专利名称：制备旋光性胺的方法
技术领域：
本发明涉及通过N-酰胺外消旋体的酶致水解作用制备(R)-胺的新方法。
已知用苄青霉素酰基转移酶作为生物催化剂通过相应的外消旋体的酶致解离制备旋光性的N-P-氨基苯基-乙酰氨基衍生物(参见J.Org.Chem.44，2222～2225(1979))。然而，该方法的缺点是在某些情况下旋光产率很低。此外，在该方法中起始外消旋体的(S)-对映体优选被水解。因此，例如N-P-氨基-1-苯基乙酰基-1-苯乙基胺的(R)-对映体和游离(S)-胺由其相应的外消旋体生成。另一缺点是生物催化剂以非常强的底物特异性(Substratspezifisch)起反应，只能采用含有苯基乙酰基的那些化合物。
还已知使用特定生物催化物使N-酰基-1-甲基-1-苯基-烷基胺外消体转变，可由N-酰基化的1-甲基-1-苯基-烷基胺制备(S)-胺和(R)-对映体(参见EP-A-0 399 589)。该方法的缺点是如果N-酰基-1-甲基-1-苯基-烷基胺的(R)-对映体在附加反应步骤中被脱酰基化，那么只能得到相应的(R)-胺。
现 发现通式(I)的(R)-胺
其中R1表示任选取代的烷基，R2表示任选取代的烷基、任选取代的环烷基、任选取代的环烯基、任选取代的芳基或任选取代的杂环基，但其中R1和R2不相同，和n表示数字0，1，2或3，可以下列方式制得在水存在和任选在有机稀释剂的存在下，在pH为3.0至10.0，温度为0℃至80℃的情况下，使通式(II)的外消旋N-酰胺与适合解离通式(II)的N-酰胺的(R)-对映体的脂肪酶反应。
其中R1，R2和n具有上述意义，和R3表示氢、氨基、二烷基氨基、烷硫基、任选取代的烷基或任选取代的烷氧基，其中含有多于1个碳原子的基团中的碳链可被杂原子或杂原子基团间隔，或R3表示任选取代的环烷基、任选取代的环烯基、任选取代的芳基或任选取代的杂环基。
(R)-胺应理解为在不对称取代的碳原子上表现(R)构型的通式(I)的那些旋光性化合物。在通式(I)中，不对称取代的碳原子用(*)表示。
相当惊人的是(R)-胺可根据本发明方法制备，因为迄今为止本技术领域仅公布(S)-胺可用生物催化剂由N-酰胺的外消旋体制得。
本发明的方法具有许多优点。因此，使通式(I)的(R)-胺能以相当高的旋光纯度制备。另外的优点是需用作起始化合物的N-酰胺是易得的，并且酰基基团变化范围很宽。最后，进行反应和分离所需的物质也没有困难。
在现有情况下，如无另外定义，则烷基表示直链或带支链的饱和脂族烃基。
在现有情况下，如无另外定义，则环烷基表示任选与其它稠合或桥连的环一起形成双环或多环环系的饱和碳环基团。
在现有情况下，如无另外说明，则环烯基代表任选与其他稠合的或桥连的环一起形成双环或多环环系的不饱和碳环基团。
在现有情况下，如无另外定义，则芳基表示芳族的，单环，双环或多环的烃基，诸如苯基，萘基，蒽基或菲基，优选苯基或萘基，特别是苯基。
在现有情况下，如无另外定义，则杂环基表示饱和或不饱和的环式基团，其中至少有一个环原子是杂原子，即不同于碳的原子。如果环含有几个杂原子，那么它们可以相同或不同。优选的杂原子是氧，氮或硫。环式基团任选与其它碳环或杂环，稠合或桥连的环一起形成双环或多环环系。优选单环或双环环系，特别是具有芳族特征的单环或双环环系。
在现有情况下，如无另外定义，则卤素表示氟，氯，溴或碘，优选氟，氯或溴，特别是氟或氯。
若用外消旋的N-〔1-(4-氯苯基)-乙基〕-乙酰胺作为起始化合物，并用由Candida antarctica得来的脂肪酶作为生物催化剂，则本发明方法的过程可以如下分子式示意图说明。
实施新方法时，需要作为起始化合物的外消旋N-酰胺通常用通式(II)定义R1优选表示具有1至8个碳原子的直链或带支链烷基，其中烷基基团可被相同或不同的基团取代一次或多次，这些基团是卤素、氰基、氨基、羟基、甲酰基、羧基、氨基甲酰基、各自为直链或带支链的各自具有1至6个碳原子的烷氧基或烷硫基；各自为直链或带支链的各具有1至6个碳原子和1至13个相同或不同的卤原子的卤代烷氧基或卤代烷硫基；各自为直链或带支链的在各自的烷基部分都具有1至6个碳原子的烷氨基、二烷氨基、烷基羰基、烷基羰氧基、烷氧羰基、烷基磺酰氧基、羟基亚氨基烷基或烷氧基亚氨基烷基；或者被键连两次的具有1至6个碳原子的亚烷基或被键连两次且具有1至4个碳原子的二氧亚烷基取代，其中后两种基团本身可一次或多次被相同或不同的基团取代，这些基团是卤素、具有1至4个碳原子的直链或带支链的烷基和/或具有1至4个碳原子和1至9个相同或不同的卤原子的直链或带支链的卤代烷基。
R2优选表示具有3至7个碳原子的环烷基，其中该基团可被相同或不同的下列基团取代一次至四次卤素和/或具有1至4个碳原子的烷基，或表示具有3至7个碳原子的环烯基，其中该基团可被相同或不同的下列基团取代一次至四次卤素和/或具有1至4个碳原子的烷基，或R2表示饱和或不饱和的，任选苯稠合的杂环基，在杂环中具有3至7个环原子，其中1至3个为相同或不同的杂原子，如氧、氮或硫，其中基团可被相同或不同的基团取代一次至三次，这些基团是卤素、具有1至4个碳原子的烷基、具有1至4个碳原子的烷氧基和/或具有1至4个碳原子和1至5个相同或不同的卤原子的卤代烷基，或R2优选表示具有6至10个碳原子的芳基，其中这些基团中每个都可被相同或不同的下列基团取代一次至五次卤素、氰基、硝基、氨基、羟基、甲酰基、羧基、氰基甲酰基、硫代氨基甲酰基；各自为直链或带支链的烷基、烷氧基、烷硫基、烷基亚磺酰基或烷基磺酰基，它们各自具有1至6个碳原子；各自为直链或带支链的烯基或烯氧基，它们各自都具有2至6个碳原于；各自为直链或带支链的卤代烷基、卤代烷氧基、卤代烷硫基、卤代烷基亚磺酰基或卤代烷基磺酰基，它们各自都具有1至6个碳原子和1至13个相同或不同的卤原子；各自为直链或带支链的卤代烯基或卤代烯氧基，它们各自都具有2至6个碳原子和1至13相同或不同的卤原子；各自为直链或带支链的烷基氨基、二烷基氨基、烷基羰基、烷基羰氧基、烷氧羰基、烷基磺酰氧基、羟基亚氨基烷基或烷氧基亚氨基烷基，它们在各自的烷基部分都具有1至6个碳原子；苯基、苯氧基、苯硫基、苄氧基、苄硫基或苯乙基氧基，或被具有3或4个碳原子的键链两次的亚烷基或被具有1或2个碳原子的键链两次的二氧亚烷基取代，其中后两种基团本身可被相同或不同的基团取代一次或多次，这些基团是卤素、具有1至4个碳原子的直链或带支链的烷基和/或具有1至4个碳原子和1至9个相同或不同的卤原子的直链或带支链的卤代烷基，n也优选表示数字0，1，2，或3R3优选表示氢、氨基、在每个烷基部分具有1至6个碳原子的二烷基氨基、具有1至6个碳原子的烷硫基、具有1至10个碳原子的直链或带支链的烷基或具有1至6个碳原子的直链或带支链的烷氧基，其中烷基基团或烷氧基基团可被相同的或不同的基团取代一次或多次，这些基团是卤素、氰基、硝基、氨基、羟基、甲酰基、羧基、氨基甲酰基；各自为直链或带支链的烷氧基、烷硫基、烷基亚磺酰基或烷基磺酰基，它们各自都具有1至6个碳原子；各自为直链或带支链的烯基或烯氧基，它们各具有2至6个碳原子，各自为直链或带支链的卤代烷氧基、卤代烷硫基、卤代烷基亚磺酰基或卤代烷基磺酰基，它们各自具有1至6个碳原子和1至13个相同或不同的卤原子；各自为直链或带支链的烷基氨基、二烷基氨基、烷基羰基、烷基羰氧基、烷氧羰基、烷基磺酰氧基、羟基亚氨基烷基或烷氧基亚氨基烷基，它们在各自的烷基部分具有1至6个碳原子；或被具有1至6个碳原子的键链二次的亚烷基或具有1至4个碳原子的键链二次的二氧亚烷基取代，其中后两种基团本身可被相同或不同的基团取代一次或多次，这些基团是卤素、具有1至4个碳原子的直链或带支链的烷基和/或具有1至4个碳原子和1至9个相同或不同的卤原子的直链或带支链的卤代烷基，或被苯基取代，或R3优选表示具有3至7个碳原子的环烷基，其中这些基团可被相同或不同的卤素和/或具有1至4个碳原子的烷基取代一次至四次，或表示具有3至7个碳原子的环烯基，其中这些基团可被相同或不同的卤素和/或具有1至4个碳原子的烷基取代一次至四次，或R3优选表示具有3至7个环原子的饱和或不饱和的杂环基，其中各有1至3个相同或不同的杂原子，如氧、氮或硫，其中该基团可被相同或不同的基团取代一次至三次，这些基团是卤素、具有1至4个碳原子的烷基、具有1至4个碳原子的烷氧基和/或具有1至4个碳原子和1至5个相同或不同的卤原子的卤代烷基，或R3优选表示具有6至10个碳原子的芳基，其中这些基团的每一个都可被相同或不同的基团取代一次至五次，这些基团是卤素、氰基、具有1至4个碳原子的直链或带支链的烷基，具有1至4个碳原子和1至9个相同或不同的卤原子的直链或带支链的卤代烷基，具有1至4个碳原子的直链或带支链的烷氧基或烷硫基，具有1至4个碳原子和1至9个相同或不同的卤原子的直链或带支链的卤代烷氧基或卤代烷硫基，苯基、苯氧基、苯硫基、苄氧基、苄硫基或苯乙基氧基，或被具有3或4个碳原子的键链两次的亚烷基或被具有1或2个碳原子的键链两次的二氧亚烷基取代，其中后两种基团本身可被相同或不同的基团取代一次或多次，这些基团是卤素、具有1至4个碳原子的直链或带支链的烷基和/或具有1至4个碳原子和1至9个相同或不同的卤原子的直链或带支链的卤代烷基。
R1特别优选表示甲基、乙基或正丙基。
R2特别优选表示环己基、降冰片基(Norbornyl)或环己烯基，其中这些基团可被相同或不同的氟、氯、甲基和/或乙基取代一次至四次，或表示呋喃基、吡啶基、噻吩基、苯并呋喃基、喹啉基或苯并噻吩基，它们可被相同或不同的基团取代一次至三次，这些基团是氟、氯、溴、甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、三氟甲基和/或三氟乙基，或R2特别优选表示苯基或萘基，其中这些基团的每个都可被相同或不同的基团取代一至五次，这些基团是氟、氯、溴、氰基、硝基、氨基、羟基、甲酰基、羧基、氨基甲酰基、硫代氨基甲酰基、甲基、乙基、正-或异-丙基、正-、异-、仲-或叔-丁基、甲氧基、乙氧基、正-或异-丙氧基、甲硫基、乙硫基、正-或异-丙硫基、甲基亚磺酰基、乙基亚磺酰基、甲基磺酰基或乙基磺酰基、三氟甲基、三氟乙基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、二氟一氯甲氧基、三氟乙氧基、二氟甲硫基、二氟一氯甲硫基、三氟甲硫基、三氟甲基亚磺酰基或三氟甲基磺酰基、甲氨基、乙氨基、正-或异-丙氨基、二甲基氨基、二乙基氨基、甲氧羰基、乙氧羰基，苯基、苯氧基、苯硫基、苄氧基、苄硫基或苯乙基氧基，或被各自任选被相同或不相同取代基取代一次或多次且各键连两次的三亚甲基(丙-1，3-二基)、亚甲二氧基或亚乙二氧基取代，这些取代基是氟、氯、甲基、三氟甲基、乙基或正-或异-丙基。
n特别优选表示数字0，1，2或3。
R3特别优选表示氢、氨基、二甲氨基、甲硫基、甲基、乙基、正-或异-丙基、正-、异-或仲-丁基、戊基、己基、庚基、辛基、甲氧基、乙氧基、甲氧基甲基、羟甲基、1-羟基-1-乙基、2-羟基羰基-1-羟基-1-乙基、2-羟基羰基-1-乙基、3-羟基羰基-1-丙基和苄基。
通式(II)的外消旋N-酰胺要么是已知的，要么可根据已知的方法通过胺的酰化作用制备。因此，例如通式(II)的N-酰胺通过外消旋的胺与酰氯或酸酐反应制得。
实施本发明的方法时，作为生物催化剂，可考虑所有脂肪酶，只要它们适于选择性地解离通式(II)N-酰胺的(R)-对映体。可提及的实例有来自Candida antartica，Newlase F的脂肪酶，来自PseudomonasSP的脂肪酶和脂肪酶M。这些可用作生物催化剂的脂肪酶是已知的。
实施本发明的方法时，脂肪酶或者以天然的形式或者以改性的(modifizierte)形式使用，例如为微胶囊形式或结合至无机或有机载体材料上的形式。适合的载体材料的例子有硅藻土、沸石、聚糖、聚酰胺和聚苯乙烯树脂。
作为可用于实施本发明方法的有机稀释剂，可为惯用于此类反应的所有溶剂。可优选使用的溶剂为醇类，如甲醇、乙醇、正-丁醇、苯甲醇和苯乙醇、还有醚类、如四氢呋喃和二呫烷，此外还有烃类，如戊烷和己烷，还有酰胺类，如二甲基甲酰胺或其他强极性溶剂，如二甲基亚砜。最后，可起相转移催化剂作用的乳化剂和表面活性物质也可用作有机稀释剂。优选考虑的有烷芳基聚乙二醇醚、聚环氧乙烷脂肪酸酯、聚环氧乙烷脂肪醇醚和4-(1，1，3，3-四甲基丁基)-苯酚的乙氧基化物。
在实施本发明的方法时，为调节所需的pH值，可采用所有的惯用缓冲体系。优选使用的缓冲体系有磷酸二氢钠/磷酸氢二钠的混合物、柠檬酸盐缓冲剂、氨基乙酸缓冲剂和其它适宜的酸和碱的混合物。
实施本发明的方法时，pH可在一定范围内变化。一般，该方法在pH值为3.0至10.0，优选4.0至9.0进行。
实施本发明的方法时，反应温度可在一定范围内变化。一般，该方法在温度为0℃至80℃，优选在20℃至70℃进行。
实施本发明的方法时，通式(II)的外消旋N-酰胺的浓度可在一定范围内变化。一般，反应混合物中通式(II)的外消旋N-酰胺的浓度为1至200克/升，优选2至100克/升。
实施本发明的方法时，一般每1克通式(II)的外消旋N-酰胺使用0.01至200g，优选0.05至100g的生物催化剂。按照惯常的方法实施该过程。一般是分离生物催化剂并通过利用蒸馏、分级结晶、酸-碱溶液萃取或利用其它方法将需要的化合物与余下的反应混合物分开。这样，通式(I)的(R)-胺以游离状态或者以盐的形式得到，再由它们通过用碱处理而释放出(R)-胺。此外，通式(II)的N-酰胺的(S)-对映体也可从反应混和物中分离出来。后一种对映体可通过另外的化学反应步骤，例如酸或碱水解或酶致方法转化成游离的(S)-胺或它的酸加成盐。
可按本发明的方法制备的通式(I)的(R)-胺是制备具有杀虫、杀真菌或除草特性的药物或活性化合物的有价值的中间体(参见EP-A 0 519 211，EP-A 0 453 137，EP-A 0 283 879， EP-A 0 264 217和EP-A 0 341 475)。因此，例如通式(III)的杀真菌活性化合物可按以下方法得到
在酸结合剂存在下并在惰性有机稀释剂存在下，使通式(I-1)的(R)-1-(4-氯苯基)-乙胺
与通式(IV)的2，2-二氯-1-乙基-3-甲基-1-环丙烷碳酰氯反应。
用以下实施例说明本发明方法实施。
制备实施例实施例1
将50mg外消旋N-〔1-(4-氯苯基)-乙基〕-乙酰胺和100mg的Candida antarctica的脂肪酶(Novozym435；E.C.no.3.1.1.3)的混合物用50mM的磷酸二氢钠/磷酸氢二钠缓冲剂的混合物水溶液配制成体积为10ml。将pH为8的反应混合物在50℃振荡168小时。然后离心5分钟，之后分析液相。为此，从混合物中取出一定量并将其在-60℃冻结1小时，然后冻干。将干样用甲醇提取1小时，同时加入分子筛并用涡流振摇器反复剧烈地处理。离心后得到的无水甲醇相用气相色谱分析。将习用的反相RP18柱用于HPLC分析以确定外消旋胺和外消旋的N-乙酰胺的浓度，得到转化率。
乙腈/20mM磷酸缓冲剂，pH为2.0，80∶20(v/v)的混合物用作流动相。用波长220nm来做UV检测。对外消旋胺和N-乙酰胺用外标法进行校准。采用毛细管气相色谱法进行手性分析。长度为20m的毛细管玻璃柱用作柱。手性混合相用作分离材料，而用载气压力为0.4巴的H2作为载气。采用温度梯度为80℃//1分钟iso//2.5℃/分钟//150℃//10℃/分钟//200℃。
运用对映体过剩量(ee值)确定反应的对映体选择性，对映体过剩量(ee值)按下式计算ee=(R-S)(R+S)×100%]]>在该等式中，R和S表示生成的胺的各种对映体的浓度。
按照此方法，发现生成的(R)-1-(4-氯苯基)-乙胺的产率为43％，ee值为＞99％。实施例2
将3mg外消旋N-〔1-(4-氯苯基)乙基〕-乙酰胺和0.75mgCandida antarctica纯化的游离脂肪酶B的混合物用50mM的磷酸二氢钠/磷酸氢二钠缓冲剂混合物的水溶液配制成体积为1.5ml。将pH为8的反应混合物在30℃振荡360小时。然后，以实施例1所述的方法进行并分析。按照此方法，发现生成的(R)-1-4-氯苯基-乙胺的产率为25％，ee值为＞99％。实施例3
将1.3mg外消旋N-〔1-(4-甲基苯基)-乙基〕-乙酰胺和15mg的Candida antarctica脂肪酶(Novozym 435；E.C.No.3.1.1.3)的混合物用50mM的磷酸二氢钠/磷酸氢二钠缓冲剂的混合物水溶液配制成体积为1.5ml。将pH为8的反应混合物在50℃振荡400小时。而后以实施例1所述的方法进行并分析。按照此方法，发现生成的(R)-1-4-(甲基苯基)-乙胺的产率为32％，ee值为＞90％。实施例4
将1.2mg外消旋N-(1-苯基乙基)乙酰胺和15mg Candidaantarctica脂肪酶(Novozym435；E.C.No 3.1.1.3)的混合物用50mM的磷酸二氢钠/磷酸氢二钠缓冲剂的混合物的水溶液配制成体积为1.5ml。将pH为8的反应混合物在50℃下振荡400小时。而后按实施例1的方法进行并分析。因此发现(R)-1-苯基-乙胺的产率为7.6％，ee值＞99％。实施例5
将200mg(0.88mmol)外消旋N-〔1-(4-氯苯基)-乙基〕甲氧基乙酰胺和50U Candida antarctica(Novozym 435)的混合物用50mM磷酸二氢钠/磷酸氢二钠缓冲剂混合物水溶液配至体积7ml。将pH8的反应混合物在40℃振动48小时。反应混合物然后用二异丙基醚萃取3次。合并有机相，减压浓缩。利用手性柱对剩余的残余物进行气相色谱分析。由此发现反应以转化率48％进行。生成的(R)-1-(4-氯苯基)-乙胺的ee值为99％。测定(S)-N-〔1-(4-氯苯基)-乙基〕-甲氧基乙酰胺的ee值为92％。
权利要求
1.制备通式(I)的(R)-胺的方法，
其中，R1表示任选取代的烷基，R2表示任取代的烷基、任选取代的环烷基、任选取代环烯基、任选取代的芳基或任选取代的杂环基，而其中R1和R2不相同，和n表示数字0，1，2或3，其特征在于，使通式(II)的外消旋N-酰胺
其中R1、R2和n具有上述意义，和R3表示氢、氨基、二烷基氨基、烷硫基、任选取代的烷基或任选取代的烷氧基，其中含有多于1个碳原子的基团中的碳链可被杂原子或杂原子基团间隔，或R3表示任选取代的环烷基，任选取代的环烯基，任选取代的芳基或任选取代的杂环基，在水存在及任选在有机稀释剂存在下，在pH为3.0至10.0，温度为0℃至80℃的条件下，与适于解离通式(II)的N-酰胺的(R)-对映体的脂肪酶反应。
2.根据权利要求1的方法，其特征在于采用通式(II)的外消旋N-酰胺，其中R1表示具有1至8个碳原子的直链或带支链烷基，其中烷基基团可被相同或不同的基团取代一次或多次，这些基团是卤素、氰基、氨基、羟基、甲酰基、羧基、氨基甲酰基、各自为直链或带支链的各自具有1至6个碳原子的烷氧基或烷硫基；各自为直链或带支链的各具有1至6个碳原子和1至13个相同或不同的卤原子的卤代烷氧基或卤代烷硫基；。各自为直链或带支链的在各自的烷基部分都具有1至6个碳原子的烷氨基、二烷氨基、烷基羰基、烷基羰氧基、烷氧羰基、烷基磺酰氧基、羟基亚氨基烷基或烷氧基亚氨基烷基；或者被键连两次的具有1至6个碳原子的亚烷基或被键连两次且具有1至4个碳原子的二氧亚烷基取代，其中后两种基团本身可一次或多次被相同或不同的基团取代，这些基团是卤素、具有1至4个碳原子的直链或带支链的烷基和/或具有1至4个碳原子和1至9个相同或不同的卤原子的直链或带支链的卤代烷基，R2表示具有3至7个碳原子的环烷基，其中该基团可被相同或不同的下列基团取代一次至四次卤素和/或具有1至4个碳原子的烷基，或R2表示具有3至7个碳原子的环烯基，其中该基团可被相同或不同的下列基团取代一次至四次卤素和/或具有1至4个碳原子的烷基，或R2表示饱和或不饱和的，任选苯稠合的杂环基，在杂环中具有3至7个环原子，其中1至3个为相同或不同的杂原子，如氧、氮或硫，其中该基团可被相同或不同的基团取代一次至三次，这些基团是卤素、具有1至4个碳原子的烷基、具有1至4个碳原子的烷氧基和/或具有1至4个碳原子和1至5个相同或不同的卤原子的卤代烷基，或R2表示具有6至10个碳原子的芳基，其中这些基团中每个都可被相同或不同的下列基团取代一次至五次卤素、氰基、硝基、氨基、羟基、甲酰基、羧基、氨基甲酰基、硫代氨基甲酰基；各自为直链或带支链的烷基、烷氧基、烷硫基、烷基亚磺酰基或烷基磺酰基，它们各自具有1至6个碳原子；各自为直链或带支链的烯基或烯氧基，它们各自都具有2至6个碳原子；各自为直链或带支链的卤代烷基、卤代烷氧基、卤代烷硫基、卤代烷基亚磺酰基或卤代烷基磺酰基，它们各自都具有1至6个碳原子和1至13个相同或不同的卤原子；各自为直链或带支链的卤代烯基或卤代烯氧基，它们各自都具有2至6个碳原子和1至13相同或不同的卤原子；各自为直链或带支链的烷基氨基、二烷基氨基、烷基羰基、烷基羰氧基、烷氧羰基、烷基磺酰氧基、羟基亚氨基烷基或烷氧基亚氨基烷基，它们在各自的烷基部分都具有1至6个碳原子；苯基、苯氧基、苯硫基、苄氧基、苄硫基或苯乙基氧基，或被具有3或4个碳原子的键链两次的亚烷基或被具有1或2个碳原子的键链两次的二氧亚烷基取代，其中后两种基团本身可被相同或不同的基团取代一次或多次，这些基团是卤素、具有1至4个碳原子的直链或带支链的烷基和/或具有1至4个碳原子和1至9个相同或不同的卤原子的直链或带支链的卤代烷基，n表示数字0，1，2，或3，和R3表示氢、氨基、在每个烷基部分具有1至6个碳原子的二烷基氨基、具有1至6个碳原子的烷硫基、具有1至10个碳原子的直链或带支链的烷基或具有1至6个碳原子的直链或带支链的烷氧基，其中烷基基团或烷氧基基团可被相同的或不同的基团取代一次或多次，这些基团是卤素、氰基、硝基、氨基、羟基、甲酰基、羧基、氨基甲酰基；各自为直链或带支链的烷氧基、烷硫基、烷基亚磺酰基或烷基磺酰基，它们各自都具有1至6个碳原子；各自为直链或带支链的烯基或烯氧基，它们各具有2至6个碳原子，各自为直链或带支链的卤代烷氧基、卤代烷硫基、卤代烷基亚磺酰基或卤代烷基磺酰基，它们各自具有1至6个碳原子和1至13个相同或不同的卤原子；各自为直链或带支链的烷基氨基、二烷基氨基、烷基羰基、烷基羰氧基、烷氧羰基、烷基磺酰氧基、羟基亚氨基烷基或烷氧基亚氨基烷基，它们在各自的烷基部分具有1至6个碳原子；或被具有1至6个碳原子的键链二次的亚烷基或具有1至4个碳原子的键链二次的二氧亚烷基取代，其中后两种基团本身可被相同或不同的基团取代一次或多次，这些基团是卤素、具有1至4个碳原子的直链或带支链的烷基和/或具有1至4个碳原子和1至9个相同或不同的卤原子的直链或带支链的卤代烷基，或被苯基取代，或R3表示具有3至7个碳原子的环烷基，其中这些基团可被相同或不同的卤素和/或具有1至4个碳原子的烷基取代一次至四次，或R3表示具有3至7个碳原子的环烯基，其中这些基团可被相同或不同的卤素和/或具有1至4个碳原子的烷基取代一次至四次，或R3表示具有3至7个环原子的饱和或不饱和的杂环基，其中各有1至3个相同或不同的杂原子，如氧、氮或硫，其中该基团可被相同或不同的基团取代一次至三次，这些基团是卤素、具有1至4个碳原子的烷基、具有1至4个碳原子的烷氧基和/或具有1至4个碳原子和1至5个相同或不同的卤原子的卤代烷基，或R3表示具有6至10个碳原子的芳基，其中这些基团的每一个都可被相同或不同的基团取代一次至五次，这些基团是卤素、氰基、具有1至4个碳原子的直链或带支链的烷基，具有1至4个碳原子和1至9个相同或不同的卤原子的直链或带支链的卤代烷基，具有1至4个碳原子的直链或带支链的烷氧基或烷硫基，具有1至4个碳原子和1至9个相同或不同的卤原子的直链或带支链的卤代烷氧基或卤代烷硫基，苯基、苯氧基、苯硫基、苄氧基、苄硫基或苯乙基氧基，或被具有3或4个碳原子的键链两次的亚烷基或被具有1或2个碳原子的键链两次的二氧亚烷基取代，其中后两种基团本身可被相同或不同的基团取代一次或多次，这些基团是卤素、具有1至4个碳原子的直链或带支链的烷基和/或具有1至4个碳原子和1至9个相同或不同的卤原子的直链或带支链的卤代烷基。
3.根据权利要求1的方法，其特征在于将下列通式的化合物用作外消旋N-酰胺。
4.根据权利要求1的方法，其特征在于用来自Candida antartica，Newlase F的脂肪酶，来自Pseudomonas SP.的脂肪酶或脂肪酶M作为生物催化剂。
5.根据权利要求1的方法，其特征在于pH为4.0至9.0时进行操作。
6.根据权利要求1的方法，其特征在于在温度为20℃至70℃时进行操作。
全文摘要
公开了制备通式(Ⅰ)的(R)－胺的新方法,其中R
文档编号C12P41/00GK1177382SQ96192310
公开日1998年3月25日 申请日期1996年3月1日 优先权日1995年3月2日
发明者H·斯密特, A·菲斯彻尔, P·菲斯彻尔, R·D·施密德, U·斯特泽尔 申请人:拜尔公司