专利名称：用作杀真菌剂的2－甲氧基亚氨基－2－(吡啶氧基甲基)苯基乙酰胺的噻唑衍生物的制作方法
优先权本申请要求来自2001年9月19日提交的U.S.临时申请60/233,781的优先权。
杀真菌剂是天然或合成的化合物，它们用于保护植物对抗由真菌引起的疾病。目前的农业方法主要依赖于杀真菌剂的使用。事实上，没有使用杀真菌剂一些农作物不能有效地生长。
使用杀真菌剂允许载培者增加农作物的产量并因此增加农作物的价值。在大多数情况下，农作物价值的增加至少值杀真菌剂使用成本的三倍。然而，没有一种杀真菌剂适用于所有的状况。
因此，进行研究以生产更安全，具有更好性能，更易于使用，和成本更小的杀真菌剂。考虑到以上情况，本发明人提供本发明。
本发明的目的是提供具有杀真菌活性的化合物的使用方法。
根据本发明，提供通式为通式(I)的化合物的制备方法和使用方法。
尽管本发明的所有化合物具有杀真菌活性，某些类别的化合物会由于例如更大效率或容易合成的原因而是优选的。发明详述化合物具有根据通式(I)的分子式。在通式(I)中 通式(I)A选自氧(-O-)和氨基(-NH-)；A1选自氧代基(O＝)和硫代基(S＝)；E选自氮杂(-N＝)和次甲基(-CH＝)；J1，J2，J3，和J4独立地选自氢(-H)、卤素(-F、-Cl、-Br、和-I)、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4烷基(单或多卤代)、和C1-4烷基硫代基；M1，和M2选自氢(-H)、卤素(-F、-Cl、-Br、和-I)、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-4烷基(单或多卤代)、和C1-4烷基硫代基、硝基(-NO2)、(单或多卤代)C1-4烷氧基、芳基(-Aryl)、取代芳基(-SAryl)、杂芳基(-HAryl)、和取代杂芳基(-SHAryl)，其中“芳基”或“Ph”表示苯基和其中“杂芳基”表示吡啶基(Pyridyl)、吡啶基(Pyridinyl)、吡嗪基或哒嗪基，和其中所述的SAryl和SHryl含有独立地选自如下的取代基C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、卤代C1-C6烷基、卤代C1-C6烷氧基、卤素、硝基、羰基C1-C6烷氧基、或氰基、芳烷基、烷酰基、苯甲酰基、氨基、和取代氨基，优选，氢(-H-)、C1-C6烷基、芳烷基、烷酰基、苯甲酰基、氨基、和取代氨基，其中该取代氨基含有独立地选自如下的取代基氢(-H)、烷基、芳烷基、烷酰基、苯甲酰基、和氨基；Q选自氢、卤素、氰基、(单或多卤代)C1-C6烷基、和C1-C6烷基；和T1和T2独立地选自氢(-H)、卤素(-F、-Cl、-Br、和-I)、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-4烷基(单或多卤代)、和C1-4烷基硫代基、硝基(-NO2)、(单或多卤代)C1-4烷氧基、芳基(-Aryl)、取代芳基(-SAryl)、杂芳基(-HAryl)、和取代杂芳基(-SHAryl)，其中“芳基”或“Ph”表示苯基和其中“杂芳基”表示吡啶基(Pyridyl)、吡啶基(Pyridinyl)、吡嗪基或哒嗪基，和其中该SAryl和SHAryl含有独立地选自如下的取代基C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、卤代C1-C6烷基、卤代C1-C6烷氧基、卤素、硝基、羰基C1-C6烷氧基、或氰基、芳烷基、烷酰基、苯甲酰基、氨基、和取代氨基，优选，氢(-H)、C1-C6烷基、芳烷基、烷酰基、苯甲酰基、氨基、和取代氨基，其中该取代氨基含有独立地选自如下的取代基氢(-H)、烷基、芳烷基、烷酰基、苯甲酰基、和氨基，C1-4烷基或一个单键可以是连接到吡啶基的连接键。
术语“烷基”，“链烯基”，或“炔基”表示未支化或支化的链碳基团。术语“烷氧基”表示未支化或支化链烷氧基。术语“卤代烷基”表示被一个或多个卤素原子取代的未支化或支化烷基。术语“卤代烷氧基”表示被一个或多个卤素原子取代的烷氧基。在整个此文献中，除非另外说明，所有的温度以摄氏度给出和所有的百分比是重量百分比。术语“Me”表示甲基。术语“Et”表示乙基。术语“Pr”表示丙基。术语“Bu”表示丁基。术语“EtOAc”表示乙酸乙酯。术语“DMSO”表示二甲亚砜。术语“醚”，当用于在“制备”下的文本体中时，表示乙醚。术语“ppm”表示每百万份份数。术语“psi”表示每平方英寸磅数。
一般情况下，这些化合物可以各种方式使用。这些化合物优选以配制剂的形式应用，配制剂包括一种或多种化合物与植物可接受的载体。应用时可以将浓缩的配制剂在水，或另一种液体中分散，或配制剂可以是粉尘状或粒状，施用它们时不需要进一步的处理。根据农用化学领域中通常的程序制备配制剂，但由于此处存在一种或多种化合物，因此它们是新颖的和重要的。
最通常用的配制剂是含水悬浮液或乳液。这样的水溶性，可水悬浮，或可乳化配制剂是固体，通常称为可润湿粉末，或液体，通常称为可乳化浓缩物，含水悬浮液，或悬浮浓缩物。本发明考虑了所有的载体，通过该载体一种或多种化合物可以配制成适合运输并用作杀真菌剂。
如容易理解的那样，可以使用能够加入这些化合物的任何材料，条件是它们得到所需的效用而不会显著干扰这些化合物作为抗真菌剂的活性。
可润湿的粉末，可以将它们压实以形成可水分散颗粒，包括一种或多种化合物，惰性载体和表面活性剂的紧密混合物。化合物在可润湿粉末中的浓度通常为约10％-约90％w/w，更优选约25％-约75％w/w。在可润湿粉末配制剂的制备中，可以将化合物与如下的任何粉碎的固体混炼如斑岩(prophyllite)、滑石、白垩、石膏、漂白土、膨润土、绿坡缕石、淀粉、酪蛋白、谷蛋白、蒙脱石粘土、硅藻土、精制的硅酸盐或类似物等。在这样的操作中，将粉碎的载体在挥发性有机溶剂中与化合物一起研磨或混合。包括可润湿粉末约0.5％-约10％的有效表面活性剂，包括磺化木质素、萘磺酸盐、烷基苯磺酸盐、烷基硫酸盐、和非离子表面活性剂，如烷基酚的环氧乙烷加成物。
化合物的可乳化浓缩物包括在合适液体中的常规浓度，如约10％-约50％w/w。将化合物溶于惰性载体(它是可与水混溶的溶剂或不可与水互溶有机溶剂的混合物)，和乳化剂。可以采用水和油稀释浓缩物以形成形式为水包油乳壮液的喷淋混合物。有用的有机溶剂包括芳族物质，特别是石油的高沸点萘类和烯属部分，如重质芳族石脑油。也可以使用其它有机溶剂，例如萜烯类溶剂，包括松香衍生物，脂族酮，如环己酮，和复合醇，如2-乙氧基乙醇。
可以有利地在此采用的乳化剂可以容易地由本领域技术人员确定并包括各种非离子、阴离子、阳离子和两性乳化剂，或两种或多种乳化剂的混合物。用于制备可乳化浓缩物的非离子乳化剂的例子包括聚烷撑二醇醚和烷基和芳基酚，脂族醇，脂族胺或脂肪酸与环氧乙烷，环氧丙烷的缩合产物如乙氧基化烷基酚和由多元醇或聚氧化烯加溶的羧酸酯。阳离子乳化剂包括季铵化合物和脂肪胺盐。阴离子乳化剂包括烷基芳基磺酸的油溶性盐(如钙)、油溶性盐或硫酸化聚乙二醇醚和磷酸化聚乙二醇醚的适当盐。
可用于制备本发明可乳化浓缩物的代表性有机液体是芳族液体如二甲苯、丙苯馏分；或混合萘馏分、矿物油、取代的芳族有机液体如邻苯二甲酸二辛酯、煤油、各种脂肪酸的二烷基酰胺、特别是脂肪二醇的二甲基酰胺和二醇衍生物如二甘醇的正丁基醚、乙醚或甲基醚，和三甘醇的甲基醚。两种或多种有机液体的混合物通常适也用于制备可乳化浓缩物。优选的有机液体是二甲苯、和丙苯馏分，最优选是二甲苯。表面活性分散剂通常用于液体配制剂和使用量为分散剂与一种或多种化合物结合重量的0.1-20wt％。配制剂也可包含其它相容添加剂，例如，植物生长调节剂和用于农业的其它生物活性化合物。
含水悬浮液包括一种或多种水溶性化合物的悬浮液，该水溶性化合物在含水载体中以约5％-约50％w/w的浓度分散。通过如下方式制备悬浮液精细研磨一种或多种化合物，和将研磨材料剧烈混合入由水和选自以上讨论的相同类型表面活性剂组成的载体中。也可以加入其它成分，如无机盐和合成或天然树胶，以增加含水载体的密度和粘度。通常最有效的是通过如下方式同时研磨和混合在如砂磨机、球磨机、或活塞式均化器的工具中制备含水混合物并均化它。
化合物也可作为粒状配制剂应用，它们特别适用于土壤。粒状配制剂通常包含分散在惰性载体中的约0.5％-约10％w/w化合物，惰性载体完全或大部分由如下物质组成粗分的绿坡缕石、膨润土、硅藻土、粘土或类似的便宜物质。通过如下方式制备这样的配制剂将化合物在合适的溶剂中溶解并将它施加到粒状载体上，粒状载体已经预成形到约0.5-约3mm的适当粒度。这样的配制剂也可以通过如下方式制备制备载体和化合物的捏塑体或糊剂，并压碎和干燥以获得所需的颗粒。
简单地通过紧密混合一种或多种粉状形式的化合物与合适的粉末状农业用载体，例如高岭土粘土、研磨的火山岩等制备包含化合物的粉剂。粉剂合适地可包含约1％-约10％w/w的化合物。
配制剂可包含辅助表面活性剂以增强化合物对目标农作物和有机体上的沉积，润湿和渗透。这些辅助表面活性剂可非必要地用作配制剂组分或作为罐混合物。以水的喷淋体积计，辅助表面活性剂的数量为0.01％-1.0％v/v，优选0.05-0.5％。合适的辅助表面活性剂包括乙氧基化壬基酚、乙氧基化合成或天然醇、酯或磺基琥珀酸的盐、乙氧基化有机硅氧烷、乙氧基化脂肪胺和表面活性剂与矿物油或植物油的共混物。
配制剂可非必要地包括结合物，该结合物可包括至少1％的一种或多种化合物与另一种杀虫化合物。这种另外的杀虫化合物可以是杀真菌剂、杀虫剂、杀线虫剂、杀螨剂、杀节足虫剂、杀细菌剂或其结合物，它们与本发明的化合物在选用的介质中相容，并且对本发明化合物的活性不是拮抗的。因此，在这样的实施方案中，其它杀虫化合物用作用于相同或不同杀虫用途的补充毒物。结合物中的化合物和杀虫化合物一般以1∶100-100∶1的重量比存在。
本发明在它的范围内包括控制或防止真菌侵袭的方法。这些方法包括向真菌部位，或要防止感染的部位(例如施加到谷类或葡萄植物)施加杀真菌量的一种或多种化合物。这些化合物适于在杀真菌水平下处理各种植物，同时显示低植物毒性。化合物以保护剂或根除剂形式使用。化合物由任何的各种已知技术作为化合物或作为包括化合物的配制剂施加。例如，可以将化合物施加到植物的根、种子或叶子以控制各种真菌，而不损害植物的商业价值。以一般使用的配制剂的任何类型，例如，作为溶液、粉剂、可湿性粉剂、流动剂、或乳油施加材料。这些材料通常以各种已知方式施加。
已经发现化合物特别是对于农业用途具有显著的杀真菌效果。许多化合物特别有效地用于农作物和园艺植物，或木材、涂料、皮革或地毯衬垫。
特别地，化合物有效控制感染有用植物作物的各种不希望出现的真菌。已经对于各种真菌展示活性，包括例如以下代表性真菌种类葡萄霜霉病(Plasmopara viticola-PLASVI)；番茄晚疫病(Phytophtaora infestans-PHYTIN)；苹果黑星病(Venturia inaequalis-VENTIN)小麦褐锈病(Puccinia recondita-PUCCRT)；小麦条锈病(Puccinia striformis-PUCCST)；稻瘟病(Pyricularia oryzae-PYRIOR)；甜菜尾孢菌叶斑病(Cercospora beticola-CERCBE)；小麦白粉病(Erysiphe graminis-ERYSGT)；小麦叶斑枯病(Septoria tritici-SEPTTR)；稻鞘枯病(Phizoctonia solani-RHIZS0)；小麦眼斑病(Pseudocercosporella herpotrichoides-PSDCHE)；
桃子褐腐病(Monilinia fructicola-MONIFC)；和小麦颖枯病(Septoria nodorum-LEPTNO)。
由本领域技术人员理解的是化合物用于前述真菌的效能建立了化合物作为杀真菌剂的一般功效。
化合物具有作为杀真菌剂的宽范围效能。要施加的活性材料的精确量不仅仅依赖于要施加的具体活性材料，也依赖于所需的特定作用，要控制的真菌种类，及其生长期，以及要与化合物接触的植物或其它产物的部分。因此，所有化合物，和包含该化合物的配制剂，在相似浓度下或抗相同真菌种类可能不是同等有效的。
化合物以病害抑制和植物可接受量有效用于植物。术语“病害抑制和植物可接受量”表示化合物杀死或抑制需要控制的植物病害，但不对植物产生显著毒性的量。此数量一般从约1到约1000ppm，优选10-500ppm。要求的化合物精确浓度随要控制的真菌病害，采用的配制剂类型，施加的方法，特定的植物种类，气侯条件等而变化。合适的施加速率典型地在从约0.10-约4磅/英亩范围内。
ERYSGT通过在它们之上摇动严重感染的小麦植株，而使小麦幼苗感染上来自专性病原体ERYSGT的新鲜孢子。将已经撒过ERYSGT孢子的植株在温室中在22℃下培养直到病害症状完全显现(通常7天)。
PUCCRT采用真空设备从感染的植物收集专性病原体PUCCRT的孢子并在4℃下贮存。将大约0.1g新鲜孢子(在4℃下贮存小于30天)与几滴Tween(吐温)20混合。将稠孢子糊剂用水稀释到100ml并喷淋直到在小麦种子幼苗上滚落。把PUCCRT接种的植株在20℃露水室中保持过夜和然后转移到20℃生长室中，在此处在8-9天内显现症状。
SEPTTR以与所述的LEPTNO相似的方式制备新鲜接种物。在此情况下，褐色孢子层覆盖PDA板的整个表面，而且仅需要较少的板以获得大量孢子。在20℃露水室中培养过夜之后，将接种的植株在20℃温室中连续喷雾3天，然后在20℃且没有雾的情况下生长直到病害症状完全显现(通常约10天)。
LEPTNO通过使用无菌药刀将具有较早板的孢子渗出物的PDA板划线而制备新鲜接种物。板在18℃黑光下培养直到典型地在6-7天内在粉红色渗出物中产生大量孢子。将少量自来水倾到几个板上并将PDA表面的渗出物擦入水中以收集孢子。将孢子溶液在大烧杯中结合，采用200-300ml水稀释并用180u目筛网过滤。使用血细胞计数器测量孢子浓度并加入水以获得107孢子/ml的最终浓度。在每100ml体积中加入大约3大滴Tween 20并将孢子溶液喷洒到在小麦幼苗上滚落。将接种的植株在20℃露水室中放置过夜，然后移到20℃温室中，在那里将它们连续喷雾(每分钟12秒喷雾)直到病害症状完全显现(8-10天)。表一“化合物1-2的生物学数据”
权利要求
1.一种根据通式(I)的化合物 通式(I)其中A选自氧(-O-)和氨基(-NH-)；A1选自氧代基(O＝)硫代基(S＝)；E选自氮杂(-N＝)和次甲基(-CH＝)；J1，J2，J3，和J4独立地选自氢(-H)、卤素(-F、-Cl、-Br、和-I)、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4烷基(单或多卤代)、和C1-4烷基硫代基；M1，和M2选自氢(-H)、卤素(-F、-Cl、-Br、和-I)、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-4烷基(单或多卤代)、和C1-4烷基硫代基、硝基(-NO2)、(单或多卤代)C1-4烷氧基、芳基(-Aryl)、取代芳基(-SAryl)、杂芳基(-HAryl)、和取代杂芳基(-SHAryl)，其中“芳基”或“Ph”表示苯基和其中“杂芳基”表示吡啶基、吡啶基、吡嗪基或哒嗪基，和其中所述SAryl和SHAryl含有独立地选自如下的取代基C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、卤代C1-C6烷基、卤代-C1-C6烷氧基、卤素、硝基、羰基-C1-C6烷氧基、或氰基、芳烷基、烷酰基、苯甲酰基、氨基、和取代氨基，优选氢(-H)、C1-C6烷基、芳烷基、烷酰基、苯甲酰基、氨基、和取代氨基，其中所述取代氨基含有独立地选自如下的取代基氢(-H)、烷基、芳烷基、烷酰基、苯甲酰基、和氨基；Q选自氢、卤素、氰基、(单或多卤代)C1-6烷基、和C1-6烷基；和T1和T2独立地选自氢(-H)、卤素(-F、-Cl、-Br、和-I)、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-4烷基(单或多卤代)、和C1-4烷基硫代基、硝基(-NO2)、(单或多卤代)C1-4烷氧基、芳基(-Aryl)、取代芳基(-SAryl)、杂芳基(-HAryl)、和取代杂芳基(-SHAryl)，其中“芳基”或“Ph”表示苯基和其中“杂芳基”表示吡啶基、吡啶基、吡嗪基或哒嗪基，和其中所述SAryl和SHAryl含有独立地选自如下的取代基C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、卤代C1-C6烷基、卤代C1-C6烷氧基、卤素、硝基、羰基-C1-C6烷氧基、或氰基、芳烷基、烷酰基、苯甲酰基、氨基、和取代氨基，优选氢(-H)、C1-C6烷基、芳烷基、烷酰基、苯甲酰基、氨基、和取代氨基，其中所述的取代氨基含有独立地选自如下的取代基氢(-H)、烷基、芳烷基、烷酰基、苯甲酰基、和氨基，C1-4烷基或一个单键可以是连接到吡啶基的连接键。
2.根据权利要求1所述的化合物，其中A是氨基(-NH-)。
3.根据权利要求1所述的化合物，其中A1是氧代基(O＝)。
4.根据权利要求1所述的化合物，其中E是氮杂(-N＝)。
5.根据权利要求1所述的化合物，其中J1，J2，J3，和J4是氢(-H)。
6.根据权利要求1所述的化合物，其中M1，和M2是氢(-H)。
7.根据权利要求1所述的化合物，其中Q是卤素。
8.根据权利要求1所述的化合物，其中T1和T2独立地选自氢(-H)、卤素(-F、-Cl、-Br、和-I)、和C1-6烷基。
9.根据权利要求1所述的化合物，其中A是氨基(-NH-)；A1是氧代基(O＝)；E是氮杂(-N＝)；J1，J2，J3，和J4是氢(-H)；M1，和M2是氢(-H)；Q是卤素；和T1和T2独立地选自氢(-H)、卤素(-F、-Cl、-Br、和-I)、和C1-6烷基。
10.一种方法，其包括施加杀真菌量的根据权利要求1所述的化合物以控制或防止真菌局部侵袭。
11.一种方法，其包括施加杀真菌量的根据权利要求2所述的化合物以控制或防止真菌局部侵袭。
12.一种方法，其包括施加杀真菌量的根据权利要求3所述的化合物以控制或防止真菌局部侵袭。
13.一种方法，其包括施加杀真菌量的根据权利要求4所述的化合物以控制或防止真菌局部侵袭。
14.一种方法，其包括施加杀真菌量的根据权利要求5所述的化合物以控制或防止真菌局部侵袭。
15.一种方法，其包括施加杀真菌量的根据权利要求6所述的化合物以控制或防止真菌局部侵袭。
16.一种方法，其包括施加杀真菌量的根据权利要求7所述的化合物以控制或防止真菌局部侵袭。
17.一种方法，其包括施加杀真菌量的根据权利要求8所述的化合物以控制或防止真菌局部侵袭。
18.一种方法，其包括施加杀真菌量的根据权利要求9所述的化合物以控制或防止真菌局部侵袭。
全文摘要
本发明提供根据通式(I)在其吡啶环上具有异噻唑基环的2－甲氧基亚氨基－2－(吡啶氧基甲基)苯基乙酰胺以及它们作为杀真菌剂的用途。
文档编号A61K31/15GK1461306SQ01815927
公开日2003年12月10日 申请日期2001年9月19日 优先权日2000年9月19日
发明者J·R·P·采图希奇, B·J·里德 申请人:美国陶氏益农公司