剂量单位可被置于患者的舌下或简单地吞下。
本发明的药物组合物可被配制为用于以液体形式或片剂、丸剂、粒剂、粉剂、或软膏、乳膏、注射剂、或栓剂形式施用于人或动物。软膏和乳膏用流动能力低或有时母酊剂浸渍，并且一般作为特殊药物开处方。液体组合物可存于琥珀玻璃滴瓶中以避免光照。
在制备口服剂量形式的组合物时，可以使用下列通用的药物介质，如，举例来说，在制备液状口服制剂(如悬浮液、酏剂和溶液)的情况下，水、二醇、油、醇类、调味剂、防腐剂、调色剂等等；或者，在制备固体口服剂(如粉剂、胶囊和片剂)的情况下，如淀粉、糖、稀释剂、粒化剂、润滑剂、黏合剂、崩解剂等等载体。对于顺势疗法制剂，例如，一重量单位RNA可以溶解于液体中制成十体积的标记为1x的液体稀释物。为制备更低稀释度，用1ml 1x稀释物与9ml稀释剂(充分混合)制成2x。可重复上述过程直到获得期望的稀释度。
对于注射施用，制剂可包含一种可溶于水的或溶解的液态溶剂，及在合适的液体如水或盐溶液中药学上可接受形式的核酸。注射用悬液也可用合适的液体载体、悬浮剂、调节等渗的试剂、防腐剂等等制备。制备可施用的药理学组合物及对施用于患者时必要的调节显然是本领域技术人员所已知或显然的。
对于局部施用，根据制剂，载体可以有多种广泛的形式，其可以是乳膏、敷料、凝胶、洗剂、软膏或液体。在组合物中可以包含表面活性剂以提供更深的成分渗入性。虽然天然的表面活性剂是优选的，但也可使用其它的如豆蔻酸异丙酯。在一个实施方式中，所述组合物是用于局部皮肤的美容组合物。如在此使用，名词“美容组合物”指用于局部皮肤以改善皮肤外观的组合物。
烟雾剂是通过将核酸溶解或悬浮在一种推进剂如普通酒精或在推进剂和溶剂相中而制备。根据使用的特定形式，用于局部施用或烟雾剂形式的药物组合物一般含有约0.001重量％到约40重量％的核酸，优选地，约0.02重量％到约10重量％，更优选地，约0.05重量％到约5重量％的核酸。栓剂可通过将核酸和一种液态载体如可可油、可可脂、甘油、明胶或聚氧化亚乙基二醇混合制备。
本发明的组合物也可包含植物或草药提取物。例如，局部施用的组合物可以包括巴拉圭茶、可乐树、巴西可可，其提供了已显示可减轻肿胀和发红的甲基黄嘌呤、皂苷、鞣酸和糖苷的一种来源。巴拉圭茶的提取物被认为是″马黛提取物(Mate extract)″在国际美容成分字典第五版中有介绍。商业上提供的″Mate extract″是将可乐树和巴西可可提取物混合，其以“QUENCHT”商标由Cosmetic Ingredient Resources(Stamford，CT)出售。可使用的适合的药草也包括聚合草(Symphytum officinale)，Moschusmoscheferous，Pripalia geniculata，车前(Plantago asiatica)，Causticum，半日花(Heliantlzemum canadense)，虎眼万年青(Ornithogalum umbellatum)，钱线莲(Clematis crispa)，凤仙花(Impatiens Pallida)，欧洲酸樱桃(PrumusCerasus)，山金车花(arnica)等等。
核酸分子可与脂质、阳离子脂质或阴离子脂质及通过核酸/脂质乳剂或脂质体悬浮液运输的活性剂联合在一起。阳离子、阴离子和/或中性脂质组合物或脂质体的用途描述于国际公布WO90/14074、WO91/16024、WO91/17424和美国专利4,897,355中，在此全部引入作为参考。通过将核酸分子装配到脂类相关结构内，核酸分子在体内可以显示出半衰期增加。适合用于RNA或DNA的阴离子脂质的例子包括，但不限于，心磷脂，二肉豆蔻酰、二棕榈酰或二油酰磷脂酰胆碱或磷脂酰甘油，棕榈酰油酰磷脂酰胆碱或磷脂酰甘油，磷脂酸，溶血磷脂酸，磷脂酰丝氨酸、磷脂酰肌醇和胆固醇的阴离子形式。
制备寡核苷酸组合物本发明包括用于制备寡核苷酸组合物的方法，该方法包括(i)选择一个邻近或重叠于基因靶区域的寡核苷酸，(ii)测定与上述靶基因相关的上述寡核苷酸的Gibbs自由能，(iii)估计与上述靶基因相关的Tm值，以及(iv)执行序列数据库检索以判定是否上述寡核苷酸重叠于和靶基因不同的基因mRNA的5’非翻译区、翻译起始位点、或翻译终止位点。
本发明的寡核苷酸可涉及翻译起始位点、5’非翻译区或终止位点。优选地，该寡核苷酸通过至少约一个碱基与基因的翻译起始位点邻近或重叠。更优选地，该寡核苷酸通过至少约两个碱基与翻译起始位点重叠。更加优选地，该寡核苷酸通过至少约三个碱基与翻译起始位点重叠。
通常优选设计具有与编码RNA的5’端的基因的互补部分相同或相似碱基序列的RNA或DNA。然而，核酸也可以具有，例如，与基因其它区域相同或相似的碱基序列，如编码翻译起始位点或3’非翻译区的区域。在另一个实施例中，可将核酸设计为反映拼接供体或拼接受体位点周围的区域，带有或不带有插入的内含子。特别有趣的是那些包括与在显示疾病或病情的患者中过量表达的基因互补的序列的全部或部分的核酸分子。基因过量表达的鉴定可通过分子方法如用常规的分子技术检测感染组织中的表达情况(如Sambrook等(1989)分子克隆实验手册，冷泉港实验室出版)。基因的过量表达也可用数组技术检测或从蛋白分析结果如ELISA中推断出。
制备顺势疗法寡核苷酸组合物本发明提供了一种用于制备顺势疗法寡核苷酸组合物的方法，该方法包括(i)将固体RNA与乳糖以1/9的比例研磨制成lx固体，(ii)重复此过程直到达到想要的稀释度。相关地，本发明还提出一种制备顺势疗法组合物的方法，该方法包括(i)溶解一重量单位RNA于液体中制成十体积的标记为1 x的液体稀释物，可选择地(ii)将1ml 1x稀释物与9ml稀释剂混合制成更低浓度。
在另一个实施方式中，本发明包括含有修饰的寡核苷酸的顺势疗法组合物。在一个实施方式中，优选如安慰剂片剂生产用于顺势疗法使用的片剂，然后通过将液体效力滴到或喷到片剂上来加药，用此方法以确保几乎100％的浸渍系数。安慰剂片剂优选通过压缩成形。丸剂或粒剂在形状上优选球形，直径大约4毫米，重量3到5厘克。它们优选用与片剂一样的方法制备(形成纯乳糖)和加药。例如，固体RNA能与乳糖以1/9比率研磨(1克RNA+9克乳糖)制成1x固体。可重复此过程(1克上述材料加9克乳糖)直到达到想要的稀释度。
对于顺势疗法组合物，赋形剂可含有任意数量的载体，优选的顺势疗法载体，如可提高顺势疗法组合物功效或有助于缓解某种生理情况相关症状的顺势疗法试剂。举例来说，一重量单位RNA可溶解于液体中制成十体积的标记为1x的液体稀释物。为制备更低稀释度，用1ml 1x稀释物与9ml稀释剂(充分混合)制成2x。可重复上述过程直到获得想要的稀释度。顺势疗法载体溶液，如在美国专利5,603,915中描述的，可用于提高顺势疗法试剂功效。该载体溶液用交流电和直流电顺序处理之后加入附加的成分如海水、脑激素和具生物活性的酶。载体的电处理，连同加入顺势疗法活性的物质能用于提高顺势疗法组合物功效。作为选择地，也可使用电磁载体，如在美国专利5,830,140中描述的电磁载体。
治疗方法本发明包括治疗病症的方法，该方法包括以治疗有效量对患者施用寡核苷酸。如在此使用，名词“治疗有效”量意思是指药理学的组合物的量，该量为无毒且可提供满意的生理学效果的最低量。优选地，本发明的寡核苷酸组合物以每千克体重100μg或以下的浓度施用。同样优选地，用药浓度为每千克体重10μg或以下。更优选地，用药浓度在每千克体重1μg或以下。更加优选地，用药浓度在每千克体重0.1μg或以下。此外，为了用于顺势疗法，本发明的寡核苷酸组合物可以和任何顺势疗法药物联合使用并且仍然得到治疗效果。
优选地，根据本发明，寡核苷酸至少包括一种修饰。优选的修饰是在寡核苷酸主链中加入至少约三到八个邻接的非手性磷酸核苷间键合。更优选地，寡核苷酸加入至少九到十个邻接的非手性磷酸核苷间键合。更加优选地，十一到十五个非手性磷酸核苷间键合，最优选地，整个寡核苷酸含有非手性磷酸核苷间键合。同样优选地，寡核苷酸是3′端封闭的，含有至少10个邻接的核苷酸，与从SEQ ID NO1-81中选出的核苷酸序列的一致性超过或等于80％。同样优选地，寡核苷酸与从SEQ IDNO1-81中选出的核苷酸序列的一致性为至少85％。还优选地，寡核苷酸有至少90％一致且更优选地，有至少95％一致。最优选地，寡核苷酸包含SEQ ID NO1-81中的序列。
本发明的方法可用于治疗病症包括，但不限于，肢端感觉异常、过敏(牛皮癣)、过敏反应、脱发、健忘症、性欲缺乏、咽痛、关节炎、弱视、胆囊须疮、烧伤、癌症(如结肠癌、恶性黑素瘤和恶性鼻息肉)、腕管综合征、感冒、结膜炎、克罗恩氏病、抑郁、抑郁性精神病、甲状腺机能障碍、癫痫症、勃起功能障碍、食欲过盛(即食欲控制和抑制，当自然满足食欲时促进正常体重的减少)、齿龈炎、胃灼热(即减轻偶发的胃灼热或偶发的胃酸过多性消化不良)、出血、高血压(即帮助保持心血管功能和健康的心血循环系统)、高胆固醇(即帮助保持正常范围内的胆固醇水平)、甲状腺机能亢进、感染、炎症、意志力缺乏、喉炎、白血球减少症、肝功能障碍、精神障碍(即减少压力、挫折、肌肉紧张、焦虑、和偶发性单一神经紧张；提高对压力的抵抗力)、近视、神经机能病、神经系统疾病如多发性硬化和肌萎缩性侧索硬化(ALS)、肥胖症、疼痛(即减轻较轻或暂时的疼痛)、胰腺功能障碍、毒葛、早衰、经前综合征(即治疗月经周期相关的常见症状，如水肿、乳房触痛、头痛、皮肤问题、腹部绞痛和轻度情绪改变)、前列腺炎、牛皮癣、红斑痤疮、脂溢性皮炎、窦炎和外伤。
表2列出寡核苷酸或优选在用于治疗多种症状和病情的药物中使用的寡核苷酸的组合。在表2中寡核苷酸的组合使用通过″/″表示(例如，″A/B/C″表示寡核苷酸A，B和C联合使用)；当优选两种或多种不同的组合物时，每种这样的组合列于不同的行。寡核苷酸通常以1∶1∶1的比例使用，但这是可以改变的。例如，可以从1∶1∶1衍生出使用4x、5x、和6x溶液的组合。

以含有“营养上有效的”或“对抗疗法上有效的”或“顺势疗法上有效的”量的一种或多种核酸分子配制本发明的组合物。如在此使用，名词“营养上有效的”量意思是指寡核苷酸组合物的量，该量为无毒且超过可保持满意的生理学效果的最低量。如在此使用，名词“对抗疗法上有效的”量意思是指寡核苷酸组合物的量，该量为无毒害且超过可产生满意的生理学效果的最低量。
如在此使用，名词“顺势疗法上有效的”量意思是指寡核苷酸组合物的量，该量为无毒且为可产生满意的生理学效果的最低用量。根据本发明，顺势疗法的功效，通过对治疗(即减轻、改善或预防)特定病情或疾病的症状有效的一剂量修饰的核酸而达到的。这样的治疗在本质上可以是预防性的(即完全或部分预防将来症状的出现)和/或本质上是治疗性的(即提供部分的或完全的症状消除或减轻)。本发明的治疗方法涵盖了哺乳动物特别是人类疾病症状的任何治疗，该方法包括(a)预防有倾向但还未确诊的患者出现疾病症状；(b)抑制疾病的症状(即阻止它的发展)；或(c)减轻疾病的症状(即改善和/或造成病情回落)；和/或(d)保持内环境稳定(即患者体内RNA或DNA的正常平衡)。
普通的技术人员可评价出，从医师或患者的角度，事实上任何不良症状的减轻或预防都是所希望的。顺势疗法组合物通常采用的核酸比对抗疗法组合物少。根据本发明采用的示范性剂量在下表3中描述。

当用于疾病治疗时，本发明的一种或一种以上治疗组合物的合适剂量可通过几种已确立好的方法测定。另外，剂量也可根据如感染的严重程度和寄主的大小或物种等因素改变。
优选地，用本发明的组合物治疗动物，本发明的组合物含有适用于特定动物序列的核酸的组合物的试剂。靶物种包括，但不限于，鸟、鱼和哺乳动物(尤其是猪、山羊、绵羊、牛、狗、马、猫、和最优选的人)。
现已对本发明进行概括性的描述，通过参考下列实施例可更容易理解，所述实施例以例证形式提供，且除非特别声明，并不认为是本发明的限制。根据本发明优选实施方式的RNA寡核苷酸组合物的功效在下列实施例中描述。
实施例1.癌症患者典型地施用含有与环氧合酶2和NFκB p65互补的浓度为3到30 A260/RNA/ml(1.0-10μg/kg)的寡核苷酸的组合物。一些患者另外还施用与脂氧合酶5互补的寡核苷酸。在治疗大约一到两个月后，评定组合物对完成研究的患者的疗效(参见表4)。评定对每个患者的治疗功效并由治疗医师证实。用1到10的比例得分评价一到两个月周期后的治疗功效，其中得分＝10代表没有改进，而得分＝1代表症状完全减轻。
实施例2.食欲过盛患者口服含有与三肽酰基因互补的RNA寡核苷酸的寡核苷酸组合物。RNA寡核苷酸浓度典型地为0.3到3.0 A260c/RNA/ml并按剂量(0.1-1.0μg/kg，0.5ml，一天两次)服用。在治疗大约一到两个月后评定组合物的疗效(参见表5)。评定对每个患者的治疗功效并由被治疗医师证实。用1到10的比例得分评价治疗功效，其中得分＝10代表贪吃的食欲，而得分＝1代表饥饿感的消失和减少体重的能力。
实施例3.诊断患有关节炎的患者口服含有与磷酸二酯酶4基因和NFκB p65互补的RNA寡核苷酸的寡核苷酸组合物。一些人另外还施用进一步含有与其它基因互补的RNA寡核苷酸的组合物。RNA寡核苷酸浓度典型地在0.3到300 A260c/RNA/ml范围之间，并按剂量(0.1-100μg/kg)，0.5ml，一天两次施用。在治疗大约一到两个月后评定组合物的疗效(参见表6)。评定每个患者的治疗功效并由治疗医师证实。用1到10的比例得分评价治疗功效，其中得分＝10代表严重的关节炎，表现为患病的关节不能自由活动、行动受限制、疼痛和炎症，而得分＝1代表炎症减轻、活动恢复及疼痛消失。
实施例4.高血压患者口服含有与CE和/或中性肽链内切酶基因互补的RNA寡核苷酸的寡核苷酸组合物。一些人另外还施用含有与其它基因互补的RNA寡核苷酸的组合物。浓度典型地在3.0到30 A260/RNA/ml范围之间，并按剂量(1.0-10μg/kg)，0.5ml，一天两次施用。在治疗大约一到两个月后评定组合物的疗效(参见表7)。治疗功效通过测量血压变化来测定，其中血压降低到160/89以下被认为是成功的治疗，原因在于高于此水平的血压与中风、心脏病和肾衰竭有关。
实施例5.高胆固醇患者口服含有与3-羟基-3-甲基戊二酰基-辅酶A还原酶基因互补的RNA寡核苷酸的寡核苷酸组合物。一些人另外还施用进一步含有与其它基因如磷酸二酯酶4和磷酸二酯酶5互补的RNA寡核苷酸的寡核苷酸组合物。RNA寡核苷酸浓度典型地在3.0到30 A260/RNA/ml范围之间，并按剂量(1.0-10μg/kg)，0.5ml，一天两次施用。在治疗大约一到两个月后评定组合物对血清胆固醇的效果(参见表8)。治疗功效通过测量血清胆固醇的变化来测定，其中降低一个小数点相当于心脏病几率减少2％，而降低二十五个小数点相当于心脏病几率减少50％。
另外，还评价了含有带有八个或更多个邻接的非手性的磷酸核苷间键合的RNA寡核苷酸的组合物对胆固醇水平的功效。一个代表性的患者以3.0A260/RNA/ml的浓度，0.5ml，一天两次的剂量联合口服含有与3-羟基-3-甲基戊二酰基-辅酶A还原酶、磷酸二酯酶4和磷酸二酯酶5互补的非手性RNA寡核苷酸的寡核苷酸组合物。非手性RNA寡核苷酸使血清胆固醇产生了46 mg/dL的下降。非手性2’甲氧基-RNA补剂导致血清胆固醇水平下降了31mg/dL。手性RNA或DNA不影响胆固醇水平。
实施例6.情绪抑郁症患者口服含有与磷酸二酯酶4和磷酸二酯酶5基因互补的RNA寡核苷酸的寡核苷酸组合物。RNA寡核苷酸浓度典型地在0.3到3.0 A260/RNA/ml范围之间，并按剂量(0.1-1.0μg/kg)，0.5ml，一天两到六次施用。在治疗大约一到两个月后评定组合物效果(参见表9)。用1到10的比例得分评价治疗功效，其中得分＝10代表有自杀倾向的严重的抑郁的患者，而得分＝1代表情绪稳定的患者。
实施例7.患有多种肠胃疾病的患者口服含有与磷酸二酯酶4和/或环氧合酶2基因互补的RNA寡核苷酸的寡核苷酸组合物。一些患者另外还施用含有与其它基因如磷酸二酯酶5和NFκB p65互补的RNA寡核苷酸的组合物。寡核苷酸浓度典型地在0.3到3.0 A260/RNA/ml范围之间，并按剂量0.5ml(0.1-1.0μg/kg)，一天两次施用。在治疗大约一到两个月后评定组合物效果(参见表10)。用1到10的比例得分评价治疗功效，其中得分＝10代表超常肠运动频率和粪便中血含量高于正常值的患者，而得分＝1代表具有正常排便频率及粪便中无血的患者。
实施例8.患有多种炎症的患者口服或局部施用(如所示)含有与磷酸二酯酶4或白细胞介素5基因互补的寡核苷酸的寡核苷酸组合物。一些患者另外还施用含有与其它基因如环氧合酶2和NFκB p65互补的RNA寡核苷酸的组合物。RNA寡核苷酸浓度典型地在0.03到300 A260/RNA/ml范围之间，并按剂量0.5 ml(0.01-100μg/kg)，一天两次施用。在治疗大约一到两个月后评定组合物效果(参见表11)，用1到10的比例得分评价治疗功效，其中得分＝10代表严重疼痛的致虚弱的炎症的存在，而得分＝1代表没有炎症和疼痛存在。
实施例9.患有偏头痛的患者口服含有与磷酸二酯酶4、磷酸二酯酶5、环氧合酶2和3-羟基-3-甲基戊二酰基-辅酶A还原酶基因互补的RNA寡核苷酸的寡核苷酸组合物。寡核苷酸浓度典型地在3.0到30 A260/RNA/ml范围之间，并按剂量0.5ml(1.0-10μg/kg)，一天两到四次施用。在治疗大约一到两个月后评定组合物效果(参见表12)。用1到10的比例得分评价治疗功效，其中得分＝10代表伴随有恶心和光敏感的严重致虚弱的头痛包括面痛，而得分＝1代表没有这些情况存在。
实施例10.患有多种神经系统疾病的患者口服含有与磷酸二酯酶4、环氧合酶2和p65基因互补的RNA寡核苷酸的寡核苷酸组合物。一些患者另外还施用含有与其它基因如脂氧合酶5互补的RNA寡核苷酸的组合物。寡核苷酸浓度典型地在3.0到30 A260/RNA/ml范围之间，并按剂量0.5ml(1-10μg/kg)，一天两到四次施用。在治疗大约一到两个月后评定组合物效果(参见表13)。用1到10的比例得分评价治疗功效，其中得分＝10代表具有指征的神经系统疾病的衰竭形式(如肌萎缩性脊髓侧索硬化、多发性硬化、阿尔茨海默病和帕金森氏症)的患者，而得分＝1代表没有与指征的神经系统疾病相关的症状或轻微症状。
实施例11.患有多种疼痛的患者口服含有与磷酸二酯酶4和/或环氧合酶2互补的RNA寡核苷酸的寡核苷酸组合物。一些患者另外还施用含有与其它基因如磷酸二酯酶5和p65互补的RNA寡核苷酸的组合物。寡核苷酸浓度典型地在0.3到3.0 A260/RNA/ml范围之间，并按剂量0.5ml(0.1-10μg/kg)，一天两到四次施用。在治疗大约一到两个月后评定组合物效果(参见表14)。用1到10的比例得分评价治疗功效，其中得分＝10代表需要开止痛药治疗的具有严重疼痛的患者，而得分＝1代表没有疼痛的患者。
实施例12.诊断患有经前综合征的女性患者口服含有与磷酸二酯酶4基因互补的RNA寡核苷酸的寡核苷酸组合物。一些患者另外还施用含有与其它基因如磷酸二酯酶5和环氧合酶2互补的RNA寡核苷酸的组合物。RNA寡核苷酸浓度典型地在0.03到3.0 A260/RNA/ml范围之间，并按剂量0.5ml(0.01-1.0μg/kg)，一天两到四次施用。在治疗大约一到两个月后评定组合物效果(参见表15)。用1到10的比例得分评价治疗功效，其中得分＝10代表患有腹部绞痛、胃气胀、易怒、恶心和呕吐的患者，而得分＝1代表没有上述情况的患者。
实施例13.诊断患有前列腺炎的男性患者口服含有与类固醇5-α-还原酶-2基因互补的RNA寡核苷酸的寡核苷酸组合物。一些患者另外还施用含有与其它基因如磷酸二酯酶4和p65互补的RNA寡核苷酸的组合物(Super8+组合物＝Asm，X2，D5，P65，cd-18，IL-5，L05和ICAM)。寡核苷酸浓度典型地为3.0 A260/RNA/ml，并按剂量0.5ml(1.0μg/kg)，一天两到四次施用。在治疗大约一到两个月后评定组合物效果(参见表16)。用1到10的比例得分评价治疗功效，其中得分＝10代表每晚迫切需要排尿三到五次的患者，而得分＝1代表可整晚睡觉而不排尿的患者。
实施例14.患有感冒和窦炎症状的患者施用(鼻内)含有与磷酸二酯酶4和DNA单体Nu 3互补的RNA寡核苷酸的寡核苷酸组合物。一些患者另外还施用含有与其它靶基因如环氧合酶2和NFκB p65互补的RNA寡核苷酸的组合物。RNA和DNA的浓度典型地为0.3到30 A260/RNA/ml(0.1到10μg/kg)。在治疗大约一到两个月后评定组合物效果(参见表17)。用1到10的比例得分评价治疗功效，其中得分＝10代表患有打喷嚏、鼻塞和流泪的患者，而得分＝1代表没有上述情况的患者。
实施例15.患有多种外伤的患者口服或局部施用(如所示)含有与磷酸二酯酶4互补的RNA寡核苷酸的寡核苷酸组合物。一些患者另外还施用含有与其它基因如环氧合酶2和NFκB p65互补的RNA寡核苷酸的组合物。寡核苷酸浓度在0.3到3.0 A260/RNA/ml范围之间，并按剂量0.5ml(0.1-1.0μg/kg)，一天两到四次施用。在治疗大约一到两个月后评定组合物效果(参见表18)。用1到10的比例得分评价治疗功效，其中得分＝10代表患有指征的外伤相关的严重的炎症和疼痛的患者，而得分＝1代表没有炎症或疼痛的患者。
实施例16.诊断患有腕管综合征的患者口服含有与磷酸二酯酶4基因互补的RNA寡核苷酸的寡核苷酸组合物。一些患者另外还施用含有与其它基因如环氧合酶2、NFκB p65和其它靶基因互补的RNA寡核苷酸的组合物。寡核苷酸浓度典型地在0.03到300 A260/RNA/ml范围之间，并按剂量0.5ml(0.01-100μg/kg)，一天两到四次施用。在治疗大约一到两个月后评定组合物效果(参见表19)。用1到10的比例得分评价治疗功效，其中得分＝10代表在腕部有疼痛、麻刺感和麻木而被迫使用腕部支架的患者，而得分＝1代表没有上述情况是不需要腕部支架帮助的患者。
实施例17.诊断患有慢性疲劳综合征或纤维性肌痛的患者口服含有与磷酸二酯酶4基因互补的RNA寡核苷酸的寡核苷酸组合物。一些患者另外还施用含有与其它基因如环氧合酶2和p65互补的RNA寡核苷酸的组合物。寡核苷酸浓度典型地在3.0到30 A260/RNA/ml范围之间，并按剂量0.5ml(1.0-10μg/kg)，一天两到四次施用。在治疗大约一到两个月后评定组合物效果(参见表20)。用1到10的比例得分评价治疗功效，其中得分＝10代表抱怨伴随有轻微疼痛的慢性疲惫的患者，而得分＝1代表没有抱怨上述症状的患者。
实施例18.患有湿疹和特应性皮炎的患者口服或局部施用(如所示)含有与磷酸二酯酶4基因互补的RNA寡核苷酸的寡核苷酸组合物。一些患者另外还施用含有与其它基因如环氧合酶2和p65及其它靶基因互补的RNA寡核苷酸的组合物。寡核苷酸浓度典型地在0.3到3.0 A260/RNA/ml范围之间，并按剂量0.5ml(0.1-1.0μg/kg)，一天两到四次施用。在治疗大约一到两个月后评定组合物效果(参见表21)。用1到10的比例得分评价治疗功效，其中得分＝10代表患有搔痒、皮肤发炎和轻微出血的患者，而得分＝1代表有正常皮肤的患者。
实施例19.患有勃起功能障碍的男性患者口服含有与磷酸二酯酶4基因互补的RNA寡核苷酸的寡核苷酸组合物。一些患者另外还施用含有与其它基因如磷酸二酯酶5互补的RNA寡核苷酸的组合物。寡核苷酸浓度典型地在3.0到3.0 A260/RNA/ml范围之间，并按剂量0.5ml(1.0-10μg/kg)，一天两到四次施用。在治疗大约一到两个月后评定组合物效果(参见表22)。用1到10的比例得分评价治疗功效，其中得分＝10代表不能获得或保持勃起的患者，而得分＝1代表能够获得或保持勃起的患者。
实施例20.患有酸液返流的患者口服含有与ATP4A基因互补的RNA寡核苷酸的寡核苷酸组合物。一些患者另外还施用含有与其它基因如ATP4B互补的RNA寡核苷酸的组合物。寡核苷酸浓度典型地在3.0到30A260/RNA/ml范围之间，并按剂量0.5ml(1.0-10μg/kg)，一天两到四次施用。在治疗大约一到两个月后评定组合物效果(参见表23)。用1到10的比例得分评价治疗功效，其中得分＝10代表患有胃灼热需使用过量的抗酸药物治疗的患者，而得分＝1代表没有胃灼热的患者。
实施例21.毒葛患者口服或局部施用(如所示)含有与磷酸二酯酶4基因互补的RNA寡核苷酸的组合物。寡核苷酸浓度典型地在0.3到300A260/RNA/ml范围之间，并按剂量0.5ml(0.1-100μg/kg)，一天两到四次施用。在治疗大约一到两个月后评定组合物效果(参见表24)。用1到10的比例得分评价治疗功效，其中得分＝10代表全身95％以上有皮肤分泌物并具有抑制睁开眼睛的二级炎症的毒葛患者，而得分＝1代表没有上述症状的患者。
实施例22.患有牛皮癣的患者口服或局部施用含有与磷酸二酯酶4基因互补的RNA的寡核苷酸组合物。一些患者另外还施用含有与其它基因如磷酸二酯酶5和p65互补的RNA寡核苷酸的组合物。寡核苷酸浓度典型地在0.3到300 A260/RNA/ml范围之间，并按剂量0.5ml(0.1-100μg/kg)，一天两到四次施用。在治疗大约一到两个月后评定组合物效果(参见表25)。用1到10的比例得分评价治疗功效，其中得分＝10代表有皮肤分泌物和流血的银色的厚鳞斑皮肤的患者，而得分＝1代表有正常皮肤的患者。
实施例23.十名患有红斑痤疮的患者口服或局部施用含有与磷酸二酯酶4基因互补的RNA的寡核苷酸组合物。一些患者另外还施用含有与其它基因如环氧合酶2和p65互补的RNA寡核苷酸的组合物。寡核苷酸浓度典型地在0.3到300 A260/RNA/ml范围之间，并按剂量0.5ml(0.1-100μg/kg)，一天两到四次施用。在治疗大约一到两个月后评定组合物效果(参见表26)。用1到10的比例得分评价治疗功效，其中得分＝10代表有发红、发炎的面部皮肤且带有丘疹(如粉刺)的患者，而得分＝1代表有正常皮肤的患者。



































实施例24.对于动物试验，给不同症状的动物提供含有与磷酸二酯酶4、磷酸二酯酶5基因或在图24中所示的互补的RNA寡核苷酸的寡核苷酸组合物。一些动物另外还施用含有与其它基因如环氧合酶2和p65互补的RNA寡核苷酸的组合物。寡核苷酸浓度典型地在0.3到300 A260/RNA/ml范围之间，并按剂量0.5ml(0.1-100μg/kg)，一天两到四次施用。然后评定组合物效果(参见表27)。治疗功效由主治兽医评定。

实施例25.下面是为设计寡核苷酸从已知的基因序列选择核酸序列。优选选择与起始位点邻近或重叠的序列、继而是5′非翻译区中的序列、继而是与终止信号直接邻近或重叠的序列。该方法非常有效并且当与非手性RNA联合时，其可产生始终显示治疗功效的寡核苷酸。
例如，非手性RNA寡核苷酸(10-30个碱基长)或非手性2′-甲氧基寡核苷酸(10-30个碱基长)，或非手性2′-甲氧基寡核苷酸(10-30个碱基长)，该非手性2′-甲氧基寡核苷酸(10-30个碱基长)带有(a)在5′非翻译区的3′或3′和5′酸稳定的末端封闭，或(b)与起始位点三个碱基的至少一个碱基直接邻近或更优选地重叠并向起始位点的5′或3′延伸，或(c)与终止信号三个碱基的至少一个碱基直接邻近或重叠并向终止位点的5′或3′延伸，其有十到三十个邻接的碱基长并与RNA或DNA互补，并有下列的结合特性(d)在37℃，寡核苷酸结合互补RNA链的ΔG(i)对于10到14个核苷酸来说(G37°)≤-15 KCal或更少(负值越大＝越稳定)，(ii)对于15到17个核苷酸r来说(G37°)≤-20 KCal或更少(负值越大＝越稳定)，
(iii)对于18到20个核苷酸来说(G37°)≤-25 KCal或更少(负值越大＝越稳定)，(iv)对于21到23个核苷酸来说(G37°)≤-30 KCal或更少(负值越大＝越稳定)，(v)对于24到30个核苷酸来说(G37°)≤-35 KCal或更少(负值越大＝越稳定)(e)可将寡核苷酸任何发卡结构的ΔG假设为≥-3.0，(f)任何能够形成发卡的Tm比寡核苷酸结合到靶RNA或DNA的Tm至少低10℃，(g)用GC百分率方法在1.0M盐存在时，寡核苷酸结合到靶RNA的解链温度是45℃。
对于组合物参数，使用的寡核苷酸的G+C百分率＞35％，且被调整使每种特定的RNA在某一浓度(1.0g/100ml)或低于不超过每种RNA 100μg/kg的剂量，或更优选的10μg/kg，或进一步更优选的1μg/kg，或更优选的＜1μg/kg。然后相对于整个人类序列的GenBank目录进行BLAST检索以确保这些序列不会与其它已知基因的相同区域重叠，由此对序列进行筛选。
有助于用本发明的修饰的寡核苷酸在体内对基因表达进行选择性抑制的因素包括在解链温度下手性的影响作用。带有非手性键合的2′-O-甲基修饰的RNA寡核苷酸类似主链键合，该主链键合也非常类似正常的未修饰的核酸。典型地，用基于亚磷酰胺合成方法合成的硫代磷酸酯的寡核苷酸产生存在于每个修饰的硫代磷酸酯键的混合的异构体。存在这些混合的异构体的可检测的结果是在引物靶二聚体中硫代磷酸酯寡核苷酸与同样的二聚体中未修饰的寡核苷酸相比，其解链温度降低。然而，2′-O-甲基RNA寡核苷酸的解链温度与未修饰的寡核苷酸相比，并没有实质性的降低。因此，2′-O-甲基RNA寡核苷酸的解链温度与未修饰的RNA的解链温度非常类似，原因在于2′-O-甲基基团的存在不会导致异构体的产生。
当参考多种特定的材料、步骤和实施例描述和阐明本发明时，应理解本发明应并不限定于由于上述目的而选择出的材料和步骤的特定组合。正如本领域技术人员所理解的那样，其中包含上述细节的无数的变化。认为说明书和实施例只是示范性的，本发明真实的范畴和精神通过下列权利要求表现出来。在该申请书中引用的所有参考资料、专利和专利申请在此整体引入作为参考。
序列表<110>奥林格斯技术有限公司<120>含有寡核苷酸的药物组合物及其用途<130>P04US012772<150>US 60/303,820<151>2001-07-10<160>132<170>PatentIn version 3.1<210>1<211>14<212>DNA<213>人工序列<220>
<223>ASM寡核苷酸<400>1cgtgtcagga gaac14<210>2<211>14<212>DNA<213>人工序列<220>
<223>Acel寡核苷酸<400>2catgacgcgg tgcg14<210>3<211>16<212>DNA<213>人工序列<220>
<223>Acid-2寡核苷酸<400>3ggcagtcgtc cctcta 16<210>4<211>16<212>DNA
<213>人工序列<220>
<223>Acid B2寡核苷酸<400>4aacgtttcac ttctca 16<210>5<211>13<212>DNA<213>人工序列<220>
<223>cd18-1寡核苷酸<400>5ttgctaccag tct 13<210>6<211>16<212>DNA<213>人工序列<220>
<223>CX2(X2)寡核苷酸<400>6tctacagttc agtcga 16<210>7<211>18<212>DNA<213>人工序列<220>
<223>Mg44寡核苷酸<400>7tgacaacatt gtagctac18<210>8<211>18<212>DNA<213>人工序列<220>
<223>Mg44寡核苷酸<400>8
agctacagaa tccttgga 18<210>9<211>16<212>DNA<213>人工序列<220>
<223>Mg44寡核苷酸<400>9gtcgggctat tcaggc 16<210>10<211>16<212>DNA<213>人工序列<220>
<223>P65-2M(65)寡核苷酸<400>10gaacagttcg tccatg 16<210>11<211>15<212>DNA<213>人工序列<220>
<223>IL-501寡核苷酸<400>11cctcatggct ctgaa15<210>12<211>16<212>DNA<213>人工序列<220>
<223>L05-38寡核苷酸<400>12ggagggcatg gcgcgg 16<210>13<211>16<212>DNA
<213>人工序列<220>
<223>MPB-19寡核苷酸<400>13cctgcatcgc gccgtg 16<210>14<211>16<212>DNA<213>人工序列<220>
<223>NEP-1(CALLA)寡核苷酸<400>14gacttgccca tcacct 16<210>15<211>16<212>DNA<213>人工序列<220>
<223>NPY-1寡核苷酸<400>15acctagcatg gtggct 16<210>16<211>15<212>DNA<213>人工序列<220>
<223>D5(PDE5.1)寡核苷酸<400>16cgctccatgg ttggc 15<210>17<211>16<212>DNA<213>人工序列<220>
<223>D7寡核苷酸<400>17
cttccattga atacgc 16<210>18<211>16<212>DNA<213>人工序列<220>
<223>Per寡核苷酸<400>18actgccatcc tcgctc 16<210>19<211>16<212>DNA<213>人工序列<220>
<223>TTP(TTPII)寡核苷酸<400>19cggtggccat ggacgc 16<210>20<211>17<212>DNA<213>人工序列<220>
<223>TTPII寡核苷酸<400>20aagttcatgg tttcgga 17<210>21<211>19<212>DNA<213>人工序列<220>
<223>MTP寡核苷酸<400>21gaatcatat ttgaccagca 19<210>22<211>16<212>DNA
<213>人工序列<220>
<223>HisR1寡核苷酸<400>22ggctcattgg cgcaag 16<210>23<211>16<212>DNA<213>人工序列<220>
<223>HisR1寡核苷酸<400>23agagcctccc ttagga 16<210>24<211>16<212>DNA<213>人工序列<220>
<223>CRP寡核苷酸<400>24catggtcacg tcctgc 16<210>25<211>18<212>DNA<213>人工序列<220>
<223>CETP寡核苷酸<400>25atggttatca ggcagtgg18<210>26<211>19<212>DNA<213>人工序列<220>
<223>CETP寡核苷酸<400>26
catggttatc aggcagtgg 19<210>27<211>16<212>DNA<213>人工序列<220>
<223>CETP寡核苷酸<400>27ctgaagaatt gaccac 16<210>28<211>16<212>DNA<213>人工序列<220>
<223>ICAM寡核苷酸<400>28catagcgagg ctgagg 16<210>29<211>15<212>DNA<213>人工序列<220>
<223>TNF-α寡核苷酸<400>29gtgctcatgg tgtcc 15<210>30<211>15<212>DNA<213>人工序列<220>
<223>骨形态建成蛋白-4寡核苷酸<400>30cgaccatcag cattc 15<210>31<211>16<212>DNA
<213>人工序列<220>
<223>β肾上腺素受体-1寡核苷酸<400>31gcccatgccg agctgc 16<210>32<211>16<212>DNA<213>人工序列<220>
<223>IL-6寡核苷酸<400>32aggagt tcat agctgg 16<210>33<211>16<212>DNA<213>人工序列<220>
<223>FAAH寡核苷酸<400>33gcaccatgat cccttc 16<210>34<211>16<212>DNA<213>人工序列<220>
<223>ACAT寡核苷酸<400>34cttcacccac cattgt 16<210>35<211>18<212>DNA<213>人工序列<220>
<223>IBAT寡核苷酸<400>35
cattcattgc tgggtctg 18<210>36<211>15<212>DNA<213>人工序列<220>
<223>HMGIC寡核苷酸<400>36cgtgcgctca tcctg 15<210>37<211>16<212>DNA<213>人工序列<220>
<223>HMGIC寡核苷酸<400>37aacgttgcgc ccccta16<210>38<211>16<212>DNA<213>人工序列<220>
<223>Ghre寡核苷酸<400>38tgcagacagg tgggcc16<210>39<211>17<212>DNA<213>人工序列<220>
<223>Ghre寡核苷酸<400>39gcatggcctc agctggg 17<210>40<211>16<212>DNA
<213>人工序列<220>
<223>Ghre寡核苷酸<400>40tgggcgatca cttgtc 16<210>41<211>18<212>DNA<213>人工序列<220>
<223>AAT1R寡核苷酸<400>41cattttgatc acctgggt18<210>42<211>16<212>DNA<213>人工序列<220>
<223>AAT1R寡核苷酸<400>42cgaacatgtc actcaa 16<210>43<211>17<212>DNA<213>人工序列<220>
<223>VEGF寡核苷酸<400>43aagttcatgg tttcgga 17<210>44<211>17<212>DNA<213>人工序列<220>
<223>VEGF寡核苷酸<400>44
tcaccgcctc ggcttgt 17<210>45<211>15<212>DNA<213>人工序列<220>
<223>FAS寡核苷酸<400>45cctcctccat ggctg15<210>46<211>15<212>DNA<213>人工序列<220>
<223>FAS寡核苷酸<400>46gcctagccct cccgc15<210>47<211>16<212>DNA<213>人工序列<220>
<223>AmP寡核苷酸<400>47gcagcggctt gttcat 16<210>48<211>15<212>DNA<213>人工序列<220>
<223>AmP寡核苷酸<400>48gagtcaagac ctcag15<210>49<211>16<212>DNA
<213>人工序列<220>
<223>PanLip寡核苷酸<400>49gtggcagcat cgtggc 16<210>50<211>16<212>DNA<213>人工序列<220>
<223>PanLip寡核苷酸<400>50cctaacacgg tgtgag 16<210>51<211>17<212>DNA<213>人工序列<220>
<223>ACC2寡核苷酸<400>51gaagcaagac cattcag 17<210>52<211>17<212>DNA<213>人工序列<220>
<223>ACC2寡核苷酸<400>52tcaggtggag gccgggc 17<210>53<211>16<212>DNA<213>人工序列<220>
<223>PKARIIβ寡核苷酸<400>53
tgctcatcct gcctcc 16<210>54<211>16<212>DNA<213>人工序列<220>
<223>PKARIIβ寡核苷酸<400>54gcttcatgca gtgggt 16<210>55<211>16<212>DNA<213>人工序列<220>
<223>VR1R寡核苷酸<400>55tcttcatcct tgctgg 16<210>56<211>16<212>DNA<213>人工序列<220>
<223>VR1R寡核苷酸<400>56ctcacttctc cccgga 16<210>57<211>16<212>DNA<213>人工序列<220>
<223>ADAMTS寡核苷酸<400>57gggacatggc actggt 16<210>58<211>16<212>DNA
<213>人工序列<220>
<223>ADAMTS寡核苷酸<400>58ttatttcctg cccgcc 16<210>59<211>16<212>DNA<213>人工序列<220>
<223>NPY-Y5R寡核苷酸<400>59tgtggcaggt cagttg 16<210>60<211>16<212>DNA<213>人工序列<220>
<223>NPY-Y5R寡核苷酸<400>60atccatatta tagtct 16<210>61<211>16<212>DNA<213>人工序列<220>
<223>NPY-Y5R寡核苷酸<400>61tattacatat gaagac 16<210>62<211>16<212>DNA<213>人工序列<220>
<223>GNTV寡核苷酸<400>62
agccattgct ctctgg 16<210>63<211>16<212>DNA<213>人工序列<220>
<223>GNTV寡核苷酸<400>63tgctataggc agtctt 16<210>64<211>16<212>DNA<213>人工序列<220>
<223>FCRG3寡核苷酸<400>64tgccacatga tgccac 16<210>65<211>16<212>DNA<213>人工序列<220>
<223>FCRG3寡核苷酸<400>65gttgagcttc aaatgt 16<210>66<211>16<212>DNA<213>人工序列<220>
<223>CD40L寡核苷酸<400>66tcgatcatgc tgtgtt 16<210>67<211>16<212>DNA
<213>人工序列<220>
<223>CD40L寡核苷酸<400>67aggtgacact gttcag 16<210>68<211>16<212>DNA<213>人工序列<220>
<223>ETS-1寡核苷酸<400>68acggccgcct tcatgg 16<210>69<211>16<212>DNA<213>人工序列<220>
<223>ETS-1寡核苷酸<400>69gccatcactc gtcggc 16<210>70<211>16<212>DNA<213>人工序列<220>
<223>ADAMTS-5寡核苷酸<400>70ccgagcagca tagtgc 16<210>71<211>16<212>DNA<213>人工序列<220>
<223>ADAMTS-5寡核苷酸<400>71
tcataaccac aggcta 16<210>72<211>16<212>DNA<213>人工序列<220>
<223>PTP-1B寡核苷酸<400>72catgacgggc cagggc 16<210>73<211>16<212>DNA<213>人工序列<220>
<223>PTP-1B寡核苷酸<400>73gggtcaggct atgtgt 16<210>74<211>17<212>DNA<213>人工序列<220>
<223>MMP-1寡核苷酸<400>74gcatactggc ctttgtc 17<210>75<211>17<212>DNA<213>人工序列<220>
<223>MMP-1寡核苷酸<400>75tcaatttttc ctgcagt 17<210>76<211>16<212>DNA
<213>人工序列<220>
<223>Cat寡核苷酸<400>76gccatagcgt gcggtt 16<210>77<211>16<212>DNA<213>人工序列<220>
<223>Cat寡核苷酸<400>77cccggcctca cagatt 16<210>78<211>17<212>DNA<213>人工序列<220>
<223>MMP-17寡核苷酸<400>78catggcgctc acatggg 17<210>79<211>17<212>DNA<213>人工序列<220>
<223>MMP-17寡核苷酸<400>79tgtcatagcg tcagggc 17<210>80<211>16<212>DNA<213>人工序列<220>
<223>OPG寡核苷酸<400>80
tcattgtggt ccccgg 16<210>81<211>16<212>DNA<213>人工序列<220>
<223>OPG寡核苷酸<400>81tccagttata agcagc 16<210>82<211>1684<212>DNA<213>智人<220>
<221>不能用任何其它的特征关键词表述的具有生物学意义的区域<223>Pde4Acc.No.U50158<400>82aatatgaagg agcagccctc atgtgccggc accgggcatc cgagcatggc gggaggaggc60ctaccagaaa ctggccagcg agaccctgga ggagctggac tggtgtctgg accagctaga120gaccctacag accaggcact ccgtcagtga gatggcctcc aacaagttta aaaggatgct180taatcgggag ctcacccatc tctctgaaat gagtcggtct ggaaatcaag tgtcagagtt240tatatcaaac acattcttag ataagcaaca tgaagtggaa attccttctc caactcagaa300ggaaaaggag aaaaagaaaa gaccaatgtc tcagatcagt ggagtcaaga aattgatgca360cagctctagt ctgactaatt caagtatccc aaggtttgga gttaaaactg aacaagaaga420tgtccttgcc aaggaactag aagatgtgaa caaatggggt cttcatgttt tcagaatagc480agagttgtct ggtaaccggc ccttgactgt tatcatgcac accatttttc aggaacggga540tttattaaaa acatttaaaa ttccagtaga tactttaatt acatatctta tgactctcga600agaccattac catgctgatg tggcctatca caacaatatc catgctgcag atgttgtcca660gtctactcat gtgctattat ctacacctgc tttggaggct gtgtttacag atttggagat720tcttgcagca atttttgcca gtgcaataca tgatgtagat catcctggtg tgtccaatca780atttctgatc aatacaaact ctgaacttgc cttgatgtac aatgattcct cagtcttaga840
gaaccatcat ttggctgtgg gctttaaatt gcttcaggaa gaaaactgtg acattttcca 900gaatttgacc aaaaaacaaa gacaatcttt aaggaaaatg gtcattgaca tcgtacttgc 960aacagatatg tcaaaacaca tgaatctact ggctgatttg aagactatgg ttgaaactaa 1020gaaagtgaca agctctggag ttcttcttct tgataattat tccgatagga ttcaggttct 1080tcagaatatg gtgcactgtg cagatctgag caacccaaca aagcctctcc agctgtaccg 1140ccagtggacg gaccggataa tggaggagtt cttccgccaa ggagaccgag agagggaacg 1200tggcatggag ataagcccca tgtgtgacaa gcacaatgct tccgtggaaa aatcacaggt 1260gggcttcata gactatattg ttcatcccct ctgggagaca tgggcagacc tcgtccaccc 1320tgacgcccag gatattttgg acactttgga ggacaatcgt gaatggtacc agagcacaat 1380ccctcagagc ccctctcctg cacctgatga cccagaggag ggccggcagg gtcaaactga 1440gaaattccag tttgaactaa ctttagagga agatggtgag tcagacacgg aaaaggacag 1500tggcagtcaa gtggaagaag acactagctg cagtgactcc aagactcttc gtactcaaga 1560ctcagagtct actgaaattc cccttgatga acaggttgaa gaggaggcag taggggaaga 1620agaggaaagc caacctgaag cctgtgtcat agatgatcgt tctcctgaca cgtaacagtg 1680caaa1684<210>83<211>4020<212>DNA<213>智人<220>
<221>不能用任何其它的特征关键词表述的具有生物学意义的区域<223>ACE-1Acc.No.J04144.1<400>83gccgagcacc gcgcaccgcg tcatgggggc cgcctcgggc cgccgggggc cggggctgct60gctgccgctg ccgctgctgt tgctgctgcc gccgcagccc gccctggcgt tggaccccgg120gctgcagccc ggcaactttt ctgctgacga ggccggggcg cagctcttcg cgcagagcta180caactccagc gccgaacagg tgctgttcca gagcgtggcc gccagctggg cgcacgacac240caacatcacc gcggagaatg caaggcgcca ggaggaagca gccctgctca gccaggagtt300tgcggaggcc tggggccaga aggccaagga gctgtatgaa ccgatctggc agaacttcac360
ggacccgcag ctgcgcagga tcatcggagc tgtgcgaacc ctgggctctg ccaacctgcc 420cctggctaag cggcagcagt acaacgccct gctaagcaac atgagcagga tctactccac 480cgccaaggtc tgcctcccca acaagactgc cacctgctgg tccctggacc cagatctcac 540caacatcctg gcttcctcgc gaagctacgc catgctcctg tttgcctggg agggctggca 600caacgctgcg ggcatcccgc tgaaaccgct gtacgaggat ttcactgccc tcagcaatga 660agcctacaag caggacggct tcacagacac gggggcctac tggcgctcct ggtacaactc 720ccccaccttc gaggacgatc tggaacacct ctaccaacag ctagagcccc tctacctgaa 780cctccatgcc ttcgtccgcc gcgcactgca tcgccgatac ggagacagat acatcaacct 840caggggaccc atccctgctc atctgctggg agacatgtgg gcccagagct gggaaaacat 900ctacgacatg gtggtgcctt tcccagacaa gcccaacctc gatgtcacca gtactatgct 960gcagcagggc tggaacgcca cgcacatgtt ccgggtggca gaggagttct tcacctccct 1020ggagctctcc cccatgcctc ccgagttctg ggaagggtcg atgctggaga agccggccga 1080cgggcgggaa gtggtgtgcc acgcctcggc ttgggacttc tacaacagga aagacttcag 1140gatcaagcag tgcacacggg tcacgatgga ccagctctcc acagtgcacc atgagatggg 1200ccatatacag tactacctgc agtacaagga tctgcccgtc tccctgcgtc ggggggccaa 1260ccccggcttc catgaggcca ttggggacgt gctggcgctc tcggtctcca ctcctgaaca 1320tctgcacaaa atcggcctgc tggaccgtgt caccaatgac acggaaagtg acatcaatta 1380cttgctaaaa atggcactgg aaaaaattgc cttcctgccc tttggctact tggtggacca 1440gtggcgctgg ggggtcttta gtgggcgtac ccccccttcc cgctacaact tcgactggtg 1500gtatcttcga accaagtatc aggggatctg tcctcctgtt acccgaaacg aaacccactt 1560tgatgctgga gctaagtttc atgttccaaa tgtgacacca tacatcaggt actttgtgag 1620ttttgtcctg cagttccagt tccatgaagc cctgtgcaag gaggcaggct atgagggccc 1680actgcaccag tgtgacatct accggtccac caaggcaggg gccaagctcc ggaaggtgct 1740gcaggctggc tcctccaggc cctggcagga ggtgctgaag gacatggtcg gcttagatgc 1800cctggatgcc cagccgctgc tcaagtactt ccagccagtc acccagtggc tgcaggagca 1860gaaccagcag aacggcgagg tcctgggctg gcccgagtac cagtggcacc cgccgttgcc 1920tgacaactac ccggagggca tagacctggt gactgatgag gctgaggcca gcaagtttgt 1980
ggaggaatat gaccggacat cccaggtggt gtggaacgag tatgccgagg ccaactggaa 2040ctacaacacc aacatcacca cagagaccag caagattctg ctgcagaaga acatgcaaat 2100agccaaccac accctgaagt acggcaccca ggccaggaag tttgatgtga accagttgca 2160gaacaccact atcaagcgga tcataaagaa ggttcaggac ctagaacggg cagcgctgcc 2220tgcccaggag ctggaggagt acaacaagat cctgttggat atggaaacca cctacagcgt 2280ggccactgtg tgccacccga atggcagctg cctgcagctc gagccagatc tgacgaatgt 2340gatggccaca tcccggaaat atgaagacct gttatgggca tgggagggct ggcgagacaa 2400ggcggggaga gccatcctcc agttttaccc gaaatacgtg gaactcatca accaggctgc 2460ccggctcaat ggctatgtag atgcagggga ctcgtggagg tctatgtacg agacaccatc 2520cctggagcaa gacctggagc ggctcttcca ggagctgcag ccactctacc tcaacctgca 2580tgcctacgtg cgccgggccc tgcaccgtca ctacggggcc cagcacatca acctggaggg 2640gcccattcct gctcacctgc tggggaacat gtgggcgcag acctggtcca acatctatga 2700cttggtggtg cccttccctt cagccccctc gatggacacc acagaggcta tgctaaagca 2760gggctggacg cccaggagga tgtttaagga ggctgatgat ttcttcacct ccctggggct 2820gctgcccgtg cctcctgagt tctggaacaa gtcgatgctg gagaagccaa ccgacgggcg 2880ggaggtggtc tgccacgcct cggcctggga cttctacaac ggcaaggact tccggatcaa 2940gcagtgcacc accgtgaact tggaggacct ggtggtggcc caccacgaaa tgggccacat 3000ccagtatttc atgcagtaca aagacttacc tgtggccttg agggagggtg ccaaccccgg 3060cttccatgag gccattgggg acgtgctagc cctctcagtg tctacgccca agcacctgca 3120cagtctcaac ctgctgagca gtgagggtgg cagcgacgag catgacatca actttctgat 3180gaagatggcc cttgacaaga tcgcctttat ccccttcagc tacctcgtcg atcagtggcg 3240ctggagggta tttgatggaa gcatcaccaa ggagaactat aaccaggagt ggtggagcct 3300caggctgaag taccagggcc tctgcccccc agtgcccagg actcaaggtg actttgaccc 3360aggggccaag ttccacattc cttctagcgt gccttacatc aggtactttg tcagcttcat 3420catccagttc cagttccacg aggcactgtg ccaggcagct ggccacacgg gccccctgca 3480caagtgtgac atctaccagt ccaaggaggc cgggcagcgc ctggcgaccg ccatgaagct 3540gggcttcagt aggccgtggc cggaagccat gcagctgatc acgggccagc ccaacatgag 3600
cgcctcggcc atgttgagct acttcaagcc gctgctggac tggctccgca cggagaacga 3660gctgcatggg gagaagctgg gctggccgca gtacaactgg acgccgaact ccgctcgctc 3720agaagggccc ctcccagaca gcggccgcgt cagcttcctg ggcctggacc tggatgcgca 3780gcaggcccgc gtgggccagt ggctgctgct cttcctgggc atcgccctgc tggtagccac 3840cctgggcctc agccagcggc tcttcagcat ccgccaccgc agcctccacc ggcactccca 3900cgggccccag ttcggctccg aggtggagct gagacactcc tgaggtgacc cggctgggtc 3960ggccctgccc aagggcctcc caccagagac tgggatggga acactggtgg gcagctgagg 4020<210>84<211>3556<212>DNA<213>智人<220>
<221>不能用任何其它的特征关键词表述的具有生物学意义的区域<223>Acid2Acc.No.NM_000704<400>84tgttgggtgg gagcacaggc accgggcacc atggggaagg ccgagaacta tgagctctac60tcggtggagc tgggtcctgg ccctggcggg gacatggctg ccaagatgag caagaagaag120aaggcgggtg gcgggggtgg caagaggaag gagaagctgg agaacatgaa gaaggagatg180gagattaacg accaccagct gtcagtggcg gagctggaac agaaatacca gaccagtgcc240accaagggcc tctctgcgag cctggctgct gagctgctgc tgcgggatgg gcccaacgca300ctgcggccac cacggggcac cccagagtac gtcaagttcg cgaggcagct ggccgggggc360ctgcagtgcc tcatgtgggt tgccgccgcc atctgcctca tcgcctttgc catccaggct420agtgaggggg acctcaccac cgacgacaat ctgtacctgg caatcgctct cattgctgtg480gttgtcgtca ccggctgctt tggctactac caggaattca agagcaccaa catcatcgcc540agctttaaga accttgtgcc acagcaagcc actgtcatcc gcgatggaga caaattccag600atcaacgctg accaactggt ggtgggcgac ctggtggaga tgaaaggtgg ggacagagtg660cccgccgaca tccgcatcct ggcggcccag ggctgcaagg tggacaactc ctcgctgaca720ggggagtctg agccacaaac ccgctcaccc gagtgcacgc acgagagccc tctggagacc780cgcaacatcg ccttcttctc caccatgtgc cttgagggca ccgcgcaggg cctggtggtg840
aacacgggcg accgcaccat cattgggcgc atcgcatcgc tggcgtcggg ggtggaaaac 900gagaagacac ccatcgctat cgagatcgag cattttgtgg acatcatcgc gggcctggcc 960attctcttcg gtgccacatt ttttattgtg gccatgtgca ttggctacac cttcctgcgg 1020gccatggtct tcttcatggc catcgtggtg gcctatgtgc ctgaggggct gctggccact 1080gtcacagtct gcctgtccct gacagccaag cgcctggcca gtaagaactg cgtggtcaag 1140aacctggagg cggtggagac attgggctcc acttcggtga tctgctcgga caagacaggg 1200actctcactc agaaccgcat gactgtgtcc catctgtggt ttgacaacca catccacaca 1260gctgacacca cggaagacca gtcagggcag acgtttgacc agtcctcgga gacgtggcgg 1320gcgctgtgcc gggtgctcac cctgtgcaac cgcgccgcct tcaagtccgg ccaggatgca 1380gtgcctgtgc ccaagcgcat cgtgattgga gacgcatcgg agacggcgct gctcaagttc 1440tcggagctga cgctgggcaa cgccatgggc taccgggacc gcttcccaaa agtctgcgag 1500atacccttca actccaccaa caagttccag ctgtccatcc atacgctgga ggacccgcgg 1560gacccgcgac acttgctggt gatgaagggc gcccccgagc gcgtgctgga gcgctgcagc 1620tccatcctta tcaagggcca ggagctgccg ctggacgagc agtggcgcga ggccttccag 1680accgcctacc tcagcctggg aggcctgggc gaacgcgtgc tcggcttctg ccagctctac 1740ctgaatgaga aggactaccc gcctggctat gccttcgacg tagaggccat gaactttcca 1800tctagcggcc tctgctttgc gggacttgta tccatgattg acccaccccg ggccaccgtc 1860cctgatgctg tgctcaagtg tcgcaccgca ggcatccggg tgatcatggt aacgggtgac 1920caccccatca ccgccaaggc cattgcagcc agtgtgggca tcatctcgga aggcagcgag 1980acagtggagg acatcgctgc ccgcctccgt gtgcccgtag accaggttaa tcgcaaggat 2040gcccgtgcct gtgtgatcaa tggcatgcag ctgaaggaca tggacccatc ggaactggtc 2100gaggccctgc gcacccaccc cgagatggtg tttgcgcgca ccagccccca gcagaagctg 2160gtgatcgtgg agagctgcca gcggctgggt gcgattgtgg ccgtcacggg ggatggtgtg 2220aatgactccc cagctctgaa gaaggcagac atcggagtag ccatgggcat cgctggctca 2280gatgctgcca aaaatgcagc tgacatgatc ctgctggatg acaactttgc ctccattgtg 2340acaggcgtgg agcagggtcg actgatcttc gacaacctga agaagtctat tgcctacaca 2400ttgaccaaga acatcccaga gctgacaccc tacctcatct acatcaccgt cagcgtgccc 2460
ctgcccctcg ggtgcatcac catcctcttc atcgaactct gcactgacat tttcccatct 2520gtgtccctgg catatgaaaa ggccgagagt gacatcatgc acctgcgtcc acgcaaccca 2580aagcgtgaca gattggtcaa cgagcccctg gctgcctact cctacttcca gattggtgcc 2640attcagtcct ttgctggctt cactgactac ttcacggcaa tggcccagga gggctggttc 2700ccactgctgt gcgtggggct gcgggcgcag tgggaggacc accacctaca agatctgcag 2760gacagctacg gccaggagtg gacattcggg cagcgcctgt accagcagta cacctgctac 2820accgtgttct tcatcagcat tgaggtgtgc cagatcgccg atgtcctcat ccgcaagacg 2880cgccgtctct ctgccttcca gcaaggcttc ttcaggaata agatcctggt gatcgccatc 2940gtgttccagg tctgcatcgg ctgcttcctg tgctactgcc ccggcatgcc caacatcttc 3000aacttcatgc ccattcggtt ccagtggtgg ctggtccccc tgccctacgg catcctcatc 3060ttcgtctatg atgagatccg gaagcttgga gttcgctgtt gcccagggag ctggtgggac 3120caggaactct actattagag ggacgactgc cttcaagcat ccctgcaact gccacagcag 3180gtgggggcag ggcacgtggg accctctgga cagccaccaa gatatctgag caaccaagag 3240tcccagcccc accagtatct gcttctgtag cccacggcac cccaaacttg gagggacctg 3300cccactcccc tcccccattc ccaaggttcg cacctcctgg agcagcagcg cctgggcagt 3360cctctgggct ggcctcggga aagccgccac ctgtggtggc ggtggggctc tgacagggag 3420tacagctgac cgcttctgga gggtgtttct gttcttagga ctccagtcca ggctggacgg 3480ctgcctgagg gcccttcgtt aaagacacgc ttgtgtcctg ggcgatggta ataaaaccag 3540ctcatgctga ctgtgc 3556<210>85<211>1444<212>DNA<213>智人<220>
<221>不能用任何其它的特征关键词表述的具有生物学意义的区域<223>AcidB2Acc.No.NM_000705<400>85agtctgggcg tagagggtgc agggagcaga cgggaggatc tcaggccagg gacgatggcg60gctctgcagg agaagaagac gtgtggccag cgcatggagg agttccagcg ttactgctgg120
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<221>不能用任何其它的特征关键词表述的具有生物学意义的区域
<223>Cd-18Acc. No. M15395<400>86cagggcagac tggtagcaaa gcccccacgc ccagccagga gcaccgccgc ggactccagc 60acaccgaggg acatgctggg cctgcgcccc ccactgctcg ccctggtggg gctgctctcc 120ctcgggtgcg tcctctctca ggagtgcacg aagttcaagg tcagcagctg ccgggaatgc 180atcgagtcgg ggcccggctg cacctggtgc cagaagctga acttcacagg gccgggggat 240cctgactcca ttcgctgcga cacccggcca cagctgctca tgaggggctg tgcggctgac 300gacatcatgg accccacaag cctcgctgaa acccaggaag accacaatgg gggccagaag 360cagctgtccc cacaaaaagt gacgctttac ctgcgaccag gccaggcagc agcgttcaac 420gtgaccttcc ggcgggccaa gggctacccc atcgacctgt actatctgat ggacctctcc 480tactccatgc ttgatgacct caggaatgtc aagaagctag gtggcgacct gctccgggcc 540ctcaacgaga tcaccgagtc cggccgcatt ggcttcgggt ccttcgtgga caagaccgtg 600ctgccgttcg tgaacacgca ccctgataag ctgcgaaacc catgccccaa caaggagaaa 660gagtgccagc ccccgtttgc cttcaggcac gtgctgaagc tgaccaacaa ctccaaccag 720tttcagaccg aggtcgggaa gcagctgatt tccggaaacc tggatgcacc cgagggtggg 780ctggacgcca tgatgcaggt cgccgcctgc ccggaggaaa tcggctggcg caacgtcacg 840cggctgctgg tgtttgccac tgatgacggc ttccatttcg cgggcgacgg aaagctgggc 900gccatcctga cccccaacga cggccgctgt cacctggagg acaacttgta caagaggagc 960aacgaattcg actacccatc ggtgggccag ctggcgcaca agctggctga aaacaacatc 1020cagcccatct tcgcggtgac cagtaggatg gtgaagacct acgagaaact caccgagatc 1080atccccaagt cagccgtggg ggagctgtct gaggactcca gcaatgtggt ccatctcatt 1140aagaatgctt acaataaact ctcctccagg gtcttcctgg atcacaacgc cctccccgac 1200accctgaaag tcacctacga ctccttctgc agcaatggag tgacgcacag gaaccagccc 1260agaggtgact gtgatggcgt gcagatcaat gtcccgatca ccttccaggt gaaggtcacg 1320gccacagagt gcatccagga gcagtcgttt gtcatccggg cgctgggctt cacggacata 1380gtgaccgtgc aggttcttcc ccagtgtgag tgccggtgcc gggaccagag cagagaccgc 1440agcctctgcc atggcaaggg cttcttggag tgcggcatct gcaggtgtga cactggctac 1500
attgggaaaa actgtgagtg ccagacacag ggccggagca gccaggagct ggaaggaagc 1560tgccggaagg acaacaactc catcatctgc tcagggctgg gggactgtgt ctgcgggcag 1620tgcctgtgcc acaccagcga cgtccccggc aagctgatat acgggcagta ctgcgagtgt 1680gacaccatca actgtgagcg ctacaacggc caggtctgcg gcggcccggg gagggggctc 1740tgcttctgcg ggaagtgccg ctgccacccg ggctttgagg gctcagcgtg ccagtgcgag 1800aggaccactg agggctgcct gaacccgcgg cgtgttgagt gtagtggtcg tggccggtgc 1860cgctgcaacg tatgcgagtg ccattcaggc taccagctgc ctctgtgcca ggagtgcccc 1920ggctgcccct caccctgtgg caagtacatc tcctgcgccg agtgcctgaa gttcgaaaag 1980ggcccctttg ggaagaactg cagcgcggcg tgtccgggcc tgcagctgtc gaacaacccc 2040gtgaagggca ggacctgcaa ggagagggac tcagagggct gctgggtggc ctacacgctg 2100gagcagcagg acgggatgga ccgctacctc atctatgtgg atgagagccg agagtgtgtg 2160gcaggcccca acatcgccgc catcgtcggg ggcaccgtgg caggcatcgt gctgatcggc 2220attctcctgc tggtcatctg gaaggctctg atccacctga gcgacctccg ggagtacagg 2280cgctttgaga aggagaagct caagtcccag tggaacaatg ataatcccct tttcaagagc 2340gccaccacga cggtcatgaa ccccaagttt gctgagagtt aggagcactt ggtgaagaca 2400aggccgtcag gacccaccat gtctgcccca tcacgcggcc gagacatggc ttggccacag 2460ctcttgagga tgtcaccaat taaccagaaa tccagttatt ttccgccctc aaaatgacag 2520ccatggccgg ccggtgcttc tgggggctcg tcggggggac agctccactc tgactggcac 2580agtctttgca tggagacttg aggagggctt gaggttggtg aggttaggtg cgtgtttcct 2640gtgcaagtca ggacatcagt ctgattaaag gtggtgccaa tttatttaca tttaaacttg 2700tcagggtata aaatgacatc ccattaatta tattgttaat caatcacgtg tatagaaaaa 2760aaaataaaac ttcaat 2776<210>87<211>3387<212>DNA<213>智人<220>
<221>不能用任何其它的特征关键词表述的具有生物学意义的区域<223>Cox2Acc.No.M90100
<400>87gtccaggaac tcctcagcag cgcctccttc agctccacag ccagacgccc tcagacagca 60aagcctaccc ccgcgccgcg ccctgcccgc cgctgcgatg ctcgcccgcg ccctgctgct 120gtgcgcggtc ctggcgctca gccatacagc aaatccttgc tgttcccacc catgtcaaaa 180ccgaggtgta tgtatgagtg tgggatttga ccagtataag tgcgattgta cccggacagg 240attctatgga gaaaactgct caacaccgga atttttgaca agaataaaat tatttctgaa 300acccactcca aacacagtgc actacatact tacccacttc aagggatttt ggaacgttgt 360gaataacatt cccttccttc gaaatgcaat tatgagttat gtgttgacat ccagatcaca 420tttgattgac agtccaccaa cttacaatgc tgactatggc tacaaaagct gggaagcctt 480ctctaacctc tcctattata ctagagccct tcctcctgtg cctgatgatt gcccgactcc 540cttgggtgtc aaaggtaaaa agcagcttcc tgattcaaat gagattgtgg gaaaattgct 600tctaagaaga aagttcatcc ctgatcccca gggctcaaac atgatgtttg cattctttgc 660ccagcacttc acgcatcagt ttttcaagac agatcataag cgagggccag ctttcaccaa 720cgggctgggc catggggtgg acttaaatca tatttacggt gaaactctgg ctagacagcg 780taaactgcgc cttttcaagg atggaaaaat gaaatatcag ataattgatg gagagatgta 840tcctcccaca gtcaaagata ctcaggcaga gatgatctac cctcctcaag tccctgagca 900tctacggttt gctgtggggc aggaggtctt tggtctggtg cctggtctga tgatgtatgc 960cacaatctgg ctgagggaac acaacagagt atgcgatgtg cttaaacagg agcatcctga 1020atggggtgat gagcagttgt tccagacaag caggctaata ctgataggag agactattaa 1080gattgtgatt gaagattatg tgcaacactt gagtggctat cacttcaaac tgaaatttga 1140cccagaacta cttttcaaca aacaattcca gtaccaaaat cgtattgctg ctgaatttaa 1200caccctctat cactggcatc cccttctgcc tgacaccttt caaattcatg accagaaata 1260caactatcaa cagtttatct acaacaactc tatattgctg gaacatggaa ttacccagtt 1320tgttgaatca ttcaccaggc aaattgctgg cagggttgct ggtggtagga atgttccacc 1380cgcagtacag aaagtatcac aggcttccat tgaccagagc aggcagatga aataccagtc 1440ttttaatgag taccgcaaac gctttatgct gaagccctat gaatcatttg aagaacttac 1500aggagaaaag gaaatgtctg cagagttgga agcactctat ggtgacatcg atgctgtgga 1560
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<221>不能用任何其它的特征关键词表述的具有生物学意义的区域<223>HMG Co-AAcc.No.NM_000859<400>8ttcggtggcc tctagtgaga tctggaggat ccaaggattc tgtagctaca atgttgtcaa60gactttttcg aatgcatggc ctctttgtgg cctcccatcc ctgggaagtc atagtgggga120cagtgacact gaccatctgc atgatgtcca tgaacatgtt tactggtaac aataagatct180gtggttggaa ttatgaatgt ccaaagtttg aagaggatgt tttgagcagt gacattataa240ttctgacaat aacacgatgc atagccatcc tgtatattta cttccagttc cagaatttac300gtcaacttgg atcaaaatat attttgggta ttgctggcct tttcacaatt ttctcaagtt360ttgtattcag tacagttgtc attcacttct tagacaaaga attgacaggc ttgaatgaag420ctttgccctt tttcctactt ttgattgacc tttccagagc aagcacatta gcaaagtttg480ccctcagttc caactcacag gatgaagtaa gggaaaatat tgctcgtgga atggcaattt540taggtcctac gtttaccctc gatgctcttg ttgaatgtct tgtgattgga gttggtacca600tgtcaggggt acgtcagctt gaaattatgt gctgctttgg ctgcatgtca gttcttgcca660actacttcgt gttcatgact ttcttcccag cttgtgtgtc cttggtatta gagctttctc720gggaaagccg cgagggtcgt ccaatttggc agctcagcca ttttgcccga gttttagaag780aagaagaaaa taagccgaat cctgtaactc agagggtcaa gatgattatg tctctaggct840tggttcttgt tcatgctcac agtcgctgga tagctgatcc ttctcctcaa aacagtacag900cagatacttc taaggtttca ttaggactgg atgaaaatgt gtccaagaga attgaaccaa960gtgtttccct ctggcagttt tatctctcta aaatgatcag catggatatt gaacaagtta1020
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<221>不能用任何其它的特征关键词表述的具有生物学意义的区域<223>NM_021975<400>89ggcacgaggc ggggccgggt cgcagctggg cccgcggcat ggacgaactg ttccccctca 60tcttcccggc agagcagccc aagcagcggg gcatgcgctt ccgctacaag tgcgaggggc 120gctccgcggg cagcatccca ggcgagagga gcacagatac caccaagacc caccccacca 180tcaagatcaa tggctacaca ggaccaggga cagtgcgcat ctccctggtc accaaggacc 240ctcctcaccg gcctcacccc cacgagcttg taggaaagga ctgccgggat ggcttctatg 300aggctgagct ctgcccggac cgctgcatcc acagtttcca gaacctggga atccagtgtg 360tgaagaagcg ggacctggag caggctatca gtcagcgcat ccagaccaac aacaacccct 420tccaagttcc tatagaagag cagcgtgggg actacgacct gaatgctgtg cggctctgct 480tccaggtgac agtgcgggac ccatcaggca ggcccctccg cctgccgcct gtcctttctc 540atcccatctt tgacaatcgt gcccccaaca ctgccgagct caagatctgc cgagtgaacc 600gaaactctgg cagctgcctc ggtggggatg agatcttcct actgtgtgac aaggtgcaga 660aagaggacat tgaggtgtat ttcacgggac caggctggga ggcccgaggc tccttttcgc 720aagctgatgt gcaccgacaa gtggccattg tgttccggac ccctccctac gcagacccca 780gcctgcaggc tcctgtgcgt gtctccatgc agctgcggcg gccttccgac cgggagctca 840gtgagcccat ggaattccag tacctgccag atacagacga tcgtcaccgg attgaggaga 900aacgtaaaag gacatatgag accttcaaga gcatcatgaa gaagagtcct ttcagcggac 960ccaccgaccc ccggcctcca cctcgacgca ttgctgtgcc ttcccgcagc tcagcttctg 1020
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<400>90atgcactttc tttgccaaag gcaaacgcag aacgtttcag agccatgagg atgcttctgc 60atttgagttt gctagctctt ggagctgcct acgtgtatgc catccccaca gaaattccca 120caagtgcatt ggtgaaagag accttggcac tgctttctac tcatcgaact ctgctgatag 180ccaatgagac tctgaggatt cctgttcctg tacataaaaa tcaccaactg tgcactgaag 240aaatctttca gggaataggc acactggaga gtcaaactgt gcaagggggt actgtggaaa 300gactattcaa aaacttgtcc ttaataaaga aatacattga cggccaaaaa aaaaagtgtg 360gagaagaaag acggagagta aaccaattcc tagactacct gcaagagttt cttggtgtaa 420tgaacaccga gtggataata gaaagttgag actaaactgg tttgttgcag ccaaagattt 480tggaggagaa ggacatttta ctgcagtgag aatgagggcc aagaaagagt caggccttaa 540ttttcaatat aatttaactt cagagggaaa gtaaatattt caggcatact gacactttgc 600cagaaagcat aaaattctta aaatatattt cagatatcag aatcattgaa gtattttcct 660ccaggcaaaa ttgatatact tttttcttat ttaacttaac attctgtaaa atgtctgtta 720acttaatagt atttatgaaa tggttaagaa tttggtaaat tagtatttat ttaatgttat 780gttgtgttct aataaaacaa aaatagacaa ctgttc 816<210>91<211>2484<212>DNA<213>智人<220>
<221>不能用任何其它的特征关键词表述的具有生物学意义的区域<223>L05Acc.No.J03571<400>91gggcccggcg ctcgctgctc ccgcggcccg cgccatgccc tcctacacgg tcaccgtggc 60cactggcagc cagtggttcg ccggcactga cgactacatc tacctcagcc tcgtgggctc 120ggcgggctgc agcgagaagc acctgctgga caagcccttc tacaacgact tcgagcgtgg 180cgcggtggat tcatacgacg tgactgtgga cgaggaactg ggcgagatcc agctggtcag 240aatcgagaag cgcaagtact ggctgaatga cgactggtac ctgaagtaca tcacgctgaa 300gacgccccac ggggactaca tcgagttccc ctgctaccgc tggatcaccg gcgatgtcga 360ggttgtcctg agggatggac gcgcaaagtt ggcccgagat gaccaaattc acattctcaa 420
gcaacaccga cgtaaagaac tggaaacacg gcaaaaacaa tatcgatgga tggagtggaa 480ccctggcttc cccttgagca tcgatgccaa atgccacaag gatttacccc gtgatatcca 540gtttgatagt gaaaaaggag tggactttgt tctgaattac tccaaagcga tggagaacct 600gttcatcaac cgcttcatgc acatgttcca gtcttcttgg aatgacttcg ccgactttga 660gaaaatcttt gtcaagatca gcaacactat ttctgagcgg gtcatgaatc actggcagga 720agacctgatg tttggctacc agttcctgaa tggctgcaac cctgtgttga tccggcgctg 780cacagagctg cccgagaagc tcccggtgac cacggagatg gtagagtgca gcctggagcg 840gcagctcagc ttggagcagg aggtccagca agggaacatt ttcatcgtgg actttgagct 900gctggatggc atcgatgcca acaaaacaga cccctgcaca ctccagttcc tggccgctcc 960catctgcttg ctgtataaga acctggccaa caagattgtc cccattgcca tccagctcaa 1020ccaaatcccg ggagatgaga accctatttt cctcccttcg gatgcaaaat acgactggct 1080tttggccaaa atctgggtgc gttccagtga cttccacgtc caccagacca tcacccacct 1140tctgcgaaca catctggtgt ctgaggtttt tggcattgca atgtaccgcc agctgcctgc 1200tgtgcacccc attttcaagc tgctggtggc acacgtgaga ttcaccattg caatcaacac 1260caaggcccgt gagcagctca tctgcgagtg tggcctcttt gacaaggcca acgccacagg 1320gggcggtggg cacgtgcaga tggtgcagag ggccatgaag gacctgacct atgcctccct 1380gtgctttccc gaggccatca aggcccgggg catggagagc aaagaagaca tcccctacta 1440cttctaccgg gacgacgggc tcctggtgtg ggaagccatc aggacgttca cggccgaggt 1500ggtagacatc tactacgagg gcgaccaggt ggtggaggag gacccggagc tgcaggactt 1560cgtgaacgat gtctacgtgt acggcatgcg gggccgcaag tcctcaggct tccccaagtc 1620ggtcaagagc cgggagcagc tgtcggagta cctgaccgtg gtgatcttca ccgcctccgc 1680ccagcacgcc gcggtcaact tcggccagta cgactggtgc tcctggatcc ccaatgcgcc 1740cccaaccatg cgagccccgc caccgactgc caagggcgtg gtgaccattg agcagatcgt 1800ggacacgctg cccgaccgcg gccgctcctg ctggcatctg ggtgcagtgt gggcgctgag 1860ccagttccag gaaaacgagc tgttcctggg catgtaccca gaagagcatt ttatcgagaa 1920gcctgtgaag gaagccatgg cccgattccg caagaacctc gaggccattg tcagcgtgat 1980tgctgagcgc aacaagaaga agcagctgcc atattactac ttgtccccag accggattcc 2040
gaacagtgtg gccatctgag cacactgcca gtctcactgt gggaaggcca gctgccccag 2100ccagatggac tccagcctgc ctggcaggtg tctggccagg cctcttggca gtcacatctc 2160ttcctccgag gccagtacct ttccatttat tctttgatct tcagggaact gcatagattg 2220atcaaagtgt aaacaccata gggacccatt ctacacagag caggactgca cagcgtcctg 2280tccacaccca gctcagcatt tccacaccaa gcagcaacag caaatcacga ccactgatag 2340atgtctattc ttgttggaga catgggatga ttattttctg ttctatttgt gcttagtcca 2400attccttgca catagtaggt acccaattca attactattg aatgaattaa gaattggttg 2460ccataaaaat aaatcagttc attt 2484<210>92<211>2437<212>DNA<213>智人<220>
<221>不能用任何其它的特征关键词表述的具有生物学意义的区域<223>MPBAcc.No.M74047<400>92gcggccaccg gcgaggaaca cggcgcgatg caggttcagt gccagcagag cccagtgctg 60gcaggcagcg ccactttggt cgcccttggg gcactggcct tgtacgtcgc gaagccctcc120ggctacggga agcacacgga gagcctgaag ccggcggcta cccgcctgcc agcccgcgcc180gcctggttcc tgcaggagct gccttccttc gcggtgcccg cggggatcct cgcccggcag240cccctctccc tcttcgggcc acctgggacg gtacttctgg gcctcttctg cgtacattac300ttccacagga catttgtgta ctcactgctc aatcgaggga ggccttatcc agctatactc360attctcagag gcactgcctt ctgcactgga aatggagtcc ttcaaggcta ctatctgatt420tactgtgctg aataccctga tgggtggtac acagacatac ggtttagctt gggtgtcttc480ttatttattt tgggaatggg aataaacatt catagtgact atatattgcg ccagctcagg540aagcctggag aaatcagcta caggattcca caaggtggct tgtttacgta tgtttctgga600gccaatttcc tcggtgagat cattgaatgg atcggctatg ccctggccac ttggtccctc660ccagcacttg catttgcatt tttctcactt tgtttccttg ggctgcgagc ttttcaccac720cataggttct acctcaagat gtttgaggac taccccaaat ctcggaaagc ccttattcca780
ttcatctttt aaaggaacca aattaaaaag gagcagagct cccacaatgc tgatgaaaac 840tgtcaagctg ctgaaactgt aattttcatg atataatagt catatatata tatatatata 900tatatatata tatatatatg tatatatgta atagtaggtc tcctggcgtt ctgccagctg 960gcctggggat tctgagtggt gtctgcttag agtttactcc tacccttcca gggaccccta 1020tcctgatccc caactgaagc ttcaaaaagc cacttttcca aatggcgaca gttgcttctt 1080agctattgct ctgagaaagt acaaacttct cctatgtctt tcaccgggca atccaagtac 1140atgtggcttc atacccactc cctgtcaatg caggacaact ctgtaatcaa gaattttttg 1200acttgaaggc agtacttata gaccttatta aaggtatgca ttttatacat gtaacagagt 1260agcagaaatt taaactctga agccacaaag acccagagca aacccactcc caaatgaaaa 1320ccccagtcat ggcttccttt ttcttggtta attaggaaag atgagaaatt attaggtaga 1380ccttgaatac aggagccctc tcctcatagt gctgaaaaga tactgatgca ttgacctcat 1440ttcaaatttg tgcagtgtct tagttgatga gtgcctctgt tttccagaag atttcacaat 1500ccccggaaaa ctggtatggc tattcttgaa ggccaggttt taataaccac aaacaaaaag 1560gcatgaacct gggtggctta tgagagagta gagaacaaca tgaccctgga tggctactaa 1620gaggatagag aacagtttta caatagacat tgcaaactct catgtttttg gaaactggtg 1680gcaatatcca aataatgagt agtgtaaaac aaagagaatt aatgatgagg ttacatgctg 1740cttgcctcca ccagatgtcc acaacaatat gaagtacagc agaagcccca agcaactttc 1800ctttcctgga gcttcttcct tgtagttctc aggacctgtt caagaaggtg tctcctaggg 1860gcagcctgaa tgcctccctc aaaggacctg caggcagaga ctgaaaattg cagacagagg 1920ggcacgtctg ggcagaaaac ctgttttgtt tggctcagac atatagtttt ttttttttta 1980caaagtttca aaaacttaaa aatcaggaga ttccttcata aaactctagc attctagttt 2040catttaaaaa gttggaggat ctgaacatac agagcccaca tttccacacc agaactggaa 2100ctacgtagct agtaagcatt tgagtttgca aactcttgtg aaggggtcac cccagcatga 2160gtgctgagat atggactctc taaggaaggg gccgaacgct tgtaattgga atacatggaa 2220atatttgtct tctcaggcct atgtttgcgg aatgcattgt caatatttag caaactgttt 2280tgacaaatga gcaccagtgg tactaagcac agaaactcac tatataagtc acataggaaa 2340cttgaaaggt ctgaggatga tgtagattac tgaaaaatac aaattgcaat catataaata 2400
agtgtttttg ttgttcatta aataccttta aatcatg2437<210>93<211>5595<212>DNA<213>智人<220>
<221>不能用任何其它的特征关键词表述的具有生物学意义的区域<223>NEP＝CALLAAcc.No.NM_000902<400>93gcggagatgt gcaagtggcg aagcttgacc gagagcaggc tggagcagcc gcccaactcc 60tggcgcggga tctgctgagg ggtcacggat tttaggtgat gggcaagtca gaaagtcaga 120tggatataac tgatatcaac actccaaagc caaagaagaa acagcgatgg actcgactgg 180agatcagcct ctcggtcctt gtcctgctcc tcaccatcat agctgtgaga atgatcgcac 240tctatgcaac ctacgatgat ggtatttgca agtcatcaga ctgcataaaa tcagctgctc 300gactgatcca aaacatggat gccaccactg agccttgtag agactttttc aaatatgctt 360gcggaggctg gttgaaacgt aatgtcattc ccgagaccag ctcccgttac ggcaactttg 420acattttaag agatgaacta gaagtcgttt tgaaagatgt ccttcaagaa cccaaaactg 480aagatatagt agcagtgcag aaagcaaaag cattgtacag gtcttgtata aatgaatctg 540ctattgatag cagaggtgga gaacctctac tcaaactgtt accagacata tatgggtggc 600cagtagcaac agaaaactgg gagcaaaaat atggtgcttc ttggacagct gaaaaagcta 660ttgcacaact gaattctaaa tatgggaaaa aagtccttat taatttgttt gttggcactg 720atgataagaa ttctgtgaat catgtaattc atattgacca acctcgactt ggcctccctt 780ctagagatta ctatgaatgc actggaatct ataaagaggc ttgtacagca tatgtggatt 840ttatgatttc tgtggccaga ttgattcgtc aggaagaaag attgcccatc gatgaaaacc 900agcttgcttt ggaaatgaat aaagttatgg aattggaaaa agaaattgcc aatgctacgg 960ctaaacctga agatcgaaat gatccaatgc ttctgtataa caagatgaga ttggcccaga 1020tccaaaataa cttttcacta gagatcaatg ggaagccatt cagctggttg aatttcacaa 1080atgaaatcat gtcaactgtg aatattagta ttacaaatga ggaagatgtg gttgtttatg 1140ctccagaata tttaaccaaa cttaagccca ttcttaccaa atattctgcc agagatcttc 1200
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<221>不能用任何其它的特征关键词表述的具有生物学意义的区域<223>NPYAcc.No.K01911<400>94accccatccg ctggctctca cccctcggag acgctcgccc gacagcatag tacttgccgc60
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<221>不能用任何其它的特征关键词表述的具有生物学意义的区域<223>SEG_AB00161S<400>95aagcttgctg aatcacctct taattcttgt agttgctttg tgcattcctt tgggtattcc 60tcatagatac tcatgtctgc aaatggagaa tgtttacttt ttcattttta tgccttatat 120ttcttttttg tgtttttgct ttgttgcatt tgttttttct atttgtatga ccaaaatctt 180tagcagtaca ggtaggtaac aaccaaataa tgtagaaccc cataagccac gttacagagt 240ttgaatttta ttttagcaca gtgggaatac attgaaggtc tttagttaag ctgttgctca 300tgagcaacaa atgagcaatg acatatatgt atgtatatac acatatatat cattgatttt 360atatatatat atatatatat atatatatat atatatatat atatatctat cttagtccac 420ttgtgttgca ataacaaaat accacagact gggtcattta caaaaattaa atatatatat 480acatatacac acatatatat atcatacata tacacataca tacatcattg ctcatttgtt 540tgttataaat agcattaaca gcatttttca agttatatcc tgggagtgtt tatgatttac 600ttattcttca actaattcca taacaagatt tgaggtgctt agaacaattc atgccaagtt 660aaaacaaaat aattgggcaa attgggataa agaataaaat ggagttgaaa aacaagaggc 720
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tttctttggt tgtggctacc tgcatacagc agtaaagttt cagaaaaact gaagtcgcaa 2400aaggtcaatt actcaatgaa ggaaagataa accattgcat tgggggacta gaagatactt 2460ttaaaagttc tcagattatc aatttaatga tgtgtttcta tgtagtgaat aatgccttaa 2520attcttgcca agagtattta gaaggaagtt gtcagaagta tatcagctaa ctcatttttt 2580tttatatcac tgctaatggt gtcattcaca cattgtgcaa cccataattc cagatttaat 2640tctaccaaaa aatataggtc attgcaaaat gccatattaa aactgccaat gcatgacagg 2700aagatgggga tgcagacaaa gcaaaggatg acaccaattc cttttttaaa gaagcaagat 2760agggattgga caaaaaggct gagccatttt taatggatac ttttgaggga gtgttaattc 2820caatttaatt aaaatgatgc attaatttaa aattgggata actggttgcc ctcgactgca 2880cctgggttgc gccagtgctc tcggattaac ctaattgtac agaggtgccc ttgttttcta 2940acttcatgca caaagcattg gaaattattt gtttgctttt tcttttccaa gtaaatcttt 3000ttccagttat gcaaaaggga agtttgaggc aatggttaaa ggcacttaag ttataattat 3060tgctgttatc attaacatta agcacgggta tggctttgtt gcaagttacc cacctacacc 3120tgcaaatctc tcttgctagc acacgcccca gctctctcca cccgcagtgg tccgtggctg 3180gaccgcttta agtcactgag cgggctgggc tctgaaggag gtcggtcccg ctcctcccag 3240acccaagcgt agggctaggg aaaagctagg cgggaaggtc attgcactcc caggccccag 3300gaaaagggcc cagggtctca tcatctctta ctttcgggca aaacttccca catcgcgacc 3360ttccctccct ggggcactct gagaacacac ccagtcacct agcgcgctcc ccagaagtcg 3420gcttggcaca cagcgcaccc cagcggccgc gcggcctcct tccagccgcc gccacttggc 3480ttccggagag ctcgccgggc gctgccgccg ccgccgccgc cgccgccgcc tcctgggaac 3540caggggactg aagagcctgc gagagcggaa cactgccgga ccccgggtgg gggggcgcag 3600cagctgcgcc tggccccgcc caccacacct gggcgcccgt agaaccgcgc ggggcggggc 3660ggggcaggag gctggcctgg cgctccggcc gctttgtcga aagccggccc gactggagca 3720ggacgaaggg ggagggtctc gaggccgagt cctgttcttc tgagggacgg accccagctg 3780gggtggaaaa gcagtaccag agagcctccg aggcgcgcgg tgccaaccat ggagcgggcc 3840ggccccagct tcgggcagca gcgacagcag cagcagcccc agcagcagaa gcagcagcag 3900agggatcagg actcggtcga agcatggctg gacgatcact gggactttac cttctcatac 3960
tttgttagaa aagccaccag gtaagaagag gacccacgga agacccgggg ctgatttctc 4020tcccctgttg aattgtgccc ttcgttcacc cctgttccca ggccctttgc ttttgaagta 4080ggtcctcggt cctgttacga ggtagaaacc tcaactctaa gcgagcacag tcgaaaaact 4140caagtgtcgg atttgataca acttgctcac aaagttcaaa tacaaaaatg tacttggttc 4200aaatacaaaa atgtacttgc cgacctccca ccctcacccc cgcccctctt ggtattcccc 4260gggaacatga ttattttcat acatccgtgc tcacgggcct tcccctagcc cctctctagc 4320cctctggttc cccaaaatcc aatcagcaaa acccaaacag tttctgagcc ccttccctgc 4380ag 4382<210>96<211>3979<212>DNA<213>智人<220>
<221>不能用任何其它的特征关键词表述的具有生物学意义的区域<223>Pde7a1Acc.No.L12052<400>96ggcggccgcg gcagggcggg cgccgcgcgg aggcagggcg ggcgtattca atggaagtgt60gttaccagct gccggtactg cccctggaca ggccggtccc ccagcacgtc ctcagccgcc120gaggagccat cagcttcagc tccagctccg ctctcttcgg ctgccccaat ccccggcagc180tctctcagag gcgtggagct atttcctatg acagttctga tcagactgca ttatacattc240gtatgctagg agatgtacgt gtaaggagcc gagcaggatt tgaatcagaa agaagaggtt300ctcacccata tattgatttt cgtattttcc actctcaatc tgaaattgaa gtgtctgtct360ctgcaaggaa tatcagaagg ctactaagtt tccagcgata tcttagatct tcacgctttt420ttcgtggtac tgcggtttca aattccctaa acattttaga tgatgattat aatggacaag480ccaagtgtat gctggaaaaa gttggaaatt ggaattttga tatctttcta tttgatagac540taacaaatgg aaatagtcta gtaagcttaa cctttcattt atttagtctt catggattaa600ttgagtactt ccatttagat atgatgaaac ttcgtagatt tttagttatg attcaagaag660attaccacag tcaaaatcct taccataacg cagtccacgc tgcggatgtt actcaggcca720tgcactgtta cttaaaggaa cctaagcttg ccaattctgt aactccttgg gatatcttgc780
tgagcttaat tgcagctgcc actcatgatc tggatcatcc aggtgttaat caacctttcc840ttattaaaac taaccattac ttggcaactt tatacaagaa tacctcagta ctggaaaatc900accactggag atctgcagtg ggcttattga gagaatcagg cttattctca catctgccat960tagaaagcag gcaacaaatg gagacacaga taggtgctct gatactagcc acagacatca 1020gtcgccagaa tgagtatctg tctttgttta ggtcccattt ggatagaggt gatttatgcc 1080tagaagacac cagacacaga catttggttt tacagatggc tttgaaatgt gctgatattt 1140gtaacccatg tcggacgtgg gaattaagca agcagtggag tgaaaaagta acggaggaat 1200tcttccatca aggagatata gaaaaaaaat atcatttggg tgtgagtcca ctttgcgatc 1260gtcacactga atctattgcc aacatccaga ttggttttat gacttaccta gtggagcctt 1320tatttacaga atgggccagg ttttccaata caaggctatc ccagacaatg cttggacacg 1380tggggctgaa taaagccagc tggaagggac tgcagagaga acagtcgagc agtgaggaca 1440ctgatgctgc atttgagttg aactcacagt tattacctca ggaaaatcgg ttatcataac 1500ccccagaacc agtgggacaa actgcctcct ggaggttttt agaaatgtga aatggggtct 1560tgaggtgaga gaacttaact cttgactgcc aaggtttcca agtgagtgat gccagccagc 1620attatttatt tccaagattt cctctgttgg atcatttgaa cccacttgtt aattgcaaga 1680cccgaacata cagcaatatg aatttggctt tcatgtgaaa ccttgaatat aaagcccagc 1740aggagagaat ccgaaaggag taacaaagga agttttgata tgtgccacga ctttttcaaa 1800gcatctaatc ttcaaaacgt caaacttgaa ttgttcagca acaatctctt ggaatttaac 1860cagtctgatg caacaatgtg tatcttgtac cttccactaa gttctctctg agaaaatgga 1920aatgtgaagt gcccagcctc tgctgcctct ggcaagacaa tgtttacaaa tcaactctga 1980aaatattggt tctaaattgc cttggagcat gattgtgaag gaaccactca aacaaattta 2040aagatcaaac tttagactgc agctctttcc ccctggtttg cctttttctt ctttggatgc 2100caccaaagcc tcccatttgc tatagtttta tttcatgcac tggaaactga gcatttatcg 2160tagagtaccg ccaagctttc actccagtgc cgtttggcaa tgcaattttt tttagcaatt 2220agtttttaat ttggggtggg aggggaagaa caccaatgtc ctagctgtat tatgattctg 2280cactcaagac attgcatgtt gttttcacta ctgtacactt gacctgcaca tgcgagaaaa 2340aggtggaatg tttaaaacac cataatcagc tcaggtattt gccaatctga aataaaagtg 2400
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<210>97<211>2904<212>DNA<213>智人<220>
<221>不能用任何其它的特征关键词表述的具有生物学意义的区域<223>Per-1Acc.No.AB005293<400>97ggcacgagct ctgtgagact gaggtggcgg tcagccggag tgagtgttgg ggtcctgggg 60cacctgcctt acatggcttg tttatgaaca ttaaagggaa gaagttgaag cttgaggagc 120gaggatggca gtcaacaaag gcctcacctt gctggatgga gacctccctg agcaggagaa 180tgtgctgcag cgggtcctgc agctgccggt ggtgagtggc acctgcgaat gcttccagaa 240gacctacacc agcactaagg aagcccaccc cctggtggcc tctgtgtgca atgcctatga 300gaagggcgtg cagagcgcca gtagcttggc tgcctggagc atggagccgg tggtccgcag 360gctgtccacc cagttcacag ctgccaatga gctggcctgc cgaggcttgg accacctgga 420ggaaaagatc cccgccctcc agtacccccc tgaaaagatt gcttctgagc tgaaggacac 480catctccacc cgcctccgca gtgccagaaa cagcatcagc gttcccatcg cgagcacttc 540agacaaggtc ctgggggccg ctttggccgg gtgcgagctt gcctgggggg tggccagaga 600cactgcggaa tttgctgcca acactcgagc tggccgactg gcttctggag gggccgactt 660ggccttgggc agcattgaga aggtggtgga gtacctcctc cctgcagaca aggaagagtc 720agcccctgct cctggacacc agcaagccca gaagtctccc aaggccaagc caagcctctt 780gagcagggtt ggggctctga ccaacaccct ctctcgatac accgtgcaga ccatggcccg 840ggccctggag cagggccaca ccgtggccat gtggatccca ggcgtggtgc ccctgagcag 900cctggcccag tggggtgcct cagtggccat gcaggcggtg tcccggcgga ggagcgaagt 960gcgggtaccc tggctgcaca gcctcgcagc cgcccaggag gaggatcatg aggaccagac 1020agacacggag ggagaggaca cggaggagga ggaagaattg gagactgagg agaacaagtt 1080cagtgaggta gcagccctgc caggccctcg aggcctcctg ggtggtgtgg cacataccct 1140gcagaagacc ctccagacca ccatctcggc tgtgacatgg gcacctgcag ctgtgctggg 1200catggcaggg agggtgctgc acctcacacc agcccccgct gtctcctcaa ccaaggggag 1260
ggccatgtcc ctatcagatg ccctgaaggg cgttactgac aacgtggtgg acacagtggt 1320gcattacgtg ccgctcccca ggctgtcgct gatggagccc gagagcgaat tccgggacat 1380cgacaaccca ccagccgagg tcgagcgccg ggaggcggag cgcagagcgt ctggggcgcc 1440gtccgccggc ccggagcccg ccccgcgtct cgcacagccc cgccgcagcc tgcgcagcgc 1500gcagagcccc ggcgcgcccc ccggcccggg cctggaggac gaagtcgcca cgcccgcagc 1560gccgcgcccg ggcttcccgg ccgtgccccg cgagaagcca aagcgcaggg tcagcgacag 1620cttcttccgg cccagcgtca tggagcccat cgtgggccgc acgcattaca gccagctgcg 1680caagaagagc tgagtcgccg caccagccgc cgcgccccgg gccggcgggt ttctctaaca 1740aataaacaga acccgcactg cccaggcgag cgttgccact ttcaaagtgg tcccctgggg 1800agctcagcct catcctgatg atgctgccaa ggcgcacttt ttatttttat tttattttta 1860tttttttttt agcatccttt tggggcttca ctctcagagc cagtttttaa gggacaccag 1920agccgcagcc tgctctgatt ctatggcttg gttgttacta taagagtaat tgcctaactt 1980gatttttcat ctctttaacc aaacttgtgg ccaaaagata tttgaccgtt tccaaaattc 2040agattctgcc tctgcggata aatatttgcc acgaatgagt aactcctgtc accactctga 2100aggtccagac agaaggtttt gacacattct tagcactgaa ctcctctgtg atctaggatg 2160atctgttccc cctctgatga acatcctctg atgatcaagg ctcccagcag gctactttga 2220agggaacaat cagatgcaaa agctcttggg tgtttattta aaatactagt gtcactttct 2280gagtacccgc cgcttcacag gctgagtcca ggcctgtgtg ctttgtagag ccagctgctt 2340gctcacagcc acatttccat ttgcatcatt actgccttca cctgcatagt cactcttttg 2400atgctgggga accaaaatgg tgatgatata tagactttat gtatagccac agttcatccc 2460caaccctagt cttcgaaatg ttaatatttg ataaatctag aaaatgcatt catacaatta 2520cagaattcaa atattgcaaa aggatgtgtg tctttctccc cgagctcccc tgttcccctt 2580cattgaaaac caccacggtg ccatctcttg tgtatgcagg gctatgcacc tgcaggcacg 2640tgtgtatgca ctccccgctt gtgtttacac aagctgtggg gtgttacgca tgcctgcttt 2700tttcacttaa taatacagct tggagagatt tttgtatcac attataaatc ccactcgctc 2760tttttgatgg ccacataata actactgcat aatatggata cgccttattt gatttaacta 2820gttccctaat gatggacttt taagttgttt cctttttttt tcttttttgc tactgcaaac 2880
gatgctataa taaatgtcct tatc 2904<210>98<211>4626<212>DNA<213>智人<220>
<221>不能用任何其它的特征关键词表述的具有生物学意义的区域<223>TPP IIAcc.No.M73047<400>98gaattcccct ccatcctgcg tccatggcca ccgctgcgac tgaggagccc ttcccttttc 60acggtctcct gccgaagaag gagaccggag ccgcctcctt cctctgccgc tacccggagt 120atgatgggcg gggggtgctc atcgcagtcc tggacacggg ggtcgacccg ggggctccgg 180gcatgcaggt tacaactgat ggaaaaccaa aaatcgttga tatcattgat acaacaggaa 240gtggcgatgt gaatactgct acagaagtag agccaaagga tggtgagatt gttggccttt 300caggaagagt gcttaagatt cctgcaagct ggacaaatcc ctcaggcaaa tatcatattg 360gcataaaaaa tggctatgac ttctatccta aggcactcaa ggaaaggata cagaaagaac 420ggaaggaaaa aatctgggac cctgttcaca gagtggccct tgcagaagcc tgtagaaaac 480aggaagaatt tgatgttgcc aacaacggct cttctcaagc aaataaacta atcaaggagg 540aacttcaaag tcaagtggaa ttgctaaatt cttttgagaa gaaatacagc gatcctggcc 600ctgtatatga ctgcttggta tggcatgatg gcgaagtctg gagagcctgc attgattcta 660atgaagatgg ggacttgagt aaatctaccg tgttgagaaa ctacaaagaa gcccaagaat 720atggctcttt tggcacagct gagatgttga attactccgt taatatatac gatgatagaa 780acctgctctc cattgtgacc agtggaggag ctcatgggac acatgtagct agtatagctg 840ctggacactt tccagaagaa cctgaacgga atggggtagc tcctggtgct caaattcttt 900ccatcaagat tggtgataca agactaagca caatggaaac aggcacaggc ctcataagag 960ctatgataga agttataaat cataagtgtg atcttgtcaa ctacagttac ggagaagcaa 1020ctcactggcc aaattctggg agaatttgtg aagtaattaa tgaagcagta tggaagcata 1080atataattta tgtttcaagt gctggaaata atggtccatg cctgtctaca gttggttgtc 1140caggtggaac tacatcaagt gtgataggtg ttggtgctta tgtttctcct gatatgatgg 1200
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<221>不能用任何其它的特征关键词表述的具有生物学意义的区域<223>MTPAcc.No.X59657<400>99actccctcac tggctgccat tgaaagagtc cacttctcag tgactcctag ctgggcactg 60gatgcagttg aggattgctg gtcaatatga ttcttcttgc tgtgcttttt ctctgcttca 120tttcctcata ttcagcttct gttaaaggtc acacaactgg tctctcatta aataatgacc 180ggctgtacaa gctcacgtac tccactgaag ttcttcttga tcggggcaaa ggaaaactgc 240aagacagcgt gggctaccgc atttcctcca acgtggatgt ggccttacta tggaggaatc 300ctgatggtga tgatgaccag ttgatccaaa taacgatgaa ggatgtaaat gttgaaaatg 360tgaatcagca gagaggagag aagagcatct tcaaaggaaa aagcccatct aaaataatgg 420gaaaggaaaa cttggaagct ctgcaaagac ctacgctcct tcatctaatc catggaaagg 480tcaaagagtt ctactcatat caaaatgagg cagtggccat agaaaatatc aagagaggtc 540tggctagcct atttcagaca cagttaagct ctggaaccac caatgaggta gatatctctg 600gaaattgtaa agtgacctac caggctcatc aagacaaagt gatcaaaatt aaggccttgg 660attcatgcaa aatagcgagg tctggattta cgaccccaaa tcaggtcttg ggtgtcagtt 720caaaagctac atctgtcacc acctataaga tagaagacag ctttgttata gctgtgcttg 780ctgaagaaac acacaatttt ggactgaatt tcctacaaac cattaagggg aaaatagtat 840cgaagcagaa attagagctg aagacaaccg aagcaggccc aagattgatg tctggaaagc 900aggctgcagc cataatcaaa gcagttgatt caaagtacac ggccattccc attgtggggc 960aggtcttcca gagccactgt aaaggatgtc cttctctctc ggagctctgg cggtccacca 1020
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<221>不能用任何其它的特征关键词表述的具有生物学意义的区域<223>HisRAcc.No.D14436<400>100gagctcatca ttttttatgg ctgcatagta ttccatggtg tatatgtgcc acattttctt60aatccagtct atcattgttg gacagttggg ttggttccaa gtctttgcta ctgtgaatag120tgcctcaata aacatatgtg tgcatgtgtc tttatagcag caagatttat agtcctttgg180gtatataccc agtaatggga tggctgggtc aaatggtatt tctagttcta catccctgag240gaatcgccac accgacttcc acaatggttg aactagttta cagtcccacc aaaagtgtaa300aaatgttcct atttctccac ttcctctcca gcatctgttg tttcctgact ttttaatgat360tgctattcta actggtgtga gatggtatct cattgtggtt ttgatttgca tttctctgat420ggccagtgat ggtgagcatt ttttcatgtg ttttttggat gcataaatgt cttcttttga480gaagtgtctg ttcatgtcct tcgcccactt tttgatgggg atgttttttt cttgtaaatt540tgtttgagtt cattgtagat tctggatatt agccctttgt cagatgagta ggttgtgaaa600attttctccc attttgtagg ttgcctgttc actctgatgg tagtttcttt tgctgtgcag660
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<221>不能用任何其它的特征关键词表述的具有生物学意义的区域<223>CRPAcc.No.M1 1880<400>101aataaataac tcacattgat ttctctggtc tgaaataatt ttgcttcccc tcttcccgaa60gctctgacac ctgccccaac aagcaatgtt ggaaaattat ttacatagtg gcgcaaactc120ccttactgct ttggatataa atccaggcag gaggaggtag ctctaaggca agagatctag180gacttctagc ccctgaactt tcagccgaat acatcttttc caaaggagtg aattcaggcc240cttgtatcac tggcagcagg acgtgaccat ggagaagctg ttgtgtttct tggtcttgac300cagcctctct catgcttttg gccagacagg taagggccac cccaggctat gggagagttt360tgatctgagg tatgggggtg gggtctaaga ctgcatgaac agtctcaaaa aaaaaaaaaa420aagactgtat gaacagaaca gtggagcatc cttcatggtg tgtgtgtgtg tgtgtgtgtg480tgtgtgtggt gtgtaactgg agaaggggtc agtctgtttc tcaatcttaa attctatacg540taagtgaggg gatagatctg tgtgatctga gaaacctctc acatttgctt gtttttctgg600ctcacagaca tgtcgaggaa ggcttttgtg tttcccaaag agtcggatac ttcctatgta660tccctcaaag caccgttaac gaagcctctc aaagccttca ctgtgtgcct ccacttctac720acggaactgt cctcgacccg tgggtacagt attttctcgt atgccaccaa gagacaagac780aatgagattc tcatattttg gtctaaggat ataggataca gttttacagt gggtgggtct840gaaatattat tcgaggttcc tgaagtcaca gtagctccag tacacatttg tacaagctgg900
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tcactctgcc ctcaccaccc ctgctcgccg gctgtccctt ccgtcggacc tcctttacaa 6840tatccacact ctgctccctg gcagcactgt cgctcccttc ttggcccggc agccggggcg 6900ctggaagcgt acgggttcct tttaaagtgc tgctagcgcg cactcgccct ctcagcgttg 6960caagaaaggg gagcgcgagg gagctaaaga gatgaaagcc cggggttgta ccttgagggc 7020taaccactcc cttcccctat ccaacttgtc tgggagagcc cccagtgtct ccgtggcgcg 7080ttcccactct cttgtcaaaa ctcacagagg tctctccgga atcgtctctc accccttccc 7140tggggatgag cgggcacgat caggcacttt tggctgaata tttcaaactc atcggccaca 7200ataaaataag ccctcaagcc acccggttag ctcccagacc accttctcgg cttctggacc 7260ctgtcgccct ctgtcttcgc ccagcccctg cctctcactt tccctccctc tggctctgaa 7320ccaactggaa gttgtgaaag ttgggctctg agggtggagg aaaagggaga gaagctgaag 7380gtctaaagtg gagagcaatg ccattttaat tctccctccc ccaccccttt tcaccccctc 7440aatgttaact gtttatcctt caagaagcca cgctgagatc atggcccaga tagcagttag 7500gacaaaaaaa gattaacagg atggaggcta tctgatttgg ggttatttga ctgtaaacaa 7560gttagaccaa gtaattacag ggcaattctt actttcaggc cgtgcatggc tgcagctggt 7620gggtgggcgg gtggtgtgag ggagaagaca caaacttgat ctttctgacc tgctttccat 7680cttgcccctc catttctagc cctaaatgca tatgcagaca catctctatt tctccctatt 7740tattggtgtt tgtttattct ttaaccttcc actcccctcc ccctccccag agacaccatg 7800attcctggta accgaatgct gatggtcgtt ttattatgcc aagtcctgct aggaggcgcg 7860agccatgcta gtttgatacc tgagacgggg aagaaaaaag tcgccgagat tcagggccac 7920gcgggaggac gccgctcagg gcagagccat gagctcctgc gggacttcga ggcgacactt 7980ctgcagatgt ttgggctgcg ccgccgcccg cagcctagca agagtgccgt cattccggac 8040tacatgcggg atctttaccg gcttcagtct ggggaggagg aggaagagca gatccacagc 8100actggtcttg agtatcctga gcgcccggcc agccgggcca acaccgtgag gagcttccac 8160cacgaaggtc agtctcttcc cccagtctgc gtgggggagg gctggtggga ctggctagag 8220gggcagtgaa agccctgggg aagaagagtt cgggttacat caaaccccag tccaggaggc 8280tgaggaacag agctgcttac ctccaagaat ttgcagagct gccgccgaac ttattttttg 8340gagacagagg gggaggtgtt caggggaagg ggaatgacag cactcagacg tgggctagcc 8400
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acaccacaca cacacaccac atacaccaca cacacacgtt cccatccact cacccacaca 10080ctacacagac tgcttcctta tagctggact tttatttaaa aaaaaaaaaa aaaaaatgga 10140aaaaatccct aaacattcac cttgacctta tttatgactt tacgtgcaaa tgttttgacc 10200atattgatca tatattttga caaaatatat ttataactac gtattaaaag aaaaaaataa 10260aatgagtcat tattttaaag gtaaatcatg attttttttt ctccttaatc ctttctcttt 10320tccttcgggc tcatctcttt tgaatgaggc ttttttctgt tcaggtgagt tggaggctgg 10380atggaagtca aaaggtggta cctggaggtg gttaagttgt agggacagga agtaaactgt 10440tggcagagag agatggtaat tgccagcatg aattgttttc tatttctatt taatgttaac 10500aaggatgcag tatcctctcc catctggatg acacatgcct tggagaaaca ctgggatgaa 10560aggagtgtag gtcagattaa agacttcatt tcaggcccct tgtacatctt ctgtttcact 10620cacctgttga ggtgtatcac agctgagcgt gatgaggtct caaccctaga aaaatgatac 10680ccacctctgc tttcatgata cctcagggta tctccagtta ttacaggtac caatgtgata 10740tttccaaatc aaaactaatt tgtacactaa catcataatg tgtgtgtgaa ggcatgtttt 10800taaacttatt ttttttttct ccaggtagga ctcttttgtt ttttcttttg tctttttttt 10860tttgaaacaa gttctctctt tgttgcccca ggctggtctt gaactcctgg gctcaagcaa 10920tcttctcatt tcggcctctt tgggattaca ggcatgcact gctattttgt cttttttttt 10980tttttgtaac aaataatgta ccctaccttc aaaaagtttg atgactactg ttttaatatg 11040ccacttgata gaatttccca ttgtttcttg actttttccc ttgtcctctt ttcccaatgt 11100gaaggccttc atcaagttta ggatcccaac agattgggct gggtgggggt tgacaatggg 11160gtcagatact aaagggtcag aatttctaag caggcactgt gaaggtgtcc cactattata 11220cagaaatctc gag 11233<210>106<211>1723<212>DNA<213>智人<220>
<221>不能用任何其它的特征关键词表述的具有生物学意义的区域<223>BB1＝BAR1 Acc.No.NM_000684<400>106
tgctacccgc gcccgggctt ctggggtgtt ccccaaccac ggcccagccc tgccacaccc 60cccgcccccg gcctccgcag ctcggcatgg gcgcgggggt gctcgtcctg ggcgcctccg 120agcccggtaa cctgtcgtcg gccgcaccgc tccccgacgg cgcggccacc gcggcgcggc 180tgctggtgcc cgcgtcgccg cccgcctcgt tgctgcctcc cgccagcgaa agccccgagc 240cgctgtctca gcagtggaca gcgggcatgg gtctgctgat ggcgctcatc gtgctgctca 300tcgtggcggg caatgtgctg gtgatcgtgg ccatcgccaa gacgccgcgg ctgcagacgc 360tcaccaacct cttcatcatg tccctggcca gcgccgacct ggtcatgggg ctgctggtgg 420tgccgttcgg ggccaccatc gtggtgtggg gccgctggga gtacggctcc ttcttctgcg 480agctgtggac ctcagtggac gtgctgtgcg tgacggccag catcgagacc ctgtgtgtca 540ttgccctgga ccgctacctc gccatcacct cgcccttccg ctaccagagc ctgctgacgc 600gcgcgcgggc gcggggcctc gtgtgcaccg tgtgggccat ctcggccctg gtgtccttcc 660tgcccatcct catgcactgg tggcgggcgg agagcgacga ggcgcgccgc tgctacaacg 720accccaagtg ctgcgacttc gtcaccaacc gggcctacgc catcgcctcg tccgtagtct 780ccttctacgt gcccctgtgc atcatggcct tcgtgtacct gcgggtgttc cgcgaggccc 840agaagcaggt gaagaagatc gacagctgcg agcgccgttt cctcggcggc ccagcgcggc 900cgccctcgcc ctcgccctcg cccgtccccg cgcccgcgcc gccgcccgga cccccgcgcc 960ccgccgccgc cgccgccacc gccccgctgg ccaacgggcg tgcgggtaag cggcggccct 1020cgcgcctcgt ggccctacgc gagcagaagg cgctcaagac gctgggcatc atcatgggcg 1080tcttcacgct ctgctggctg cccttcttcc tggccaacgt ggtgaaggcc ttccaccgcg 1140agctggtgcc cgaccgcctc ttcgtcttct tcaactggct gggctacgcc aactcggcct 1200tcaaccccat catctactgc cgcagccccg acttccgcaa ggccttccag ggactgctct 1260gctgcgcgcg cagggctgcc cgccggcgcc acgcgaccca cggagaccgg ccgcgcgcct 1320cgggctgtct ggcccggccc ggacccccgc catcgcccgg ggccgcctcg gacgacgacg 1380acgacgatgt cgtcggggcc acgccgcccg cgcgcctgct ggagccctgg gccggctgca 1440acggcggggc ggcggcggac agcgactcga gcctggacga gccgtgccgc cccggcttcg 1500cctcggaatc caaggtgtag ggcccggcgc ggggcgcgga ctccgggcac ggcttcccag 1560gggaacgagg agatctgtgt ttacttaaga ccgatagcag gtgaactcga agcccacaat 1620
cctcgtctga atcatccgag gcaaagagaa aagccacgga ccgttgcaca aaaaggaaag 1680tttgggaagg gatgggagag tggcttgctg atgttccttg ttg 1723<210>107<211>1145<212>DNA<213>智人<220>
<221>不能用任何其它的特征关键词表述的具有生物学意义的区域<223>IL-6Acc.No.X04430<400>107aggactggag atgtctgagg ctcattctgc cctcgagccc accgggaacg aaagagaagc 60tctatctccc ctccaggagc ccagctatga actccttctc cacaagcgcc ttcggtccag 120ttgccttctc cctggggctg ctcctggtgt tgcctgctgc cttccctgcc ccagtacccc 180caggagaaga ttccaaagat gtagccgccc cacacagaca gccactcacc tcttcagaac 240gaattgacaa acaaattcgg tacatcctcg acggcatctc agccctgaga aaggagacat 300gtaacaagag taacatgtgt gaaagcagca aagaggcact ggcagaaaac aacctgaacc 360ttccaaagat ggctgaaaaa gatggatgct tccaatctgg attcaatgag gagacttgcc 420tggtgaaaat catcactggt cttttggagt ttgaggtata cctagagtac ctccagaaca 480gatttgagag tagtgaggaa caagccagag ctgtccagat gagtacaaaa gtcctgatcc 540agttcctgca gaaaaaggca aagaatctag atgcaataac cacccctgac ccaaccacaa 600atgccagcct gctgacgaag ctgcaggcac agaaccagtg gctgcaggac atgacaactc 660atctcattct gcgcagcttt aaggagttcc tgcagtccag cctgagggct cttcggcaaa 720tgtagcatgg gcacctcaga ttgttgttgt taatgggcat tccttcttct ggtcagaaac 780ctgtccactg ggcacagaac ttatgttgtt ctctatggag aactaaaagt atgagcgtta 840ggacactatt ttaattattt ttaatttatt aatatttaaa tatgtgaagc tgagttaatt 900tatgtaagtc atattttata tttttaagaa gtaccacttg aaacatttta tgtattagtt 960ttgaaataat aatggaaagt ggctatgcag tttgaatatc ctttgtttca gagccagatc 1020atttcttgga aagtgtaggc ttacctcaaa taaatggcta actttataca tatttttaaa 1080gaaatattta tattgtattt atataatgta taaatggttt ttataccaat aaatggcatt 1140
ttaaa 1145<210>108<211>2063<212>DNA<213>智人<220>
<221>不能用任何其它的特征关键词表述的具有生物学意义的区域<223>U82535<400>108tgccgggcgg taggcagcag caggctgaag ggatcatggt gcagtacgag ctgtgggccg 60cgctgcctgg cgcctccggg gtcgccctgg cctgctgctt cgtggcggcg gccgtggccc 120tgcgctggtc cgggcgccgg acggcgcggg gcgcggtggt ccgggcgcga cagaagcagc 180gagcgggcct ggagaacatg gacagggcgg cgcagcgctt ccggctccag aacccagacc 240tggactcaga ggcgctgcta gccctgcccc tgcctcagct ggtgcagaag ttacacagta 300gagagctggc ccctgaggcc gtgctcttca cctatgtggg aaaggcctgg gaagtgaaca 360aagggaccaa ctgtgtgacc tcctatctgg ctgactgtga gactcagctg tctcaggccc 420caaggcaggg cctgctctat ggcgtccctg tgagcctcaa ggagtgcttc acctacaagg 480gccaggactc cacgctgggc ttgagcctga atgaaggggt gccggcggag tgcgacagcg 540tagtggtgca tgtgctgaag ctgcagggtg ccgtgccctt cgtgcacacc aatgttccac 600agtccatgtt cagctatgac tgcagtaacc ccctctttgg ccagaccgtg aacccatgga 660agtcctccaa aagcccaggg ggctcctcag ggggtgaagg ggccctcatc gggtctggag 720gctcccccct gggcttaggc actgatatcg gaggcagcat ccgcttcccc tcctccttct 780gcggcatctg cggcctcaag cccacaggga accgcctcag caagagtggc ctgaagggct 840gtgtctatgg acaggaggca gtgcgtctct ccgtgggccc catggcccgg gacgtggaga 900gcctggcact gtgcctgcga gccctgctgt gcgaggacat gttccgcttg gaccccactg 960tgcctccctt gcccttcaga gaagaggtct acaccagctc tcagcccctg cgtgtggggt 1020actatgagac tgacaactat accatgccct ccccggccat gaggcgggcc gtgctggaga 1080ccaaacagag ccttgaggct gcggggcaca cgctggttcc cttcttgcca agcaacatac 1140cccatgctct ggagaccctg tcaacaggtg ggctcttcag tgatggtggc cacaccttcc 1200
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<221>不能用任何其它的特征关键词表述的具有生物学意义的区域<223>ACAT-1Acc.No.XM_031119<400>109agcttagcag gcgacgttgc gggccctggg cgccaggaga gcttcccgga gtcgaccttc60ctgctggctg ctctgtgacc gcttcccggc tctgccctct tggccgaagt gcccgctgcc120gggcgcgggc ctcagacaat acaatggtgg gtgaagagaa gatgtctcta agaaaccggc180tgtcaaagtc cagggaaaat cctgaggaag atgaagacca gagaaaccct gcaaaggagt240ccctagagac acctagtaat ggtcgaattg acataaaaca gttgatagca aagaagataa300agttgacagc agaggcagag gaattgaagc cattttttat gaaggaagtt ggcagtcact360
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<221>不能用任何其它的特征关键词表述的具有生物学意义的区域<223>IBATAcc.No.NM_000452<400>110ttctattgaa agggaaatgg gagaacaata tgtgttccta tggctcagtc cctataagat60tctgtactat tcagagttga ttttaagtgt cacttaactg aaattatcca acaaaccttc120atggcatgaa acattaacac agctcttttt atatggcatg gttcctatgg ctcaatccct180ataagattct gtactagttc agagttgatt ttaaaagtca cttaactgaa attatccaac240aaaccctcga ggacattaaa cattaacgtg gctcttttta tatggcatgg ttcattatca300tgccaataaa tgattaatcg taactctctg tcttgaccaa taattttgct ggacttttgt360gattcacaac gtgctctgtg ttgtaatgct acctcttgaa actgacatcc tagctttatt420gttttttatt acttccctaa ggtggctttc aaaagagaca ccaagtgaca tatttttagg480
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<221>不能用任何其它的特征关键词表述的具有生物学意义的区域<223>NM_016362<400>112
gcaggcccac ctgtctgcaa cccagctgag gccatgccct ccccagggac cgtctgcagc 60ctcctgctcc tcggcatgct ctggctggac ttggccatgg caggctccag cttcctgagc 120cctgaacacc agagagtcca gcagagaaag gagtcgaaga agccaccagc caagctgcag 180ccccgagctc tagcaggctg gctccgcccg gaagatggag gtcaagcaga aggggcagag 240gatgaactgg aagtccggtt caacgccccc tttgatgttg gaatcaagct gtcaggggtt 300cagtaccagc agcacagcca ggccctgggg aagtttcttc aggacatcct ctgggaagag 360gccaaagagg ccccagccga caagtgatcg cccacaagcc ttactcacct ctctctaagt 420ttagaagcgc tcatctggct tttcgcttgc ttctgcagca actcccacga ctgttgtaca 480agctcaggag gcgaataaat gttcaaactg t 511<210>113<211>2268<212>DNA<213>智人<220>
<221>不能用任何其它的特征关键词表述的具有生物学意义的区域<223>S77410<400>113accccaggca gcagcgagtg acaggacgtc tggaccggcg cgccgctagc agctctgccg 60ggccgcggcg gtgatcgatg gggagcggct ggagcggacc cagcgagtga gggcgcacag 120ccgggacgcc gaggcggcgg gcgggagacc cgcaccagcg cagccggccc tcggcgggac 180gtgacgcagc gcccggggcg cgggtttgat atttgacaaa ttgatctaaa atggctgggt 240ttttatctga ataactcact gatgccatcc cagaaagtcg gcaccaggtg tatttgatat 300agtgtttgca acaaattcga cccaggtgat caaaatgatt ctcaactctt ctactgaaga 360tggtattaaa agaatccaag atgattgtcc caaagctgga aggcataatt acatatttgt 420catgattcct actttataca gtatcatctt tgtggtggga atatttggaa acagcttggt 480ggtgatagtc atttactttt atatgaagct gaagactgtg gccagtgttt ttcttttgaa 540tttagcactg gctgacttat gctttttact gactttgcca ctatgggctg tctacacagc 600tatggaatac cgctggccct ttggcaatta cctatgtaag attgcttcag ccagcgtcag 660tttcaacctg tacgctagtg tgtttctact cacgtgtctc agcattgatc gatacctggc 720
tattgttcac ccaatgaagt cccgccttcg acgcacaatg cttgtagcca aagtcacctg 780catcatcatt tggctgctgg caggcttggc cagtttgcca gctataatcc atcgaaatgt 840atttttcatt gagaacacca atattacagt ttgtgctttc cattatgagt cccaaaattc 900aacccttccg atagggctgg gcctgaccaa aaatatactg ggtttcctgt ttccttttct 960gatcattctt acaagttata ctcttatttg gaaggcccta aagaaggctt atgaaattca 1020gaagaacaaa ccaagaaatg atgatatttt taagataatt atggcaattg tgcttttctt 1080tttcttttcc tggattcccc accaaatatt cacttttctg gatgtattga ttcaactagg 1140catcatacgt gactgtagaa ttgcagatat tgtggacacg gccatgccta tcaccatttg 1200tatagcttat tttaacaatt gcctgaatcc tcttttttat ggctttctgg ggaaaaaatt 1260taaaagatat tttctccagc ttctaaaata tattccccca aaagccaaat cccactcaaa 1320cctttcaaca aaaatgagca cgctttccta ccgcccctca gataatgtaa gctcatccac 1380caagaagcct gcaccatgtt ttgaggttga gtgacatgtt cgaaacctgt ccataaagta 1440attttgtgaa agaaggagca agagaacatt cctctgcagc acttcactac caaatgagca 1500ttagctactt ttcagaattg aaggagaaaa tgcattatgt ggactgaacc gacttttcta 1560aagctctgaa caaaagcttt tctttccttt tgcaacaaga caaagcaaag ccacattttg 1620cattagacag atgacggctg ctcgaagaac aatgtcagaa actcgatgaa tgtgttgatt 1680tgagaaattt tactgacaga aatgcaatct ccctagcctg cttttgtcct gttatttttt 1740atttccacat aaaggtattt agaatatatt aaatcgttag aggagcaaca ggagatgaga 1800gttccagatt gttctgtcca gtttccaaag ggcagtaaag ttttcgtgcc ggttttcagc 1860tattagcaac tgtgctacac ttgcacctgg tactgcacat tttgtacaaa gatatgctaa 1920gcagtagtcg tcaagttgca gatctttttg tgaaattcaa cctgtgtctt ataggtttac 1980actgccaaaa caatgcccgt aagatggctt atttgtataa tggtgttact aaagtcacat 2040ataaaagtta aactacttgt aaaggtgctg cactggtccc aagtagtagt gtcctcctag 2100tatattagtt tgatttaata tctgagaagt gtatatagtt tgtggtaaaa agattatata 2160tcataaagta tgccttcctg tttaaaaaaa gtatatattc tacacatata tatatatgta 2220tatctatatc tctaaactgc tgttaattga ttaaaatctg gcaaagtt2268<210>114
<211>785<212>DNA<213>智人<220>
<221>不能用任何其它的特征关键词表述的具有生物学意义的区域<223>XM_166457<400>114gcgcgagccg cgccggcccc ggtcgggcct ccgaaaccat gaactttctg ctgtcttggg 60tgcattggag ccttgccttg ctgctctacc tccaccatgc caagtggtcc caggctgcac 120ccatggcaga aggaggaggg cagaatcatc acgaagtggt gaagttcatg gatgtctatc 180agcgcagcta ctgccatcca atcgagaccc tggtggacat cttccaggag taccctgatg 240agatcgagta catcttcaag ccatcctgtg tgcccctgat gcgatgcggg ggctgctgca 300atgacgaggg cctggagtgt gtgcccactg aggagtccaa catcaccatg cagattatgc 360ggatcaaacc tcaccaaggc cagcacatag gagagatgag cttcctacag cacaacaaat 420gtgaatgcag accaaagaaa gatagagcaa gacaagaaaa aaaatcagtt cgaggaaagg 480gaaaggggca aaaacgaaag cgcaagaaat cccggtataa gtcctggagc gtgtacgttg 540gtgcccgctg ctgtctaatg ccctggagcc tccctggccc ccatccctgt gggccttgct 600cagagcggag aaagcatttg tttgtacaag atccgcagac gtgtaaatgt tcctgcaaaa 660acacagactc gcgttgcaag gcgaggcagc ttgagttaaa cgaacgtact tgcagatgtg 720acaagccgag gcggtgagcc gggcaggagg aaggagcctc cctcagggtt tcgggaacca 780gatct 785<210>115<211>8460<212>DNA<213>智人<220>
<221>不能用任何其它的特征关键词表述的具有生物学意义的区域<223>U29344<220>
<221>不能用任何其它的特征关键词表述的具有生物学意义的区域<222>(1)..(8460)<223>n可以为a或c或g或t
<400>115cggccgtcga cacggcagcg gccccggcct ccctctccgc cgcgcttcag cctcccgctc 60cgccgcgctc cagcctcgct ctccgccgcc cgcaccgccg cccgcgccct caccagagca 120gccatggagg aggtggtgat tgccggcatg tccgggaagc tgccagagtc ggagaacttg 180caggagttct gggacaacct catcggcggt gtggacatgg tcacggacga tgaccgtcgc 240tggaaggcgg ggctctacgg cctgccccgg cggtccggca agctgaagga cctgtctagg 300tttgatgcct ccttcttcgg agtccacccc aagcaggcac acacgatgga ccctcagctg 360cggctgctgc tggaagtcac ctatgaagcc atcgtggacg gaggcatcaa cccagattca 420ctccgaggaa cacacactgg cgtctgggtg ggcgtgagcg gctctgagac ctcggaggcc 480ctgagccgag accccgagac actcgtgggc tacagcatgg tgggctgcca gcgagcgatg 540atggccaacc ggctctcctt cttcttcgac ttcagagggc ccagcatcgc actggacaca 600gcctgctcct ccagcctgat ggccctgcag aacgcctacc aggccatcca cagcgggcag 660tgccctgccg ccatcgtggg gggcatcaat gtcctgctga agcccaacac ctccgtgcag 720ttcttgaggc tggggatgct cagccccgag ggcacctgca aggccttcga cacagcgggg 780aatgggtact gccgctcgga gggtgtggtg gccgtcctgc tgaccaagaa gtccctggcc 840cggcgggtgt acgccaccat cctgaacgcc ggcaccaata cagatggctt caaggagcaa 900ggcgtgacct tcccctcagg ggatatccag gagcagctca tccgctcgtt gtaccagtcg 960gccggagtgg cccctgagtc atttgaatac atcgaagccc acggcacagg caccaaggtg 1020ggcgaccccc aggagctgaa tggcatcacc cgagccctgt gcgccacccg ccaggagccg 1080ctgctcatcg gctccaccaa gtccaacatg gggcacccgg agccagcctc ggggctggca 1140gccctggcca aggtgctgct gtccctggag cacgggctct gggcccccaa cctgcacttc 1200catagcccca accctgagat cccagcgctg ttggatgggc ggctgcaggt ggtggaccag 1260cccctgcccg tccgtggcgg caacgtgggc atcaactcct ttggcttcgg gggctccaac 1320gtgcacatca tcctgaggcc caacacgcag ccgccccccg cacccgcccc acatgccacc 1380ctgccccgtc tgctgcgggc cagcggacgc acccctgagg ccgtgcagaa gctgctggag 1440cagggcctcc ggcacagcca ggacctggct ttcctgagca tgctgaacga catcgcgctg 1500tccccgacca ccgccatgcc cttccgtggc tacgctgtgc tgggtggtga gcgcggtggc 1560
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ctgctgtgga aggataactg ggtgagcttc atggacacca tgctgcagat gtccatcctg 3240ggctcggcca agcacggcct gtacctgccc acccgtgtca ccgccatcca catcgaccct 3300gccacccaca ggcagaagct gtacacactg caggacaagg cccaagtggc tgacgtggtg 3360gtgagcaggt ggctgagggt cacagtggcc ggaggcgtcc acatctccgg gctccacact 3420gagtcggccc cgcggcggca gcaggagcag caggtgccca tcctggagaa gttttgcttc 3480acttcccaca cggaggaggg gtgcctgtct gagcgcgctg ccctgcagga ggagctgcaa 3540ctgtgcaagg ggctggtgca ggcactgcag accaaggtga cccagcaggg gctgaagatg 3600gtggtgcccg gactggatgg ggcccagatc ccccgggacc cctcacagca ggaactgccc 3660cggctgttgt cggctgcctg caggcttcag ctcaacggga acctgcagct ggagctggcg 3720caggtgctgg cccaggagag gcccaagctg ccagaggacc ctctgctcag cggcctcctg 3780gactccccgg cactcaaggc ctgcctggac actgccgtgg agaacatgcc cagcctgaag 3840atgaaggtgg tggaggtgct ggccggccac ggtcacctgt attcccgcat cccaggcctg 3900ctcagccccc atcccctgct gcagctgagc tacacggcca ccgaccgcca cccccaggcc 3960ctggaggctg cccaggccga gctgcagcag cacgacgttg cccagggcca gtgggatccc 4020gcagaccctg cccccagcgc cctgggcagc gccgacctcc tggtgtgcaa ctgtgctgtg 4080gctgccctcg gggacccggc ctcagctctc agcaacatgg tggctgccct gagagaaggg 4140ggctttctgc tcctgcacac actgctccgg gggcacccct cgggacatgt ggccttcctc 4200acctccactg agccgcagta tggccagggc atcctgagcc aggacgcgtg ggagagcctc 4260ttctccaggg tgtccgtgcg cctggtgggc ctgaagaagt ccttctacgg ctccacgctc 4320ttcctgtgcc gccggcccac cccgcaggac agccccatct tcctgccggt ggacgatacc 4380agcttccgct gggtggagtc tctgaagggc atcctggctg acgaagactc ttcccggcct 4440gtgtggctga aggccatcaa ctgtgccacc tcgggcgtgg tgggcttggt gaactgtctc 4500cgccgagagc ccggcggaac gctccggtgt gtgctgctct ccaacctcag cagcacctcc 4560cacgtcccgg aggtggaccc gggctccgca gaactgcaga aggtgttgca gggagacctg 4620gtgatgaacg tctaccgcga cggggcctgg ggggctttcc gccacttcct gctggaggag 4680gacaagcctg aggagccgac ggcacatgcc tttgtgagca ccctcacccg gggggacctg 4740tcctccatcc gctgggtctg ctcctcgctg cgccatgccc agcccacctg ccctggcgcc 4800
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<221>不能用任何其它的特征关键词表述的具有生物学意义的区域<223>U89344<400>118atggtcttgc ttctttgtct atcttgtctg attttctcct gtctgacctt ttcctggtta 60aaaatctggg agaaaatgac ggactccaag ccgatcacca agagtaaatc agaagcaaac 120ctcatcccga gccaggagcc ctttccagcc tctgataact caggggagac accgcagaga 180aatggggagg gccacactct gcacaaagac acccagccag gccgagccca gcctcccaca 240aaggcccaaa gatccggtcg gcggagaaac tccctaccac cctcccgcca gaagccccca 300agaaaccccc tttcttccag tgacgcagca ccctccccag agcttcaagc caacgggact 360gggacacaag gtctggaggc cacagatacc aatggcctgt cctcctcagc caggccccag 420ggcagcaagc tggtcccctc caaagaagac aagaagcagg caaacatcaa gaggcagctg 480atgaccaact tcatcctggg ctcttttgat gactactcct ccgacgagga ctctgttgct 540ggctcatctc gtgagtctac ccggaagggc agccgggcca gcttgggggc cctgtccctg 600gaggcttatc tgaccacagg tgaagctgag acccgcgtcc ccactatgag gccgagcatg 660tcgggactcc acctggtgaa gaggggacgg gaacacaaga agctggacct gcacagagac 720tttaccgtgg cttctcccgc tgagtttgtc acacgctttg ggggggatcg ggtcatcgag 780aaggtgctta ttgccaacaa cgggattgcc gctgtgaagt gcatgcgctc catccgcagg 840tgggcctatg agatgttccg caacgagcgg gccatccggt ttgttcgcat ggtgaccccc 900
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<221>不能用任何其它的特征关键词表述的具有生物学意义的区域<223>NM_005099<400>121cacagacaca tatgcacgag agagacagag gaggaaagag acagagacaa aggcacagcg60gaagaaggca gagacagggc aggcacagaa gcggcccaga cagagtccta cagagggaga120ggccagagaa gctgcagaag acacaggcag ggagagacaa agatccagga aaggagggct180caggaggaga gtttggagaa gccagacccc tgggcacctc tcccaagccc aaggactaag240ttttctccat ttcctttaac ggtcctcagc ccttctgaaa actttgcctc tgaccttggc300
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1.一种适用于哺乳动物的组合物，该组合物含有修饰的寡核苷酸，所述修饰的寡核苷酸含有约七到七十五个核苷酸且含有通过非手性5′到3′磷酸核苷间键合连接的七或更多个邻接的核糖基团并与生理疾病相关基因的一段区域互补。
2.如权利要求1所述的组合物，其中所述哺乳动物是人类。
3.如权利要求1所述的组合物，其中所述寡核苷酸是核糖核苷酸。
4.如权利要求1所述的组合物，其中所述寡核苷酸是脱氧核糖核苷酸。
5.如权利要求1所述的组合物，其中所述修饰的寡核苷酸与选自5′非翻译区、翻译起始位点、3′非翻译区或翻译终止位点的基因区域互补。
6.如权利要求1所述的组合物，其中所述基因是从表1中选择的基因。
7.如权利要求1所述的组合物，其中所述生理疾病选自异常食欲、高血压、高胆固醇血症、高脂血症、勃起功能障碍、湿疹、抑郁、焦虑、紧张、肠炎综合征、溃疡性结肠炎、克罗恩氏病、肾结石、胆结石、便秘、偏头痛、癫痫发作、多发性硬化、多肌炎、纤维性肌痛、帕金森氏症、肌萎缩性侧索硬化、长期疼痛、经前综合征、窦炎、感冒、外伤、腕管综合征、慢性疲劳综合症、红斑痤疮、关节炎、牛皮癣、前列腺炎、炎症、胃灼热、传染病、毒葛、结肠癌、恶性黑素瘤和恶性鼻息肉。
8.如权利要求1所述的组合物，其中所述修饰的寡核苷酸以有效地减少基因表达的浓度存在。
9.如权利要求8所述的组合物，其中所述修饰的寡核苷酸以低于100μg/kg的剂量施用。
10.如权利要求8所述的组合物，其中所述修饰的寡核苷酸以低于50μg/kg的剂量施用。
11.如权利要求8所述的组合物，其中所述修饰的寡核苷酸以低于5.0μg/kg的剂量施用。
12.如权利要求8所述的组合物，其中所述修饰的寡核苷酸以低于0.50μg/kg的剂量施用。
13.如权利要求8所述的组合物，其中所述修饰的寡核苷酸以低于0.050μg/kg的剂量施用。
14.如权利要求8所述的组合物，其中所述修饰的寡核苷酸以低于0.0050μg/kg的剂量施用。
15.如权利要求1所述的组合物，其中所述修饰的寡核苷酸适用于口服。
16.如权利要求1所述的组合物，其中所述修饰的寡核苷酸在浓度为1mM，长度为10到26个碱基时，Tm为约75-115℃，或者在浓度为1pM，长度为10到26个碱基时，Tm为40℃到85℃。
17.如权利要求1所述的组合物，其中所述修饰的寡核苷酸选自SEQ ID NO1-81。
18.如权利要求1所述的组合物，其中所述核糖基团具有修饰的2′取代基。
19.如权利要求18所述的组合物，其中所述2′取代基选自氢、甲氧基、丙氧基、甲氧-乙氧基、氟、氯、溴或碘。
20.如权利要求18所述的组合物，其中所述修饰的寡核苷酸是3′末端封闭的。
21.如权利要求1所述的组合物，其中所述修饰的寡核苷酸是3′末端封闭的。
22.如权利要求1所述的组合物，其中所述修饰的寡核苷酸是5′末端封闭的。
23.如权利要求1所述的组合物，其中所述组合物是一种药物组合物。
24.如权利要求1所述的组合物，其中所述组合物是一种营养补剂组合物。
25.如权利要求1所述的组合物，其中所述组合物是一种饮食补剂组合物。
26.如权利要求1所述的组合物，其中所述组合物是一种美容组合物。
27.如权利要求1所述的组合物，该组合物含有至少两种不同的修饰的寡核苷酸。
28.如权利要求1所述的组合物，该组合物含有至少三种不同的修饰的寡核苷酸。
29.一种治疗患有生理疾病的患者的方法，该方法包括施用一种或一种以上约七到七十五个核苷酸的修饰的寡核苷酸，该修饰的寡核苷酸含有七个或更多个通过非手性5′到3′磷酸核苷间键合连接的邻接的核糖基团。
30.如权利要求29所述的方法，其中所述修饰的寡核苷酸与生理疾病相关基因的一段区域互补。
31.如权利要求29所述的方法，其中所述基因从表1中选择。
32.如权利要求29所述的方法，其中所述修饰的寡核苷酸与选自5′非翻译区、翻译起始位点或翻译终止位点的基因区域互补。
33.如权利要求29所述的方法，其中所述生理疾病选自异常食欲、高血压、高胆固醇血症、高脂血症、勃起功能障碍、湿疹、抑郁、焦虑、紧张、肠炎综合征、溃疡性结肠炎、克罗恩氏病、肾结石、胆结石、便秘、偏头痛、癫痫发作、多发性硬化、多肌炎、纤维性肌痛、帕金森氏症、肌萎缩性侧索硬化、长期疼痛、经前综合征、窦炎、感冒、外伤、腕管综合征、慢性疲劳综合症、红斑痤疮、关节炎、牛皮癣、前列腺炎、炎症、胃灼热、传染病、毒葛、结肠癌、恶性黑素瘤和恶性鼻息肉。
34.如权利要求29所述的方法，其中所述修饰的寡核苷酸以有效地减少基因表达的剂量施用。
35.如权利要求34所述的方法，其中所述修饰的寡核苷酸以低于10.0μg/kg的剂量施用。
36.如权利要求29所述的方法，其中所述修饰的寡核苷酸以低于5.0μg/kg的剂量施用。
37.如权利要求29所述的方法，其中所述修饰的寡核苷酸以低于0.50μg/kg的剂量施用。
38.如权利要求29所述的方法，其中所述修饰的寡核苷酸以低于0.050μg/kg的剂量施用。
39.如权利要求29所述的方法，其中所述修饰的寡核苷酸以低于0.0050μg/kg的剂量施用。
40.如权利要求29所述的方法，其中所述修饰的寡核苷酸是口服的。
41.如权利要求29所述的方法，其中所述修饰的寡核苷酸的Tm为约75-90℃。
42.如权利要求29所述的方法，其中所述修饰的寡核苷酸选自SEQID NO1-81。
43.如权利要求29所述的方法，其中所述核糖基团具有修饰的2′取代基。
44.如权利要求43所述的方法，其中所述2′取代基选自氢、甲氧基、丙氧基、甲氧-乙氧基、氟、氯、溴或碘。
45.如权利要求43所述的方法，其中所述修饰的寡核苷酸是3′末端封闭的。
46.如权利要求29所述的方法，其中所述修饰的寡核苷酸是3′末端封闭的。
47.如权利要求29所述的方法，其中所述修饰的寡核苷酸是5′末端封闭的。
48.如权利要求29所述的方法，其中施用至少两种不同的修饰的寡核苷酸。
49.如权利要求29所述的方法，其中施用至少三种不同的修饰的寡核苷酸。
50.一种营养补剂，该营养补剂包含一种约七到七十五个核苷酸的修饰的寡核苷酸，所述修饰的寡核苷酸含有七个或更多个通过非手性5′到3′磷酸核苷间键合连接的邻接的核糖基团。
51.一种补充人体饮食的方法，该方法包括施用如权利要求50所述的营养补剂，其中施用营养补剂改善患者的健康。
52.一种美容组合物，该美容组合物包含一种约七到七十五个核苷酸的修饰的寡核苷酸，所述修饰的寡核苷酸含有七个或更多个通过非手性5′到3′磷酸核苷间键合连接的邻接的核糖基团，并与皮肤疾病相关基因的一段区域互补。
53.一种改善患皮肤疾病的患者的皮肤外观的方法，该方法包括施用如权利要求44所述的美容组合物。
全文摘要
本发明涉及适合施用于人类和其它哺乳动物的方法及含有寡核苷酸的组合物。
文档编号A23L1/30GK1671730SQ02813802
公开日2005年9月21日 申请日期2002年7月10日 优先权日2001年7月10日
发明者罗德瑞克·M·K·戴尔, 埃米·阿隆, 特里·汤普森 申请人:奥林格斯技术有限公司