专利名称：作为血管升压素拮抗剂的非肽、取代的苯并硫氮杂的制作方法
相关申请的相互参考该申请要求1999年11月4日递交的美国专利申请顺序号60/163,544的优先权。
升高的血浆血管升压素水平似乎在充血性心力衰竭的发病机制中起作用(P.A.Van Zwieten，Progr.Pharmacol.Clin.Pharmacol.1990，7，49)。随着治疗充血性心力衰竭的进展，非肽类血管升压素V-2受体拮抗剂诱导低重量摩尔渗透压浓度促水排泄(aquaresis)和降低患有充血性心力衰竭的有意识的犬的外周阻力(H.Ogawa，J.Med.Chem.1996，39，3547)。在一些病理状态下，血浆血管升压素水平对于一定的重量摩尔渗透压浓度可不适当地被升高，因此导致肾水潴留和血钠过少。与水肿疾病(肝硬变、充血性心力衰竭、肾衰竭)有关的血钠过少可伴随抗利尿激素(SIADH)不适当分泌综合征。用血管升压素V-2拮抗剂治疗受SIADH损害的大鼠，可矫正它们所存在的血钠过少(G.Fujisawa，Kidney Iht.1993，44(1)，19)。部分由于血管升压素对血管系统中其V-1受体的收缩作用，血管升压素V-1拮抗剂也作为潜在治疗高血压的药物降低血压。因此，血管升压素受体拮抗剂能够在以下疾病中用作治疗药物，包括高血压、充血性心力衰竭/心机能不全、冠状血管痉挛、心脏局部缺血、肝硬变、肾血管痉挛、肾衰竭、脑水肿和局部缺血、中风、血栓形成和水潴留。
Z为CH2、SO2或羰基，条件是当Z为CH2时，X不为CH2；B为(CH2)m、NH或O；W为芳基、取代芳基、杂芳基或取代杂芳基；R2为-N(H)YR3或-YN(H)R3，其中Y为H或羰基；R3为H、烷基、取代烷基、芳基或取代芳基；m为1-3；n为1-5；和p为0或1。
本发明化合物为用作促水排泄药(aquaretics)的血管升压素受体拮抗剂，一般是用在血管阻力的疾病状态中。
本发明的实例为包含药学上可接受的载体和以上描述的化合物中任何一种的药用组合物。本发明的实例为通过使以上描述的化合物中任何一种与药学上可接受的载体混合制备的药用组合物。本发明的实例为制备药用组合物的方法，该方法包括将以上描述的化合物中任何一种与药学上可接受的载体混合。
本发明一个实例为治疗需要其的受治疗者充血性心力衰竭的方法，该方法包括给予受治疗者治疗有效量的以上描述的化合物或药用组合物中任何一种。
本发明另一个实例为抑制受治疗者血管阻力疾病发作的方法，该方法包括给予受治疗者预防有效量的式I化合物的药用组合物。
本发明的另一个实例为治疗充血性心力衰竭的方法，其中所述化合物的治疗有效量为大约1-大约30mg/kg/天。
本发明的另一个实例为抑制充血性心力衰竭发作的方法，其中所述化合物的预防有效量为大约1-大约30mg/kg/天。
本发明的另一个实例是在需要其的受治疗者中治疗选自以下的疾病的方法，包括高血压、充血性心力衰竭、心机能不全、冠状血管痉挛、心脏局部缺血、肝硬变、肾血管痉挛、肾衰竭、脑水肿和局部缺血、中风、血栓形成或水潴留，该方法包括给予受治疗者治疗有效量的以上描述的化合物或药用组合物中任何一种。优选用于治疗这些疾病中的任何一种所给予化合物的治疗有效量为大约1-大约30mg/kg/天。
本发明也包括以上描述的化合物中任何一种用于制备在需要其的受治疗者中治疗选自以下的疾病的药物中的用途，包括内耳疾病、高血压、充血性心力衰竭、心机能不全、冠状血管痉挛、心脏局部缺血、肝硬变、肾血管痉挛、肾衰竭、脑水肿和局部缺血、中风、血栓形成或水潴留。发明详述本发明提供非肽、取代的苯并硫氮杂化合物，它们用作血管升压素拮抗剂。更具体地说，式I化合物抑制血管升压素与V-1和V-2受体结合，因此在治疗伴随血管阻力增加的疾病中是有效的。伴随血管阻力增加的疾病包括(但不限于)充血性心力衰竭、水肿、水潴留状态等。更具体地说，本发明涉及式I化合物 其中R1选自-COOH、甲酰基、O-甲磺酸酯、-SO2OH、烷氧基磺酰基、烷基羧基、取代烷基羧基、芳烷基羧基、取代芳烷基羧基、-NR4R5、-OH、氰基、N-吗啉代、烷氧基、芳烷氧基、烷基氨基甲酰基、取代烷基氨基甲酰基、烷氧基羰基、取代烷氧基羰基、-NHCOR6和-CONR7R8，其中R4、R5、R6、R7和R8独立选自H、烷基和芳基；A为S、SO或SO2；X为CH2或羰基；Z为CH2、SO2或羰基，条件是当Z为CH2时，X不为CH2；B为(CH2)m、NH或O；W为芳基、取代芳基、杂芳基或取代杂芳基；R2为-N(H)YR3或-YN(H)R3，其中Y为H或羰基；R3为H、烷基、取代烷基、芳基或取代芳基；m为1-3；n为1-5；和p为0或1。
本发明非肽、取代的苯并二氮杂化合物为血管升压素受体拮抗剂，在一个优选的实施方案中，所述化合物是口服有效的。如由在下文中描述的药理研究结果证实的那样，所述化合物显示阻断血管升压素与重组V-1和V-2结合的能力，因此作为针对以下疾病的治疗药物或预防药物是有效的，包括高血压、充血性心力衰竭/心机能不全、冠状血管痉挛、心脏局部缺血、肝硬变、肾血管痉挛、肾衰竭、脑水肿和局部缺血、中风、血栓形成和水潴留。
尤其式I化合物，其中R1为-COOH、甲酰基、O-甲磺酸酯、-SO2OH、烷基羧基、取代烷基羧基、芳烷基羧基、取代芳烷基羧基、氰基、N-吗啉代、烷氧基、芳烷氧基、烷基氨基甲酰基或取代烷基氨基甲酰基，为本发明的实施方案。
更具体地说，式I化合物，其中A为S，p为0，且n为1或2，为本发明的实施方案。
式I化合物，其中X为CH2和Z为羰基，也为本发明的具体实施方案。
式I化合物，其中W为苯基、取代苯基、苄基、取代苄基、吡啶基、取代吡啶基、萘基或取代萘基，也为本发明的具体实施方案。
式I化合物，其中R2为-N(H)YR3，其中Y为羰基且R3为取代苯基，为本发明另外的具体实施方案。尤其是其中R2为-NHCO(2-Ph)Ph的式I化合物也为本发明其它的实施方案。
式I化合物，其中R3为苯基或取代苯基，也为本发明其它的实施方案。
另外，式I化合物，其中R1为胺、取代胺、-NHCOR6或-CONR7R8，其中R6、R7和R8如上文描述，为本发明的具体实施方案。
更具体地说，式I化合物，其中R1选自-NH2、-NHCH3、-N(CH3)2、-NHBOC、-N(BOC)2、-NHCOC(CH3)2NH2、-N(COC(CH3)2NH2)2和-NCH2(2，5-OCH3)Ph；W为Ph或取代Ph；R2为-NH2、-NHAc、-NHCO(2-CH3)Ph或-NHCO(2-Ph)Ph；和p为0，也为本发明的具体实施方案。
其中R1为-OH的式I化合物也为本发明的具体实施方案。
更具体地说，式I化合物，其中R1为-OH；W为杂芳基、Ph或取代Ph；R2为-NH2、-NHAc、-NHCOCH3、-NHCO(2-CH3)Ph、-NHCO(2-Ph)Ph、-NHCO(2-CH3，5-F)Ph或-NHCO(3，4-Cl)Ph；和p为0也为本发明的具体实施方案。
式I化合物，其中R1为烷氧基羰基、取代烷氧基羰基或-CONR7R8，其中R7和R8如上文描述，也为本发明的具体实施方案。
更具体地说，式I化合物，其中R1为烷氧基羰基、取代烷氧基羰基或-CONR7R8，其中R7和R8如上文描述；Z为羰基；W为Ph或取代ph；R2为-NHCO(2-Ph)Ph；和p为0也为本发明的具体实施方案。
以下化合物为本发明另外的具体实施方案化合物242-羧基甲基-1-氧代-5-(4-(2-苯基苯甲酰氨基)苯甲酰基)-1，5-苯并硫氮杂 化合物292-羧基甲基-5-(4-(2-苯基苯甲酰氨基)苯甲酰基)-1，5-苯并硫氮杂 化合物312-(2-羧基乙基)-5-[4-(2-苯基苯甲酰氨基)苯甲酰基]-1，5-苯并硫氮杂
化合物33和化合物342-羧基甲基-5-[4-(2-苯基苯甲酰氨基)苯甲酰基]-1，5-苯并硫氮杂 本发明化合物也可以药学上可接受的一种盐或更多种盐的形式存在。为用于医疗，本发明化合物的一种盐或更多种盐指的是非毒性“药学上可接受的一种盐或更多种盐”。然而，其它的盐可用于制备本发明化合物或它们的药学上可接受的盐。代表性的有机酸或无机酸包括(但不限于)盐酸、氢溴酸、氢碘酸、高氯酸、硫酸、硝酸、磷酸、乙酸、丙酸、乙醇酸、乳酸、琥珀酸、马来酸、富马酸、苹果酸、酒石酸、枸橼酸、苯甲酸、扁桃酸、甲磺酸、羟基乙磺酸、苯磺酸、草酸、双羟萘酸、2-萘磺酸、对-甲苯磺酸、环己烷氨基磺酸、水杨酸、己糖酸或三氟乙酸。代表性的碱/阳离子盐包括(但不限于)二苄基乙二胺(benzathine)、氯普鲁卡因、胆碱、二乙醇胺、乙二胺、葡甲胺、普鲁卡因、铝、钙、锂、镁、钾、钠或锌盐。
当本发明化合物具有至少一个立体中心时，它们可相应作为对映体存在。当化合物具有两个或更多个立体中心时，它们可相应作为非对映体存在。应理解所有这样的异构体和它们的混合物包括在本发明范围内。此外，化合物的一些结晶形式可作为多晶形存在且同样打算包括在本发明范围内。另外，一些化合物可与水(即水合物)或常见有机溶剂形成溶剂合物，并且这样的溶剂合物也打算包括在本发明范围内。
在此使用的术语“受治疗者”指的是动物，优选为哺乳动物，最优选为人，人一直为治疗、观察或实验的对象。
在此使用的术语“治疗”疾病意指消除或改善它们的原因和/或影响。“抑制”疾病的发作意指预防、延迟或减少这类发作的可能性。
用于确定本发明药用组合物的治疗和预防有效剂量的方法在本领域中是已知的。在此使用的术语“治疗有效量”意指活性化合物或药物在组织系统、动物或人中引发生物或医学反应的量，其由研究者、兽医、主治医生或其他临床医师发现，它包括使受治疗的疾病或紊乱的疾病得以缓解。在此使用的术语“预防有效量”指的是活性化合物或药物在疾病发作中抑制受治疗者的量，其由研究者、兽医、主治医师或其他临床医师发现，以延缓通过减少增加的血管阻力介导的疾病。
除非另外指明，根据本公开全部内容所使用的标准命名法，首先描述所指定侧链的末端部分，随后描述朝着连接点的相邻的官能团。
除非另外指明，在此使用的术语“烷基”和“烷氧基”，无论单独使用或作为取代基的一部分使用，包括具有1-8个碳原子或在这个范围内任何数目的直链和支链。例如，烷基包括甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、3-(2-甲基)丁基、2-戊基、2-甲基丁基、新戊基、正己基、2-己基和2-甲基戊基。烷氧基为从先前描述的直链或支链的烷基形成的氧醚。环烷基包含3-8个环碳且优选为5-7个环碳。
在此使用的术语“Ar”或“芳基”，无论单独使用或作为取代基的一部分使用，指的是芳基，例如苯基和萘基。当Ar或芳基被取代时，它可具有1-3个独立选自以下的取代基，包括C1-C8烷基、C1-C8烷氧基、氟代C1-C8烷基(例如三氟甲基)、氟代C1-C8烷氧基(例如三氟甲氧基)、卤素、氰基、羟基、氨基、硝基、C1-C4烷基氨基(即-NH-C1-C4烷基)、C1-C4二烷基氨基(即-N-[C1-C4烷基]2，其中该烷基可以相同或不同)、或未取代的一-、二-或三-取代苯基，其中苯基上的取代基独立选自C1-C8烷基、C1-C8烷氧基、氟代C1-C8烷基、氟代C1-C8烷氧基、卤素、氰基、羟基、氨基、硝基、烷基氨基、二烷基氨基或杂芳基。“Ph”或“PH”指的是苯基。
在此使用的术语“杂芳基”表示稳定的五或六元单环芳环系统，其由碳原子和1-3个选自N、O或S的杂原子组成。杂芳基可连接在任何杂原子或碳原子上，导致建立稳定的结构。杂芳基的实例包括(但不限于)吡啶基、吡嗪基、哒嗪基、嘧啶基、噻吩基、呋喃基、咪唑基、异噁唑基、噁唑基、吡唑基、吡咯基、噻唑基、噻二唑基、三唑基、苯并咪唑基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、苯并异噁唑基、苯并噁唑基、苯并吡唑基、吲哚基、苯并噻唑基、苯并噻二唑基、苯并三唑基或喹啉基。优选的杂芳基包括吡啶基、噻吩基、呋喃基和喹啉基。当杂芳基被取代时，杂芳基可具有1-3个独立选自以下的取代基，包括C1-C8烷基、卤素、芳基、杂芳基、烷氧基、烷基氨基、二烷基氨基、芳基氨基、硝基和羟基。
术语“芳烷氧基”指的是用芳基取代的烷氧基(例如苄氧基)。
在此使用的术语“酰基”，无论单独使用或作为取代基的一部分使用，意指经除去羟基衍生自有机酸的具有2-6个碳原子(分支或直链)的有机基团。
术语“卤素”应包括碘、溴、氯和氟。
术语“取代烷基羧基”、“取代芳烷基羧基”和“取代烷基氨基甲酰基”指的是用以下基团取代的烷基羧基、芳烷基羧基和烷基氨基甲酰基，包括(但不限于)卤素、烷基、烷氧基、氨基等。
当术语“烷基”、“酰基”或“芳基”或它们的前缀中的任何一个出现在取代基的命名中时(例如芳烷基、二烷基氨基)，它应解释为包括以上对“烷基”、“酰基”和“芳基”给出的那些限制。碳原子指定的数目(例如C1-C6)应独立地指在烷基或环烷基部分中碳原子的数目或指更长的取代基的烷基部分，其中烷基作为其前缀出现。
打算在分子的具体位置上任何取代基或变量的定义独立于在该分子中其它位置上的定义。应理解本领域普通技术人员能够选择本发明化合物中的取代基和取代模式，以提供化学上稳定且能够通过本领域已知技术以及在此阐述的那些方法易于合成的化合物。
在此使用的术语“组合物”打算包括含有具体量的具体成分的产物以及直接或间接来自于具体量的具体成分的组合产生的任何产物。
按照在此描述的方法，能够确定治疗血管阻力增加的疾病的化合物的用途。因此，本发明提供在需要其的受治疗者中治疗血管阻力疾病的方法，该方法包括给予有效治疗血管阻力疾病量的在此定义的化合物中任何一种。
通过以下任何常规给药途径可给予受治疗者所述化合物，包括(但不限于)静脉、口服、皮下、肌内、皮内和非肠道。
本发明也提供包含一种或更多种本发明化合物及药学上可接受的载体的药用组合物。
为制备本发明的药用组合物，将本发明的一种或更多种式I化合物或其盐作为活性成分与根据常规药用混合技术的药用载体紧密混合，依要求给予的制剂形式而定，例如口服或非肠道如肌内，该载体可采用各种形式。在制备口服剂型的组合物中，可使用任何常见的药用介质。因此，对液体口服制剂，例如混悬剂、酏剂和溶液剂而言，适宜的载体和添加剂包括水、二元醇、油、醇、矫味剂、防腐剂、着色剂等；对固体口服制剂，例如散剂、胶囊剂、caplets、gelcaps和片剂而言，适宜的载体和添加剂包括淀粉、糖、稀释剂、制粒剂、润滑剂、粘合剂、崩解剂等。由于它们易于给药，片剂和胶囊剂代表最有利的口服单位剂型，在这些情况下明显使用固体药用载体。如果需要，经标准技术可将片剂糖包衣或包肠溶衣。对非肠道给药而言，载体通常将包括灭菌水，尽管出于例如增加溶解度或防腐的目的可以包括其它的成分。也可制备注射混悬剂，在该情况下可使用合适的液体载体、悬浮剂等。在此药用组合物每剂量单位例如片剂、胶囊剂、散剂、注射剂、茶匙剂等将包含提供以上描述的有效剂量所需量的活性成分。在此药用组合物每单位剂型例如片剂、胶囊剂、散剂、注射剂、栓剂、茶匙剂等将包含大约1mg-30mg/kg，且可以大约1-30mg/kg/天的剂量给予(优选3-15mg/kg/天)。然而，依病人的需要、所治疗疾病的严重性和所使用的化合物而定，可变化剂量。可采用每天给药或周期性给药的用途。
优选这些组合物以用于口服、非肠道、鼻内、舌下或直肠给药或用于经吸入或吹入给药的单位剂型例如片剂、丸剂、胶囊剂、散剂、颗粒剂、灭菌非肠道溶液剂或混悬剂、计量气雾剂或液体喷雾剂、滴剂、安瓿、自动注射装置或栓剂的形式存在。或者，该组合物可以适于每周一次或每月一次给药的形式提供；例如，可采用活性化合物的不溶性盐，例如癸酸盐以便提供用于肌内注射的储库型(depot)制剂。为制备固体组合物例如片剂，将主要活性成分与药用载体，例如常规压片成分如玉米淀粉、乳糖、蔗糖、山梨醇、滑石粉、硬脂酸、硬脂酸镁、磷酸二钙或树胶，以及其它的药用稀释剂例如水混合，以形成包含本发明化合物或其药学上可接受的盐的均匀混合物的固体预先配制的组合物。当称这些预先配制的组合物为均匀混合物时，这意味着活性成分均匀分散于组合物中以至于组合物易于再分为等效剂量的剂型，例如片剂、丸剂和胶囊剂。然后将该固体预先配制的组合物再分为以上描述类型的单位剂型，其包含0.1-大约500mg本发明活性成分。可将新组合物的片剂或丸剂包衣，或者将它们配合以提供具有延长作用的优点的剂型。例如，片剂或丸剂可包含内剂量和外剂量成分，后者以包封前者的形式存在。通过肠溶层能够分开两种成分，该肠溶层用于在胃中抵御崩解且使内层成分通过肠道进入十二指肠或延迟释放。多种材料能够用于这样的肠溶层或包衣，这样的材料包括多种聚合酸以及例如紫胶、鲸蜡醇和乙酸纤维素的材料。
可将本发明的新组合物加入其中、用于口服或经注射给药的液体形式，包括水溶液剂、适宜的矫味糖浆剂、水或油混悬液和含有食用油例如棉籽油、芝麻油、椰子油或花生油的矫味乳剂以及酏剂和相似的药用媒介物。用于水混悬剂的合适的分散或悬浮剂包括合成或天然树胶例如黄蓍胶、阿拉伯胶、藻酸盐、葡聚糖、羧甲基纤维素钠、甲基纤维素、聚乙烯吡咯烷酮或明胶。
当用于制备本发明化合物的方法得到立体异构体的混合物时，通过常规技术例如制备性层析法可分离这些异构体。可以外消旋形式制备化合物，或通过对映特异性合成或经拆分可制备各自的对映体。例如，通过标准技术，例如经形成盐以形成非对映体对，可将化合物拆分为它们的组分对映体。通过形成非对映体酯或酰胺，随后层析分离和除去手性助剂，也可拆分所述化合物。或者，使用立体选择性HPLC柱，可拆分所述化合物。
在制备本发明化合物的方法中任何一种方法当中，保护任何参与反应的分子上敏感或活性基团为必需和/或要求的。借助常规保护基团，例如在J.F.W.McOmie编辑的Protective Groups in OrganicChemistry，Plenum Press，1973和T.W.Greene和P.G.M.Wuts，Protective Groups in Organic Synthesis，John Wiely & Sons，1991中描述的那些基团，可达到这样的目的。使用本领域已知的方法，在便利的随后的阶段可脱除保护基团。
通过参照以下流程和实施例将更好地理解本发明，但是本领域技术人员将容易理解这些流程和实施例仅是对本发明的举例说明，如同在下文权利要求书中更充分描述的那样。
流程1 如在流程1中所示的那样，其中R1’为-COOH、甲酰基、烷氧基、芳烷氧基或-O(CO)R9，R9为烷基、取代烷基、芳基或取代芳基，R2’为硝基、-N(H)Y3或-YN(H)R3，且A、X、Z、Bp、W、Y、R2、R3、n如上所述，将碱例如三乙胺加入到2-氨基苯硫酚和式II化合物例如5，6-二氢-2H-吡喃-2-酮的混合物中，它们均为市场上可得到的或可通过已知方法容易地制备。该混合物可溶于合适的非极性溶剂如二氯甲烷中，然后在回流的二甲苯中加热以得到相应的式III化合物。在碱性条件(例如用碳酸钾或NaH)下，可将式III化合物烷基化以得到相应的式IV化合物，例如通过在回流的丙酮、二甲基甲酰胺(DMF)或四氢呋喃(THF)中，用烷基化试剂包括(但不限于)取代苄基溴或苄基氯处理完成。
或者，在合适的溶剂例如四氢呋喃、乙醚或1，4-二噁烷中，用合适的还原剂例如乙硼烷或氢化铝锂处理式III化合物，可得到相应的式V化合物。优选在0-60℃范围内的温度下，将式V化合物烷基化或酰化，可形成相应的式VI化合物，例如通过将取代苄基卤、取代苯磺酰卤或苯甲酰甲基卤加入相应的式V化合物在用N，O-双(三甲基甲硅烷基)乙酰胺预处理的四氢呋喃、乙醚或二氯甲烷中的溶液中完成。
借助标准方法例如催化氢化或酸处理，可将其中R2’为硝基或乙酰胺的式IV和VI化合物转化为取代苯胺。然后，在合适的溶剂例如用N，O-双(三甲基甲硅烷基)乙酰胺一次性处理的二氯甲烷或THF及碱如三乙胺中，用多种取代苯甲酰甲基卤可将所述苯胺进一步取代以形成相应的式Ia化合物，其中R2为-N(H)YR3或-YN(H)R3。
可将式IV和VI化合物烷基化、酰化或氧化以形成式Ia化合物。在合适的溶剂例如THF、DMF或二氯甲烷中，在碱例如氢化钠、氢化钾或三乙胺存在下，通过加入烷基卤化物或酰卤能够实现在羟基位置上的烷基化或酰化。在溶剂例如四氢呋喃中，使用三苯基膦和偶氮二甲酸二乙酯，通过把苯酚或取代苯酚加入到式IV和VI化合物中，能够形成苯酚或取代苯酚醚。使用已知用于该转化的方法，通过使用氧化剂例如氯铬酸吡啶鎓、重铬酸吡啶鎓或Jones试剂，能够进行氧化。
为制备式I化合物，其中R1为O-甲磺酸酯、-SO2OH、烷氧基磺酰基、烷氧基羰基、取代烷氧基羰基、-NR4R5、-OH、氰基、N-吗啉代、-NHCOR6或-CONR7R8，按照流程2，式III或V的化合物可用作起始原料且能够进一步转变为相应的式I或VIII化合物。
流程2
如在流程2中所示的那样，其中E为-NR7R8或-OR10，R10为烷基或取代烷基，且A、X、Z、Bp、W、R2、R7、R8、n如上所述，在合适的溶剂例如二氯甲烷中，使用氧化剂例如3-氯过苯甲酸，中间体(III和V)可氧化形成相应的式VII化合物。优选在0-60℃的温度范围内，例如通过将取代苄基卤或苯甲酰甲基卤加入到相应的式VII化合物在用N，O-双(三甲基甲硅烷基)乙酰胺预处理的四氢呋喃、乙醚或二氯甲烷的溶液中，能够完成式VII的环氮上烷基化或酰化，形成相应的式Ib化合物。
在碱性条件例如TEA下，式Ib化合物中的羟基能够转化为式Ic化合物中的甲磺酸酯。然后，在合适的溶剂例如四氢呋喃或二甲基甲酰胺中，优选在60和80℃之间的温度下，可用各种取代的胺或吗啉置换该甲磺酸酯，得到式Id化合物。在相似的条件下，也能够与氢氧化铵一起加热该甲磺酸酯，得到式Ih化合物，在非极性溶剂例如THF或二氯甲烷中，通过用取代酰卤和三乙胺处理，可将其进一步官能化，得到相应的式Ii化合物。
或者，在合适的溶剂例如二甲基甲酰胺中，能够用氰化钠处理式Ic的甲磺酸酯，得到式Ie化合物。在碱性条件例如NaOH下，能够将式Ie化合物进一步水解，形成式If化合物。延长连接R1的CH2链的另一种方法是用合适的还原剂例如氢化锂铝(LAH)还原式If化合物，得到式VIII化合物，然后可用其代替Ib来制备式Ic-Ik化合物。
在碱性条件(例如用NaH或碳酸钾)下，在二甲基甲酰胺或四氢呋喃中，通过用烷基卤处理式If羧酸能够制备式Ig的酯。在适宜的溶剂例如二噁烷中，通过用二碳酸二叔丁酯、碳酸氢铵和吡啶处理式If羧酸，能够制备式Ig的未取代酰胺。通过使用亚硫酰氯作为试剂形成Ig的酰氯，能够得到式Ig的取代酰胺。该酰氯然后可与取代胺反应。
或者，在干燥的四氢呋喃、二甲基甲酰胺或乙腈中，使用金属卤化物例如溴化锂、溴化钾或溴化钠，也能够把式Ic的甲磺酸酯转化为溴化物。然后，在合适的溶剂例如乙醇/水中，通过用亚硫酸钠处理该溴化物，可将溴化物转化为式Ij化合物中的磺酸。在已知的条件下，使用碱例如吡啶，通过用亚硫酰氯或五氯化磷处理，把所述磺酸转化为磺酰氯，随后用链烷醇处理，可得到相应的式Ik化合物。
本发明化合物以外消旋形式以及(-)和(+)对映体存在。通过已知方法，例如手性HPLC方法、非对映体盐的转化和分离、或非对映体酯或氨基甲酸酯的形成和分离，可将外消旋体拆分为光学对映体。如在以下流程3中举例说明的那样，其中按照流程1和/或2可制备式I1化合物且(*)表示立体异构体中心，在回流的甲苯中，通过把手性助剂例如(S)-(-)-1-苯乙基异氰酸酯加入到起始的式I1的取代苯并硫氮杂中，能够形成式Im的非对映体氨基甲酸酯。一旦经柱层析法分离，在碱性条件(乙醇钠)下，每一个纯的非对映体能够水解得到以纯的形式存在的式In和Ip每一个对映体。
流程3 使用包含在此定义的任何化合物和药学上可接受的载体的药用组合物，也可进行治疗本发明中描述的血管阻力疾病的方法。药用组合物可包含大约100mg-1000mg，优选大约100-500mg的化合物，且可组成适于所选择的给药方式的任何形式。载体包括必要的和惰性的药用赋形剂，包括(但不限于)粘合剂、悬浮剂、润滑剂、矫味剂、甜味剂、防腐剂、染料和包衣物。适于口服给药的组合物包括固体形式，例如丸剂、片剂、caplets、胶囊剂(每一种包括即时释放、定时释放和缓释制剂)、颗粒剂和散剂，以及液体形式，例如溶液剂、糖浆剂、酏剂、乳剂和混悬剂。用于非肠道给药的形式包括灭菌溶液剂、乳剂和混悬剂。
有利地是本发明化合物可以单次日剂量给药，或者总日剂量可以每天两、三或四次分开的剂量给药。另外，借助局部使用适宜的鼻内载体，或借助本领域普通技术人员熟知的经皮贴剂，能够以鼻内形式给予本发明化合物。当然，为以经皮传递系统的形式给药，在整个剂量方案中，剂量的给予是持续的而不是间歇的。
例如，对以片剂或胶囊剂的形式给药而言，活性药物成分能够与口服、非毒性、药学上可接受的惰性载体例如乙醇、甘油、水等混合。另外，当要求或必要时，适宜的粘合剂、润滑剂、崩解剂和着色剂也能够掺入该混合物中。适宜的粘合剂包括(未加以限制)淀粉、明胶、天然糖类例如葡萄糖或β-乳糖、玉米甜味剂、天然和合成树胶类例如阿拉伯胶、黄蓍胶或油酸钠、硬脂酸钠、硬脂酸镁、苯甲酸钠、乙酸钠、氯化钠等。崩解剂包括(未加以限制)淀粉、甲基纤维素、琼脂、膨润土、黄原胶等。
液体形式能够以适宜的矫味悬浮剂或分散剂例如合成和天然树胶的形式存在，例如黄蓍胶、阿拉伯胶、甲基纤维素等。对于非肠道给药而言，需要灭菌混悬剂和溶液剂。当要求静脉给药时，使用通常包含适宜防腐剂的等渗制剂。
本发明化合物也能够以脂质体传递系统的形式给药，例如小单室囊泡，大单室囊泡和多室囊泡。能够从多种磷脂例如胆固醇、硬脂胺或磷脂酰胆碱形成脂质体。
通过使用单克隆抗体作为与化合物分子偶合的各载体，也可传递本发明化合物。本发明化合物也可与作为靶向药物载体的可溶性聚合物偶合。这类聚合物可包括聚乙烯吡咯烷酮、吡喃共聚物、聚羟基丙基甲基丙烯酰胺苯酚、聚羟基乙基天冬酰胺苯酚或用棕榈酰残基取代的聚环氧乙烷聚赖氨酸。另外，本发明化合物可偶合于一类用于达到药物控释的生物可降解聚合物，例如聚乳酸、聚ε己内酯、聚羟基丁酸、聚原酸酯、聚缩醛、聚二氢吡喃、聚氰基丙烯酸酯和水凝胶的交联或两亲嵌段共聚物。
当需要治疗血管阻力疾病时，可以任何前述组合物的形式和按照已建立剂量方案给予本发明化合物。
产品的每天剂量可在每天每个成人100-1000mg的范围内变化。对于口服给药而言，优选以包含足以受治疗病人的症状调节的剂量的活性成分的片剂形式提供所述组合物。通常以每天大约1mg/kg-大约30mg/kg体重的剂量水平提供有效量的药物。所述范围优选为每天大约3-大约15mg/kg体重，最优选为每天大约5-大约10mg/kg体重。在每天1-2次的方案下可给予所述化合物。
本领域技术人员可容易地确定最适给药剂量，并随具体使用的化合物、给药方式、制剂强度、给药方式和疾病的进展而变化。另外，与受治疗的具体病人有关的因素，包括病人的年龄、体重、饮食和给药时间将导致需要调整剂量。
以下实施例打算阐明本发明但不对其加以限制。
该模型能够稍加改进以评价所研究化合物的生物利用度。除了以剂量上升的方式iv给予动物外，每一动物的单一剂量能够直接给予到十二指肠中。然后监测抗高血压作用60分钟，之后计算最大百分比逆转。
以下表I和II给出本发明一些化合物的血管升压素受体结合数据。
表1
表II
表III
1IC50值(μM)2对映体尽管以上说明书介绍了本发明的原理，借助从说明的角度提供的实施例，应理解本发明实施包括所有通常的变体、改进和/或修饰，这些均在以下权利要求书和其等同物的范围内。
权利要求
1.一种式I化合物或其光学异构体、对映体、非对映体、外消旋体或外消旋混合物、或其药学上可接受的盐 其中R1选自-COOH、甲酰基、O-甲磺酸酯、-SO2OH、烷氧基磺酰基、烷基羧基、取代烷基羧基、芳烷基羧基、取代芳烷基羧基、-NR4R5、-OH、氰基、N-吗啉代、烷氧基、芳烷氧基、烷基氨基甲酰基、取代烷基氨基甲酰基、烷氧基羰基、取代烷氧基羰基、-NHCOR6和-CONR7R8，其中R4、R5、R6、R7和R8独立选自H、烷基和芳基；A为S、SO或SO2；X为CH2或羰基；Z为CH2、SO2或羰基，条件是当Z为CH2时，X不为CH2；B为(CH2)m、NH或O；W为芳基、取代芳基、杂芳基或取代杂芳基；R2为-N(H)YR3或-YN(H)R3，其中Y为H或羰基；R3为H、烷基、取代烷基、芳基或取代芳基；m为1-3；n为1-5；和p为0或1。
2.权利要求1的化合物，其中R1选自-COOH、甲酰基、O-甲磺酸酯、-SO2OH、烷基羧基、取代烷基羧基、芳烷基羧基、取代芳烷基羧基、氰基、N-吗啉代、烷氧基、芳烷氧基、烷基氨基甲酰基和取代烷基氨基甲酰基。
3.权利要求2的化合物，其中p为0，A为S和n为1或2。
4.权利要求2的化合物，其中X为CH2且Z为羰基。
5.权利要求2的化合物，其中W选自苯基、取代苯基、苄基、取代苄基、吡啶基、取代吡啶基、萘基和取代萘基。
6.权利要求2的化合物，其中R2为-N(H)YR3，其中Y为羰基且R3为取代苯基。
7.权利要求6的化合物，其中R2为-NHCO(2-Ph)Ph。
8.权利要求2的化合物，其中R3为苯基或取代苯基。
9.权利要求1的化合物，其中R1为-NR4R5、-NHCOR6或-CONR7R8，其中R4、R5、R6、R7和R8如在权利要求1中所要求。
10.权利要求9的化合物，其中R1选自-NH2、-NHCH3、-N(CH3)2、-NHBOC、-N(BOC)2、-NHCOC(CH3)2NH2、-N(COC(CH3)2NH2)2和-NCH2(2，5-OCH3)Ph；W为Ph或取代Ph；R2为-NH2、-NHAc、-NHCO(2-CH3)Ph或-NHCO(2-Ph)Ph；和p为0。
11.权利要求1的化合物，其中R1为-OH。
12.权利要求11的化合物，其中W为杂芳基、Ph或取代Ph；R2为-NH2、-NHAc、-NHCOCH3、-NHCO(2-CH3)Ph、-NHCO(2-Ph)Ph、-NHCO(2-CH3，5-F)Ph或-NHCO(3，4-Cl)Ph；和p为0。
13.权利要求1的化合物，其中R1为烷氧基羰基、取代烷氧基羰基或-CONR7R8，其中R7和R8如在权利要求1中所要求。
14.权利要求13的化合物，其中Z为羰基；W为Ph或取代Ph；R2为-NHCO(2-Ph)Ph；和p为0。
15.权利要求1的化合物，它是2-(2-羧基乙基)-5-[4-(2-苯基苯甲酰氨基)苯甲酰基]-1，5-苯并硫氮杂。
16.权利要求1的化合物，它是2-羧基甲基-1-氧代-5-(4-(2-苯基苯甲酰氨基)苯甲酰基)-1，5-苯并硫氮杂
17.权利要求1的化合物，它是2-羧基甲基-5-(4-(2-苯基苯甲酰氨基)苯甲酰基)-1，5-苯并硫氮杂。
18.一种权利要求17化合物的基本上纯的单一对映体。
19.一种药用组合物，它包含权利要求1的化合物和药学上可接受的载体。
20.一种治疗患有血管阻力疾病的受治疗者的方法，该方法包括给予受治疗者治疗有效量的如在权利要求1中定义的式I化合物。
21.一种抑制受治疗者血管阻力疾病发作的方法，该方法包括给予受治疗者预防有效剂量的如在权利要求1中定义的式I化合物。
22.权利要求20或21的方法，其中所述疾病选自内耳疾病、高血压、充血性心力衰竭、心机能不全、冠状血管痉挛、心脏局部缺血、肝硬变、肾血管痉挛、肾衰竭、脑水肿和局部缺血、中风、血栓形成和水潴留。
23.权利要求22的方法，其中所述疾病为充血性心力衰竭或心机能不全。
24.一种制备式Ia化合物的方法， 其中R1’为-COOH或甲酰基、烷氧基、芳烷氧基或-O(CO)R9，其中R9为烷基、取代烷基、芳基或取代芳基；A为S、SO或SO2；X为CH2或羰基；Z为CH2、SO2或羰基，条件是当Z为CH2时，X不为CH2；B为(CH2)m、NH或O；W为芳基、取代芳基、杂芳基或取代杂芳基；R2为-N(H)YR3或-YN(H)R3，其中Y为H或羰基；R3为H、烷基、取代烷基、芳基或取代芳基；m为1-3；n为1-5；和p为0或1，该方法包括(a)使 与式II化合物反应，形成式III化合物； (b)将式III化合物转化为式IV化合物，其中R2’为硝基、-N(H)YR3或-YN(H)R3； 和(c)将式IV化合物转化为式Ia化合物。
25.一种制备式Ia化合物的方法 其中R1’为-COOH或甲酰基、烷氧基、芳烷氧基或-O(CO)R9，其中R9为烷基、取代烷基、芳基或取代芳基；A为S、SO或SO2；X为CH2或羰基；Z为CH2、SO2或羰基，条件是当Z为CH2时，X不为CH2；B为(CH2)m、NH或O；W为芳基、取代芳基、杂芳基或取代杂芳基；R2为-N(H)YR3或-YN(H)R3，其中Y为H或羰基；R3为H、烷基、取代烷基、芳基或取代芳基；m为1-3；n为1-5；和p为0或1，该方法包括(a)使 与式II化合物反应，形成式III化合物； (b)将式III化合物转化为式V化合物； (c)将式V化合物转化为式VI化合物，其中R2’为硝基、-N(H)YR3或-YN(H)R3；和 (d)将式VI化合物转化为式Ia化合物。
26.一种制备式III化合物的方法 该方法包括使 与式II化合物反应。
27.一种式III化合物 其中n为1-5。
全文摘要
本发明涉及式(I)的非肽、取代的苯并二氮杂，其中A、X、Z、Bp、W、n、R
文档编号A61P9/10GK1414958SQ00818031
公开日2003年4月30日 申请日期2000年11月2日 优先权日1999年11月4日
发明者M·J·乌尔班斯基, R·H·K·陈 申请人:奥索-麦克尼尔药品公司