专利名称：Tlr7的合成rna基激动剂的制作方法
技术领域：
本发明一般而言涉及使用寡核糖核苷酸作为免疫调节剂的免疫学和免疫疗法应用领域。更具体而言，本发明涉及免疫调节RNA组合物及其用于通过Toll样受体7(TLR7) 调节免疫应答的使用方法。相关领域概述根据参与免疫应答的细胞亚群，免疫应答包括先天性和继承性应答。例如，参与经典的细胞介导功能(如迟发性过敏反应和细胞毒性T淋巴细胞(CTL)的活化)的辅助性 T(Th)细胞为Thl细胞，而作为辅助性细胞参与用于B细胞活化的Th细胞为Th2细胞。免疫应答的类型受到在对抗原暴露的响应中所产生的细胞因子和趋化激素的影响。通过影响辅助性T细胞I(Thl)和辅助性T细胞2(Th2)之间的平衡，细胞因子提供了用于控制免疫应答的方式，Thl和Th2之间的平衡直接影响所产生的免疫应答类型。如果该平衡趋向于更多的Thl细胞，则发生细胞介导的免疫应答，其包括细胞毒性T细胞(CTL)的活化。当该平衡趋向于更多的Th2细胞时，则发生体液或抗体免疫应答。这些免疫应答中的每一种均导致从Thl和Th2细胞中分泌出不同类的细胞因子。Thl和Th2细胞所分泌的细胞因子的差异可能由这两种T细胞亚群的不同生物学功能导致。Thl细胞参与了身体对抗原(例如，病毒感染、细胞内病原体和肿瘤细胞)的先天性应答。对抗原的初始应答可以是抗原呈递细胞(例如，活化的巨噬细胞和树突状细胞) 的IL-12分泌和Thl细胞的相伴活化。活化Thl细胞的结果是某些细胞因子(例如，IL-2、 IFN-Y以及其它细胞因子)的分泌和抗原特异性CTL的相伴活化。已知Th2细胞在对细菌、寄生虫、抗原和变态反应原的应答中被激活，并且它们可以通过某些细胞因子(例如， IL-3、IL-4、IL-5、IL_6、IL_9、IL-10、IL-13以及其它细胞因子)和趋化激素的分泌来介导身体的继承性免疫应答(例如，免疫球蛋白的产生和嗜曙红细胞的活化)。这些细胞因子中的某些细胞因子的分泌可导致B细胞增殖且提高抗体产生。另外，这些细胞因子中的某些细胞因子可刺激或抑制其它细胞因子的释放(例如，IL-10抑制从Thl细胞中分泌IFN-γ 和从树突状细胞中分泌IL-U)。最终，Thl和Th2细胞之间的平衡以及在对所选刺激物的应答中释放的细胞因子和趋化激素在身体免疫系统如何对疾病产生应答中可具有重要作用。例如，IFN-α可以抑制丙型肝炎，而MIP-I α和MIP-I β (也分别被称为CCL3和CCL4) 可以抑制HIV-I感染。Thl/Th2免疫应答的最佳平衡提供了使用免疫系统治疗和预防多种疾病的机会。例如通过含有未甲基化CpG 二核苷酸的细菌或合成DNA的引入，可以在哺乳动物中引起Thl免疫应答，这种免疫应答由对被称为模式识别受体(PRR)的某些免疫细胞上的受体的特异寡核苷酸序列(例如，未甲基化的CpG)的存在所引起。这些PRR中的一些为 iToll 样受体(TLR)。TLR密切参与在对微生物感染应答中引起先天性免疫应答。在脊椎动物中，TLR 由已知可识别病原体相关分子模式(PAMP)的至少i^一种蛋白质(TLR1至TLR11)家族组成。一些TLR位于细胞表面上以检测和发起对细胞外病原体的应答，而其它TLR位于细胞内部以检测和发起对细胞内病原体的应答。表1提供了 TLR、因此已知的激动剂和已知含有 TLR 的细胞类型的代表(Diebold, S. S.等人(2004) Science 303 :1529-31 ；Liew, F.等人 Q005)Nature5 :446-58 ；Hemmi, H.等人 Q002)Nat. Immunol. 3 :196-200 Jurk, Μ.等人 (2002) Nat. Immunol. 3 :499 ；Lee, J.等人 O003)Proc. Natl. Acad. Sci. USA 100 :6646-51 ； Alexopoulou, L. (2001) Nature 413:732—38)。表 权利要求
1.一种 TLR7 特异性 SIMRA 化合物，其选自 SIMRA#U SIMRA#2、SIMRA#3、SIMRA#4、 SIMRA#5、SIMRA#6、SIMRA#7、SIMRA#8、SIMRA#9、SIMRA#10、SIMRA#11、SIMRA#12、SIMRA#13、 SIMRA#14、SMRA#15、SMRA#16、SMRA#17、SMRA#18、SMRA#19、SMRA#20、SIMRA#21、 SMRA#22、SIMRA#23、SIMRA#24、SMRA#25、SMRA#26、SMRA#27、SMRA#28、SMRA#29、 SIMRA#30 和 SIMRA#31。
2.一种组合物，其包含根据权利要求1所述的TLR7特异性SIMRA化合物和生理学可用载体。
3.一种在个体中产生免疫应答的方法，该方法包括向脊椎动物施用根据权利要求1所述的TLR7特异性SIMRA化合物。
4.一种治疗性治疗患有疾病或病症的脊椎动物的方法，其中在该疾病或病症下，调节免疫应答是有益的，该方法包括向所述脊椎动物施用药物有效量的根据权利要求1所述的 TLR7特异性SIMRA化合物。
5.根据权利要求4所述的方法，其中所述疾病或病症为癌、自体免疫病症、气道炎症、 炎性病症、传染病、皮肤病、过敏症、哮喘或由病原体引起的疾病。
6.根据权利要求4所述的方法，还包括施用一种或多种化学治疗化合物。
7.根据权利要求4所述的方法，还包括施用靶标治疗剂。
8.根据权利要求4所述的方法，还包括施用抗体。
9.根据权利要求4所述的方法，还包括施用疫苗，该疫苗选自DNA疫苗、蛋白质疫苗和肽疫苗。
10.根据权利要求4所述的方法，还包括施用抗原。
11.根据权利要求4所述的方法，还包括佐剂。
12.一种预防性治疗患有疾病或病症的个体的方法，其中在该疾病或病症下，调节免疫应答是有益的，该方法包括向脊椎动物施用药物有效量的根据权利要求1所述的TLR7特异性SIMRA化合物。
13.根据权利要求12所述的方法，其中所述疾病或病症为癌、自体免疫病症、气道炎症、炎性病症、传染病、皮肤病、过敏症、哮喘或由脊椎动物中的病原体引起的疾病。
14.根据权利要求13所述的方法，还包括施用一种或多种化学治疗化合物。
15.根据权利要求13所述的方法，还包括施用靶标治疗剂。
16.根据权利要求13所述的方法，还包括施用抗体。
17.根据权利要求13所述的方法，还包括施用疫苗，该疫苗选自DNA疫苗、蛋白质疫苗和肽疫苗。
18.根据权利要求13所述的方法，还包括施用抗原。
19.根据权利要求13所述的方法，还包括施用佐剂。
全文摘要
本发明涉及新型稳定的寡核糖核苷酸作为用于免疫疗法应用的免疫调节剂的治疗性用途。具体而言，本发明提供了具有改善的核酸酶和RNA酶稳定性并且通过TLR7选择性地引起免疫调节活力的新型RNA基寡核糖核苷酸。
文档编号C12N15/117GK102361981SQ201080007394
公开日2012年2月22日 申请日期2010年2月10日 优先权日2009年2月10日
发明者兰涛, 埃坎巴·R·康迪马拉, 王大庆, 素德·阿格拉沃尔 申请人:艾德拉药物股份有限公司