专利名称：：氟烷基-和氟烷氧基取代的杂环舒缓激肽拮抗药，其制备方法和应用的制作方法
技术领域：
：本发明涉及杂环的氟烷基取代的和氟烷氧基取代的具有拮抗(血管)舒缓激肽作用的化合物。由欧洲专利EP-A-622361，美国专利US5,212,182，US5,216,165和US5,438,064已公知O-和N-取代的喹啉和其作为舒缓激肽受体拮抗药的应用。出乎意外的发现，引入氟烷基得到的化合物有明显较长的作用持续时间。本发明涉及式(I)杂环的氟烷基衍生物和氟烷氧基衍生物及其生理上相容的盐类式中符号有下述含义a)X1-X3是相同的或不同的N或CR5；b)R1和R2是相同的或不同的1.H2.卤素；c)R3和R4是相同的或不同的1.H2.卤素3.(C1-C5)-烷基4.(C2-C5)-链烯基；d)R5是1.H2.卤素3.(C1-C6)-烷基4.O-R65.S-R66.NHR67.(C6-C12)-芳基8.(C6-C12)-芳基-(C1-C3)-烷基9.-C(O)-OR610.-C(O)-H其中3.，7.，8.，必要时可以被1个或多个基，例如OR6，SR6，NO2，CN，NHR6，卤素所取代；e)R6和R8是相同的或不同的1.H2.(C1-C5)-烷基3.(C3-C5)-链烯基4.(C6-C12)-芳基-(C1-C3)-烷基；f)R7是1.(C1-C5)-烷基，其中氢部分或全部地被氟或氯代替，2.(C1-C5)-烷氧基，其中氢部分或全部地被氟或氯代替；g)B是氨基羧酸，例如蛋氨酸，丙氨酸，苯基丙氨酸，2-氯苯基丙氨酸，3-氯苯基丙氨酸，4-氯苯基丙氨酸，2-氟苯基丙氨酸，3-氟苯基丙氨酸，4-氯苯基丙氨酸，酪氨酸，O-甲基酪氨酸，β-(2-噻吩基)丙氨酸，甘氨酸，环己基丙氨酸，亮氨酸，异亮氨酸，缬氨酸，正亮氨酸或苯基甘氨酸，丝氨酸或半胱氨酸，氨基丙酸，氨基丁酸；h)D是1.(C2-C5)-链烯二基2.(C1-C5)-链烷二基3.-(CH2)n-Yn-(CH2)m-；i)E是1.O2.S；j)Y是1.O2.S3.NR8；k)n和m是相同的或不同的0-3的数；i)o是1-3的数m)p是0或1的数。烷基和链烯基可以是直链的或支链的。相适应的基为从其中导出的残基，例如烷氧基。(C6-C12)-芳基例如是苯基，萘基或联(二)苯基，优选为苯基。相适应的基也可是从其中导出的残基，例如芳烷基。卤素为氟，氯，溴或碘，优选氯。对式(I)化合物的生理上适合的盐不但可为有机的而且也可为无机的盐类，如这些盐类已在雷明通制药学(Remington’sPharmaceuticalSciences)(A.R.Gennard(Editor)，MackPublishingCo.，EastonPA，17Auflage，Seite1418(1985))中有述。另外基于物化稳定性和可溶性优选钠盐，钾盐，钙盐和铵盐的酸基；此外对碱性基优选盐酸的，硫酸的，磷酸的或羧酸的或磺酸的盐类，例如乙酸，柠檬酸，苯甲酸，马来酸，富马酸，酒石酸和对甲苯磺酸。优选的式(I)化合物是式中a)X1-X3为CR5；b)R3和R4是相同的或不同的1.H2.(C1-C3)-烷基3.(C3-C5)-链烯基c)R5是1.H2.(C1-C6)-烷基3.O-R64.S-R65.NHR66.(C6-C12)-芳基7.(C6-C12)-芳基-(C1-C3)-烷基8.-C(O)-OR69.-C(O)-H。特别优选的式(I)化合物是式中a)B为亮氨酸，异亮氨酸，缬氨酸，丙氨酸，蛋氨酸，甘氨酸，丝氨酸，氨基丙酸，氨基丁酸；b)R7是1.CF32.OCF3；c)o为1-2。另外本发明涉及制备式(I)化合物的方法，该方法的特征是a)使式(II)化合物式中X1-X3和R3和R4定义如上式(I)，用Cs2CO3或K2CO3在惰性溶剂中，优选二甲基甲酰胺(DMF)或N-甲基吡咯烷，去质子并在室温与式(III)化合物进行转化式中R1和R2定义如上式(I)；b)这样得到的式(IV)化合物式中R1，R2，R3，R4，X1，X2和X3定义如上式(I)，借助于过滤金属卤化物，优选SnCl2，FeCl3还原为式(V)化合物，式中R1，R2，R3，R4，X1，X2和X3定义如上式(I)；c)使式(V)化合物与活化的、适当被保护的B(B-Prot)氨基羧酸衍生物，优选保护邻苯二甲酰基的B氨基羧酸衍生物的酸氯在惰性溶液中例如N-甲基吡咯烷(NMP)，必要时通过添加MPAP进行转化并因此得到式(VI)化合物，式中B，R1，R2，R3，R4，X1，X2和X3定义如上式(I)，并且Prot为氨基保护基，如在T.W.Greene“有机合成中的保护基”中VerlagJohnWiley，2.Auflage1991所述，例如邻苯二甲酰基，苄基或对甲氧基苄基；d)使式(VI)化合物与碱金属氢化物，碱金属碳酸盐或醇化物在惰性溶剂中，优选二甲基甲酰胺或N-甲基吡咯烷进行有效的作用之后，接着用R6X进行转化处理，其中R6定义如上式(I)且X为离去基，例如卤素，甲磺酸根或甲苯磺酸根，与此同时得到式(VII)化合物式中B，R1，R2，R3，R4，R6，X1，X2和X3定义如上式(I)且Prot定义如上式(VI)；e)为去掉式(VII)化合物的保护基(Prot)，对于邻苯二甲酰基则优选用肼在溶剂醇中在温度为室温和沸点之间，优选室温进行转化，同时得式(VIII)化合物，式中B，R1，R2，R3，R4，R6，X1，X2和X3定义如上式(I)并且Prot定义如上式(VI)；f1)使式(VIII)化合物与活化的式(IX)羧酸衍生物，式中R7，o和D定义如上式(I)，优选其式(IX)酸氯或羧酸(通过试剂活化，如在肽合成中使用的试剂)进行转化，或f2)使式(VIII)化合物与式(X)的胺或醇进行转化，式中R7，o和D定义如上并Z为OH和NH2，(但与此同时首先使式(VIII)或(X)化合物与双倍活化的羰基化合物反应生成脲基或尿烷基，例如用碳化二亚胺，光气或氯(代)碳酸酯，优选光气和羰基二咪唑)转化优选在温度为0℃和室温之间在惰性溶剂中，优选二氯甲烷或二甲氧基乙烷中进行，或f3)使式(VIII)化合物与相应的异氰酸酯或异硫氰酸酯优选在温度为0℃和室温之间在惰性溶剂中，优选二氯甲烷或二甲氧基乙烷，进行转化，和g)得到的式(I)化合物必要时按已知方法转化为其生理上相容的盐类。通过相应的甲基-衍生物与N-溴琥珀酰亚胺，二溴乙内酰脲或溴在惰性溶剂中，优选溴苯或环己烷在温度为60℃直至沸点进行转化生成溴乙基(Bromethyl)化合物。作为偶合反应物可使用所有在肽合成中可能使用的活化反应物，(参见例如Houben-weyl，有机化学方法，卷15/2，GeorgThiemeVerlag，Stuttgart1974)，但特别是碳化二亚胺例如N，N’-二环己基碳化二亚胺，N，N’-二异丙基-碳化二亚胺或N-乙基-N’-(3-二甲基氨基丙基)碳化二亚胺。同时这种偶合可直接通过羰酸衍生物与活化反应物并必要时与一附加物例如1-羟基苯并三唑(HOOBt)(W.Konig，R.Geiger，Chem.Ber.103.708(1970))或3-羟基-4-氧代-3，4-二氢苯并三嗪(HOObt)(W.Konig，R.Geiger，Chem.Ber.103，2054(1970))加合来实现或羧酸衍生物作为对称酐或HOBt-酯或HOObt-酯的预活化可单独进行并使在适当溶剂中的活化物溶液加至胺中。氨基酸衍生物与上面提到的一种活化反应物的偶合或活化可在二甲基甲酰胺，N-甲基吡咯烷酮或二氯甲烷或上述溶剂的混合物中进行。替代邻苯二甲酰基也可使用保持了氨基的二个质子的保护基，例如2个苄基。本发明的化合物单独有或在组合物中有抗舒缓激肽的作用，这种作用可在不同的模型中进行验证(参见实验药物学手册(HandbookofExp.Pharmacol)，Vol.25，SpringorVerlag，1970，S.53-55)，例如在分离的鼠子宫，豚鼠回肠，家兔的颈静脉或在分离的豚鼠肺动脉上。式(I)化合物对舒缓激肽诱发的支气管收缩和角叉菜胶(carregeenin)诱发的兽爪水肿的作用可类似于Br.J.Pharmacol.102，774-777(1991)进行测定。结合在豚鼠回肠的舒缓激肽B2受体的测定述之如下(R.B.Inniset.al.，Proc.Natl.Acad.Sci.USA；17(1981)2630)；1.配位体3H-舒缓激肽(NEN杜邦公司)2.缓冲试液a)TES-缓冲液；25mMTES(SIGMA，订货号T-4152)1mM1，10-菲咯啉(SIGMA，订货号P-9375)b)培育-缓冲液25mMTES(SIGMA，订货号T-4152)1mM1，10-菲咯啉(SIGMA，订货号P-9375)0.1％牛的清蛋白(SIGMA，订贷号A-7906)140μg/ml杆菌肽(SIGMA，订货号B-0125)1mM二硫苏糖醇(SIGMA，订货号D-0632)1μM卡托普利(captopril)1-〔(2S)-3-巯基-2-甲基丙酰基〕-L-脯氨酸两种缓冲液都用5摩尔NaOH调pH为6.8。3.膜制备使豚鼠回肠通过小心抹平大致去掉肠内物和在0.9％NaCl溶液中洗干净，将这些约2cm长的回肠段移入冰冷的TES缓冲液中(1g/10ml)并用Ultraturrax在冰浴中均化约30秒钟。接着将均化物通过3层丝网过滤并使滤液在50,000g/10分钟情况下进行离心分离。丢掉上清液，使粒状物在同体积的TEX缓冲液中重新均化并重新在50,000g/10分钟情况下离心分离。使粒状物在培育缓冲液中再均化(约1g/5ml)并在低温管中，2ml一份，在-70℃冷冻。制成的膜悬浮液的蛋白质浓度按LOWRY法测定并为15μg/100μl。4.结合试验所有的培育都在室温在微型滴定板(96×300μl)的200μl容积中进行60分钟。所有配加物在培育缓冲液中。此外先后将50μl放射配位体，50μl待检的制剂和100μl膜悬浮液吸移到微型滴定板的深处。a)饱和实验(热饱和)制备3H-舒缓激肽-溶液对饱和实验使用的浓度为0.05，0.1，0.2，0.4，0.6，0.8，1.0，1.5，2.0，2.5和3.0nmol/l，相应于0.05至3.0pmol/ml。在制备出相应的稀释物后各取50μl试样。非特定的结合对每一放射性配位体的浓度必须测定非特定的结合。这种结合可通过添加高浓度(1-100μmol)的非示踪配位体、其他的舒缓激肽-受体的拮抗药或兴奋剂实现。在此实验中使用了HOE140(10μmol/l)。为此将1.862mg溶入1ml二甲基亚砜中(DMSO)，用培育缓冲液以1∶25稀释并从此溶液取50μl加到微型滴定板的试样中。通过添加100μl膜悬浮液开始反应。b)竞争实验(IC50)这里使用了固定范围的放射性配位体(0.25至0.3nmol/l3H-舒缓激肽)和不同浓度的未示踪兴奋剂或拮抗药。将50μl待检验制剂或标准物以浓度为10-5至10-10mol/l加到各50μl3H-舒缓激肽-溶液中并通过加入100μl膜悬浮液开始反应。同样在此实验中进行3次测定并为测定非特定结合用10μmol/lHOE140培育三个试样。待检验竞争的制剂原则上溶于二甲基亚砜(DMSO)中的浓度为1mmol/l，并接着用二甲基亚砜进一步稀释，这种溶液然后用培育缓冲液以1∶25稀释。在培育之后在Skatron细胞收割器中经一事先用0.1％PEI(聚亚乙基亚胺)润温的瓦特曼GF/B滤纸带滤出试样并每一个试样用10ml冰冷的TES-缓冲液洗涤。在微型闪烁管中冲压尚温的过滤器并用3ml闪烁液填满，在浸渍时间约12小时之后短暂摇松试样并在Beta-计数器中测量。c)筛选通常在首次筛选中只用1-2个检验制剂的浓度(10-5和10-6mol/l)。若在最高浓度可证实排斥放射配位体为50％或更多，则用至少8个浓度进行全分析(竞争实验)。4.评价利用配位体-图表组进行评价(McPherrson，Minson&Rodbard，VertrielEIsevier-BioSOFT)，该配位体-图表组实施必要的计算以测定IC50和Ki-值。此外这种图表可实施饱和曲线及排斥曲线的图解及Scatchard-图，HILL-图或HOFSTEE-图。5.试验结果按上述方法对实施例1，2，8，22和29的化合物作为已述及的式(I)氟烷基-和氟烷氧基取代的杂环舒缓激肽拮抗药的代表化合物测定了下述IC50值和Ki-值实施例IC50[nM]Ki[nM]19.01.0240.04.0828.03.42295.010.02938.05.1测定对舒缓激肽诱发的豚鼠回肠收缩的拮抗作用按下述的记录进行通过击颈杀死重量约300g的豚鼠(Moriothstrain，♀)并放出血液。回肠制成长度为约20cm的标本，用台罗德氏液(Tyrode-Losung)冲洗(记录注射器)并这样除掉肠内物。此时将其分为1.5cm长的切段。将其放入容纳10ml的器官浴中，填满台罗德氏液，定型处理并与膨胀测量带(等收缩测量)相连接。预负荷为1g。台罗德氏液在水浴中加温至37℃并用压缩空气鼓泡。在间隔30分钟后开始试验。在记录生物学的零线后每器官浴添加舒缓激肽其终末浓度为4×10-8mol/l并记录浓度。此后用台罗德氏液冲洗3分钟并在休息20分钟后重新添加舒缓激肽，达到收缩最大值(对比试验)。重新冲洗。休息。此时加入舒缓激肽-拮抗药(作用时间10分钟)。然后再加入舒缓激肽并与对比试验比较现在随之出现的收缩。试验记录记在一油墨记录仪上。台罗德氏液(mM)NaCl137葡萄糖5.05KCl2.68NaHCO311.9NaH2PO40.47MgCl2×2H2O0.49CaCl2×2H2O0.68放大器TF6V3Fa.Fleck，Mainz.油墨记录仪GoerzMetrawattSE460，BBC舒缓激肽Fa.Bachem.因此实施例1和2的化合物例如具有下面的按上述方法求得的IC50-值实施例IC50〔nM〕144.021500.0式(I)化合物明显延长的作用持续时间在家兔的颈静脉上得以证实并记叙如下比较实施例1，X和Y的化合物，在欧洲专利EP-A622361中曾叙述过实施例X和Y。R实施例14-CF3实施例X3-CH3实施例Y3-OCH3在分离的家兔颈静脉上杂环的舒缓激肽-拮抗药在试管内的作用持续时间的比较</tables>方法描述将雄家兔(白色新西兰兔，培育者莫勒格德，丹麦，2.5-3.0kg)通过注射过量戊巴比妥-Na(催眠药)(1ml纳口林(Nacorem)+0.5ml肝素)杀死。解剖出二条颈静脉，切开成螺旋形并切段约长1.5cm于初应力为0.5g悬浮在盛有缓冲液的器官浴中(Krebs-Henseleit-缓冲液)。休息30分钟后通过加入舒缓激肽(10-7M)引起收缩，此数值用作原始值。现将试验物以浓度为10-5M加入。表明的抑制值是平均值(n＝6)。15分钟时读出的数值表明培育15分钟后浴液中存有试验物时对舒缓激肽诱发的收缩的抑制。此后通过用单一的缓冲液冲洗来结束舒缓激肽收缩。对每个其他引用的时刻重新用舒缓激肽刺激(在浴液中不存在试验物)并为结束收缩用单一的缓冲液代替浴液。结果与实施例Y和X的化合物相比实施例1的化合物表明在试管内有明显较长的持续作用时间的优越性。这是一种在受体上结合牢固性的尺度。实施例Y和X的化合物表明在4小时后已没有抑制作用，而实施例1的化合物在6小时后还有68％的强抑制作用。对口服应用形式或黏膜给药使有效的化合物与通常的为此使用的添加物如载体，稳定剂或惰性稀释剂混合并通过通常的方法做成适宜的给药形式，如片、糖衣药丸、胶囊、水的，醇的或油的悬浮液或水的，醇的或油的溶液。作为惰性载体例如可使用阿拉伯树胶，氧化镁，碳酸镁，磷酸钾，乳糖，葡萄糖，硬脂酰富马酸镁或淀粉，特别是玉米淀粉。与此同时不仅可制备干粒而且也可制备湿粒。作为油载体或溶剂例如考虑植物油或动物油，如向日葵油和鱼肝油。局部使用的制剂可为水的或油的溶液，洗液，乳液或凝胶，油膏或脂软膏或，若可能，为喷射形式，与此同时必要时通过加入聚合物可改善粘附作用。对鼻内使用形式使化合物与通常为此使用的添加物如稳定剂或惰性稀释剂混合并通过通常方法做成适宜的给药形式，如水的，醇的或油的悬浮液或水的，醇的或油的溶液。向水的鼻内的制剂可添加螯合物组分，乙二胺-N，N，N’，N’-四乙酸，柠檬酸，酒石酸或其盐。鼻溶液的给药可利用药喷雾器或作为滴鼻药使用提高粘度的成分即鼻凝胶或鼻油膏。所描述的式(I)化合物和其制药适宜的盐是有效的舒缓激肽-拮抗药，因此其治疗用途在于治疗和/或预防所有的由舒缓激肽和类似舒缓激肽的肽促成的，触发的或支撑的病理状况。这种情况其中包括变态反应疾病，炎症，自身免疫疾患，休克，疼痛和，更特殊的，哮喘病，咳嗽，支气管炎，鼻炎，慢性阻塞性的肺疾患，肺炎，脓毒性的休克，内毒素性休克，过敏性休克，弥漫性血管内凝血，关节炎，风湿病，骨关节炎，腰痛，炎症诱发的骨软化，结膜炎，虹膜睫状体炎，头痛，偏头痛，牙痛，背痛，癌引起的疼痛，手术后疼痛，外伤(创伤，烧伤等)，斑疹，红斑，水肿，湿疹，皮炎，带状疱疹，发热性疱疹，瘙痒，牛皮癣，癣菌病，炎性肠疾，肝炎，胰腺炎，胃炎，食道炎，食物变态反应疾病，溃疡，肠过敏，心角痛，大脑水肿，低血压，血栓症，颅脑外伤和脊柱外伤，早产，关节硬化，恶性腹水，肿瘤转移，肿瘤脑水肿，大脑热病变和病毒疾患。另外因为已知舒缓激肽是与传递质(如前列腺素，白三烯，速激肽，组胺，凝血噁烷)的释放联系在一起的，因此式(I)化合物也具有治疗和/或预防由于传递质引起的疾病的能力。因此本发明也涉及式(I)化合物作为含有这种化合物的药物和药物制剂的应用。药物制剂含有式(I)的有效物的有效量(单独的或在组合物中)与无机的或有机的制药可用的载体。应用可以是肠内的，肠胃外的，例如皮下的，在肌肉内或在静脉，舌下的，表皮的，鼻的，直肠的，阴道内的，颊内的或通过吸入。有效物的剂量与温血动物种类，体重，年龄和用药方式有关。用本身已知的溶液方法，混合方法，成粒方法或包糖衣方法制备本发明的药物制剂。对吸入的应用在用惰性载体气的情况下可使用雾化器或压缩气容器。为了静脉内，皮下，表皮或皮内给药将活化的化合物或其生理上相容的盐，必要时与制药学上的通用辅料，例如为等渗或调pH的辅料及溶媒，乳化剂，或其他辅料一起作成溶液，悬浮液或乳化液。若所叙述的药物在体液中的半衰期不足时，则使用注入的延缓剂是有意义的。作为药物式样可用油的结晶悬浮液，微胶囊，柱状物或植入物，其中后者可由组织相容的聚合物，特别是生物可降解的聚合物，例如以聚酪酸-聚羟基乙酸-共聚物或人清蛋白为基构成的。对局部的和吸入的应用形式的适宜剂量范围是溶液为0.01-5mg/l，系统的给药形式为0.01-10mg/kg。一般用量在0.1mg/体至1000mg/体。缩写表AIBNα，α’-偶氮二异丁腈DEI解吸电子碰撞DCI解吸化学电离EE乙酸乙酯FAB快速原子轰击DME二甲氧基乙烷DMF二甲基甲酰胺DMAP二甲基氨基吡啶NMPN-甲基吡咯烷酮n-H正-己烷RT室温CH2Cl2二氯甲烷h小时ESI电子喷射电离本发明通过下面的实施例予以说明。实施例18-〔3-(N-(4-反式-三氟甲基肉桂酰甘氨酰)-N-甲基氨基)-2，6-二氯苄氧基〕-2-甲基喹啉a)2，6-二氯代-3-硝基苄基溴向2，6-二氯代-3-硝基甲苯(100g，0.48mol)在氯苯(400ml)中在150℃一份一份地加入由二溴海因(70g，0.24mol)和AIBN(5g)组成的混合物。在1小时后再次加入由二溴海因(35g，0.12mol)和AIBN(2.5g)组成的混合物。在过另外的1.5小时后使其冷却并加入EE(500ml)。此混合物用饱和的Na2SO3，Na2CO3和NaCl-溶液各洗一次，干燥(MgSO4)并浓缩，同时得出为非晶体粉末的标题化合物。Rf(EE/H1/1)＝0.7MS(DEI)＝283(M+)b)8-(2，6-二氯-3-硝基苄氧基)-2-甲基-喹啉向8-羟基-2-甲基喹啉(5g，33.3mmol)在DMF(65ml)中在室温加入Cs2CO3(10.8g，33.3mmol)。30分钟后加入2，6-二氯-3-硝基-苄基溴(13g，45.6mmol)。在18小时后加入水并吸滤沉淀并用EE(50ml)洗涤，与此同时得出非晶形物质的标题化合物。Rf(EE/nH1/2)＝0.3MS(DEI)＝362(M)c)8-(2，6-二氯-3-氨基苄氧基)-2-甲基喹啉向实施例1b)的标题化合物(4.5g，12.4mmol)在EE(60ml)中加入SnCl2·H2O(15g，66.6mmol)并将悬浮液加热至70℃。1小时后在冷却至室温后在真空中浓缩并加入20％NaOH溶液(100ml)并接着用CH2Cl2提取3次。将合并的有机相经CaCl2干燥并浓缩。Rf(EE/n-H1/1)＝0.4MS(FAB)＝333(M+1)d)8-(2，6-二氯代-3-邻苯二甲酰甘氨酰氨基-苄氧基)-2-甲基喹啉向实施例1c)的标题化合物(3.2g，10mmol)和DMAP(1.2g，10mmol)在NMP(30ml)和吡啶(10ml)中加入邻苯二甲酰甘氨酰氯(3.4g，15mmol)。加热混合物1.5小时至50℃，冷却至0℃并加H2O(30ml)。吸滤沉淀并用EE洗涤，与此同时得到非晶体粉末的标题化合物。Rf(EE/n-H1/1)＝0.2MS(FAB)＝520(M+1)e)8-〔3-(N-邻苯二甲酰甘氨酰基-N-甲基氨基)-2，6-二氯苄氧基〕-2-甲基喹啉向实施例1d)的标题化合物(3.7g，7.1mmol)在DMF(40ml)中在0℃加入氢化钠(313mg，60％悬浮液；～8mmol)。30分钟后喷入碘甲烷(0.5ml，0.8mmol)。接着去掉冷却并在1小时后重新冷却至0℃并加H2O(75ml)。吸滤标题化合物并用冷CH3OH(30ml)洗涤。Rf(EE/n-H1/1)＝0.2MS(FAB)＝534(M+1)f)8-〔3-(N-甘氨酰-N-甲基氨基)-2，6-二氯苄氧基〕-2-甲基喹啉实施例1e)的标题化合物(1.5g，2.8mmol)和肼水合物(0.54ml，11.2mmol)在乙醇(60ml)中在室温搅拌12小时。浓缩并加入CH2Cl2(40ml)并过滤，固体残余物用CH2Cl2(40ml)洗涤。浓缩CH2Cl2-溶液得暗淡黄色泡沫的标题化合物。Rf(EE/CH3OH1/1)＝0.25MS(FAB)＝404(M+1)g)反式-4-三氟甲基肉桂酰氯向4-三氟甲基-E-肉桂酸(1g，4.6mmol)和吡啶(375μl，4.6mmol)在无水CH2Cl2(11ml)中在0℃加入亚硫酰(二)氯(335μl，4.6mmol)。接着不用冷却搅拌1小时，重新冷却至0℃并在隔绝湿度情况下过滤。滤液(10ml)含有标题化合物并分成等分用于下一反应步骤。h)8-〔3-(N-(4-反式-三氟甲基肉桂酰甘氨酰)-N-甲基氨基)-2，6-二氯苄氧基〕-2-甲基喹啉向实施例1f)标题化合物(250mg，0.6mmol)在CH2Cl2(3ml)中在室温加入实施例1g)标题化合物溶液的一等分部分(2ml，1.5当量，0.9mmol)。18小时后加入饱和的Na2CO3一溶液(10ml)并用CH2Cl2(3×20ml)提取3次。干燥有机相(CaCl2)并浓缩。在SiO2上色谱分析用EE作冲洗液得非晶形粉末的实施例1的标题化合物。Rf(EE)＝0.4MS(ESI)＝602(M+1)类似实施例1得到实施例2至13的化合物(表1和2)。表110576115761260213602实施例148-〔2，6-二氯代-3-(N-(4-三氟甲基苄氧基-羰基氨基-乙酰基)-N-甲基氨基)-苄氧基〕-2-甲基喹啉4-三氟甲基苄基醇(65mg，0.37mmol)，1，1-羰基二咪唑(60mg，0.37mmol)和DMAP(10mg)在二氯甲烷(5ml)中室温搅拌6小时。然后加入实施例1f)的标题化合物(150mg，0.37mmol)并继续18小时后加入乙酸乙酯(40ml)。混合物用饱和Na2CO3和NaCl溶液各洗涤一次，用MgSO4干燥并浓缩。得标题化合物为无色泡沫。Rf(EE)＝0.5MS(FAB)＝606(M+1)类似于实施例14得到实施例15至24的化合物(表3)表3实施例258-〔3-(N-(4-三氟甲基苯基脲基乙酰基)-N-甲基氨基)-2，6-二氯苄氧基〕-2-甲基喹啉向实施例1f)的标题化合物(200mg，0.49mmol)在DME(10ml)中加入4-三氟甲基-苯基异氰酸酯(93mg，0.49mmol)。在室温3小时后在真空中去掉溶剂。在SiO2上色谱分析用EE作洗脱液得标题化合物。Rf(EE)＝0.4MS(ESI)＝591(M+1)类似实施例25得实施例26至28(表4)。表4实施例298-〔3-N-(3-三氟甲基苯基硫脲基乙酰基-N-甲基氨基)-2，6-二氯苄氧基〕-2-甲基喹啉向实施例1f)的标题化合物(100mg，0.24mmol)在DME(4ml)中在室温加入3-三氟甲基-苯基异硫氰酸酯(50mg，0.24mmol)。2小时后在真空中浓缩并在SiO2上用EE作洗脱液色谱分离，与此同时得到标题化合物。Rf(EE)＝0.5MS(FAB)＝607(M+1)权利要求1.式(I)的杂环氟烷基衍生物和氟烷氧基衍生物及其生理上相容的盐类在式中符号有下述含义a)X1-X3是相同的或不同的N或CR5；b)R1和R2是相同的或不同的1.H2.卤素c)R3和R4是相同的或不同的1.H2.卤素3.(C1-C5)-烷基4.(C2-C5)-链烯基；d)R5是1.H2.卤素3.(C1-C6)-烷基4.O-R65.S-R66.NHR67.(C6-C12)-芳基8.(C6-C12)-芳基-(C1-C3)-烷基9.-C(O)-OR610.-C(O)-H；其中3.，7.，8.，必要时可用一个或多个基例如OR6，SR6，NO2，CN，NHR6，卤素取代；e)R6和R8是相同的或不同的1.H2.(C1-C5)-烷基3.(C3-C5)-链烯基4.(C6-C12)-芳基-(C1-C3)-烷基；f)R7是1.(C1-C5)-烷基，其中氢是部分或全部被氟或氯取代2.(C1-C5)-烷氧基，其中氢是部分或全部被氟或氯取代；g)B是氨基羰酸；h)D是1.(C2-C5)-链烯二基2.(C1-C5)-链烷二基3.-(CH2)n-Yp-(CH2)m-；i)E是1.O2.S；j)Y是1.O2.S3.NR8k)n和m是相同的或不同的0-3的数；l)o是1至3的数；m)p是为0或1的数。2.按照权利要求1的式(I)杂环氟烷基衍生物和氟烷氧基衍生物，其中a)X1-X3为CR5；b)R3和R4是相同的或不同的1.H2.(C1-C3)-烷基3.(C3-C5)-链烯基；c)R5是1.H2.(C1-C6)-烷基3.O-R64.S-R65.NHR66.(C6-C12)-芳基7.(C6-C12)-芳基-(C1-C3)-烷基8.-C(O)-OR69.-C(O)-H。3.按照权利要求1或2的式(I)杂环氟烷基衍生物和氟烷氧基衍生物，其中a)B为亮氨酸，异亮氨酸，缬氨酸，丙氨酸，蛋氨酸，丝氨酸，氨基丙酸，氨基酪酸；b)R7是1.CF32.OCF3；c)o为1-2。4.按照权利要求1至3的式(I)杂环氟烷基衍生物和氟烷氧基衍生物的制备方法，其特征在于，a)使式(II)化合物，式中X1-X3和R3和R4如上式(I)定义，与Cs2CO3或K2CO3在惰性溶剂中脱去质子并在室温与式(III)化合物进行转化式中R1和R2定义如上式(I)；b)使这样得到的式(IV)化合物式中R1，R2，R3，R4，X1，X2和X3定义如上式(I)，借助于过渡金属卤化物还原成式(V)化合物，式中R1，R2，R3，R4，X1，X2和X3定义如上式(I)；c)使式(V)化合物与活化的适当受到保护的B(B-Prot)的氨基羧酸衍生物在惰性溶剂中，必要时通过加入DMAP，进行转化并得到式(VI)化合物式中B，R1，R2，R3，R4，X1，X2和X3定义如上式(I)，并Prot为一氨基保护基，d)使式(VI)化合物与碱金属氢化物，碱金属碳酸盐或醇化物在惰性溶剂中进行有效的作用之后，接着用R6X进行转化处理，其中R6定义如上式(I)和X为离去基，与此同时得到式(VII)化合物式中B，R1，R2，R3，R4，R6，X1，X2和X3定义如上式(I)，Prot如上式(VI)；e)为去掉式(VII)化合物的保护基(Prot)，在邻苯二甲酰基情况下优选用肼在醇溶剂中在温度为室温和沸点之间进行转化同时得到式(VIIl)化合物。式中B，R1，R2，R3，R4，R6，X1，X2和X3定义如上式(I)和Prot定义如上式(VI)；f1)使式(VIII)化合物与活化的式(IX)羧酸衍生物进行转化，式中R7，o和D定义如上式(I)，或f2)使式(VIII)化合物与式(X)的胺或醇进行反应式中R7，o和D定义如上并Z为OH或NH2，(但与此同时首先使式(VIII)或(X)化合物与双倍活化的羰基化合物反应生成脲基或尿烷基)或F3)使式(VIII)化合物与相应的异氰酸酯或异硫氰酸酯进行转化，并g)得到的式(I)化合物必要时按已知方法转化为其生理上相容的盐类。5.按照权利要求1至3的式(I)杂环氟烷基衍生物和氟烷氧基衍生物作为药剂的应用。6.药剂，含有至少一种按照权利要求1至3的杂环氟烷基衍生物或氟烷氧基衍生物。全文摘要本发明描述了具有舒缓激肽-拮抗作用的式(I)杂环氟烷基衍生物和氟烷氧基衍生物及其生理上相容的盐类和它们的制备方法，式(I)中各字母含义同权利要求书中。文档编号C07D215/00GK1163267SQ9710302公开日1997年10月29日申请日期1997年3月14日优先权日1997年3月14日发明者A·瓦格内,H·荷特施,G·诺勒肯,K·威勒茨,B·施勒奥肯斯申请人:赫彻斯特股份公司