脉冲释放的口服制剂及制备方法

专利名称：脉冲释放的口服制剂及制备方法
技术领域：
本发明涉及一种脉冲释放的口服制剂、该制剂的制备方法和几种具有不同释放滞后时间的脉冲释放制剂的组合。同时涉及该制剂的制备方法。
近年来，人们越来越关注药物剂型的发展和更新，而体内药物浓度和疗效之间的关系与时间无关的概念已导致恒速给药制剂的发展。然而，这种恒速给药模式对临床治疗疾病不总是最佳的。
随着时辰药理学研究的进展，人们越来越意识到许多疾病的发作都呈现出昼夜节律变化，如哮喘、关节炎、心绞痛、心率失常、高血压、心肌梗塞或脑梗塞、帕金森氏症、睡眠紊乱、大小便失禁、胃溃疡、牙痛或过敏性鼻炎。对于有昼夜节律性的疾病，若活性物质的给药方式与一天24小时当中机体的差异相适应，则能够达到有益的治疗作用。我们应根据其发作的时间节律来选择最佳的给药及释药时间，在疾病发作频率最高时段前使高浓度活性物质快速释放，导致药物的脉冲式释放。但在某些情况下，例如，所述时间点在夜间或清晨，给药会成为患者的沉重负担。在这种情况以及其他需要提高患者的依从性的情况下，给药模式可以通过与生理节奏同步的脉冲式释药技术得到进一步完善。
除此之外，药物以脉冲的方式，而非恒速缓慢释放的方式释放可以减少饱和的首过效应的损失，例如左旋多巴。某些受体敏感性会因持续高浓度刺激而降低，但脉冲式的释放可以克服该影响。将滞后时间不同的脉冲制剂结合起来形成的多步脉冲释放制剂还适用于以下情况，例如制剂中含有两种活性物质，给药后经过一定滞后时间释放出的第二种活性物质，可以迅速地抑制或结束初始活性物质的作用。
国内外已有若干方法制备在一定的预定滞后时间后释放活性物质的制剂。如WO93/19741描述了一种定时释放活性物质的药物制剂。在该制剂中，释放机理是以下列事实为基础的含有活性物质的核心用一层可侵蚀层或几层可侵蚀层覆盖，其中至少一层可侵蚀层含有水溶性纤维素衍生物或水溶性纤维素衍生物混合物作为主要成分。该制剂的缺点在于不容易防止滞后时间内的渗漏，尤其当需要较长的滞后时间时。而且，以可靠和可再现的方式获得预定滞后时间也是困难的，尤其在超过7小时时。
由Narisawa(《国际药学杂志》1997，148，85-91)所述“一种有机酸诱发的S型口服释放制剂”中描述了一种药物剂型，其中活性物质的释放是S型的。在该文章中暗示了只要把有机酸加入药物剂型就能获得活性物质的乙状结肠的释放。但是，有机酸的存在会造成对胃肠道的刺激作用，尤其在长期持续治疗中，患者顺应性差。CN1358088A所描述的定时脉冲控释药物制剂，也在包衣液中加入有机酸和表面活性剂，除了有机酸的刺激作用外，还可因为阳离子表面活性剂的毒性造成机体损伤。CN1305371A描述了一种无刺激性的延迟释放制剂，但该制剂并未形成真正的快速脉冲释药，释放时间长达12小时，类似于普通的缓释制剂，没有达到脉冲给药的目的和作用。CN1261533A采用了一种pH依赖的肠溶性包衣，药物的释放依赖于胃肠道pH值，即制剂到达小肠才开始释放，并不是时间依赖性释放。由于胃肠道转运时间受胃肠蠕动情况和食物的影响，该制剂释放行为在体内重现性差。
本发明的目的在于克服上述缺点，提供一种脉冲释放的制剂，结合溶胀技术和渗透泵原理，使该制剂在一定的滞后时间后立即以脉动的方式释放活性物质，并在滞后时间内没有实质上的渗漏发生，而且应当以可靠和可再现的方式对滞后时间进行控制。使用可口服的无毒的药用辅料，主要是丙烯酸树脂，采用相对简单和便宜的制备方法，使工业化大生产成为可能。该制剂特征在于该核心含有被包衣包围的一种或多种活性物质及渗透压调节剂。采用多重包衣控制药物释放时间，在一定的时间后，衣膜破裂，活性物质快速从核心中释放。控制包衣厚度即可控制释放时间。
本发明制备的脉冲口服制剂的释放机理如下水分以扩散方式缓慢透过控释衣膜，溶胀层中水溶性聚合物遇水凝胶化并膨胀，加快水分内渗速率，核心中的药物和渗透压调节剂溶解后在衣层内外形成渗透压梯度，控释衣膜微孔孔径扩大，或衣膜出现裂缝，药物以脉冲的形式快速释放。本发明中结合溶胀层膨胀作用和渗透泵推动原理，保证活性物质在一定滞后时间后能以脉冲的形式快速释放，也避免了前述提到的有机酸的刺激作用和表面活性剂的毒性。活性物质的快速释放是由溶胀层吸水膨胀和渗透泵推动所致，而不是由如WO 93/19741包衣的主要成分的逐渐溶解或侵蚀引起的。
本发明的组成包括核心、溶胀衣层和控释衣膜，即本发明采用多重包衣控制释放时间。核心外裹溶胀衣层，而控制释放时间的控释衣膜包在溶胀衣层上。
所述核心可以是片剂、微片、多层片剂、颗粒或微丸。该核心含有至少一种治疗具有昼夜节律疾病的活性物质、渗透压调节剂、崩解剂、填充剂、润滑剂。上述组分的相对重量百分比为10-60％∶5-40％∶5-40％∶10-40％∶0.3-1.0％。可以根据不同的疾病及病理阶段选择相应的活性药物，包括合成的化学药物和从动植物中提取的活性单体成分。治疗有昼夜节律疾病的活性药物包括但不仅限于治疗胃溃疡的药物如奥美拉唑、法莫替丁及其类似物；抗哮喘类药如黄嘌呤类药如茶碱、氨茶碱及其类似物；类固醇类药如倍他米松及其类似物；β2-受体激动剂如硫酸特布他林、沙丁胺醇、福莫特罗及其类似物；抗哮喘类抗炎药如色甘酸钠及其类似物；抗关节炎药如非甾体抗炎药如硫化物、氨基水杨酸、柳氮磺胺吡啶、双氯酚酸、布洛芬、尼美舒利、炎痛喜、萘普生钠及其类似物；抗心绞痛类药如单硝酸异山梨酯及其类似物、硫氮卓酮及其类似物；抗心率失常药和抗高血压药如钙拮抗剂如硝苯吡啶及其类似物；血管加压素转化酶抑制剂；β-受体阻滞剂如心得安；α1-受体阻滞剂及其类似物；抗心肌梗塞和脑梗塞类药包括抗凝聚剂和抗血小板剂如华法林、乙酰水杨酸、噻氯匹定及其类似物；抗帕金森氏症药如左旋多巴、甲基多巴、司立吉林、二氢麦角隐亭、溴隐停、培高利特、麦角乙脲及其类似物；镇静催眠药如苯并二氮卓及其类似物；抗胆碱能类药或解痉药如泌尿灵、羟丁宁、去氨加压素及其类似物；治疗过敏性鼻炎或牙痛的抗生素类药；止痛剂如酮洛芬、吗啡等；合适的肽类药或生物多聚物如降钙素、亮丙瑞林、水蛭素、环孢菌素、胰岛素、生长激素释放抑制因子、普罗瑞林、干扰素、褪黑素、胸腺喷丁和肝素及其类似物及一些疫苗等。除上述西药外，本发明中适宜的药物还包括治疗上述疾病的中药及其有效成份，如治疗心绞痛的中药有效成分磷酸川芎嗪、丹参酮等。
本发明的核心中除活性物质以外，还含有渗透压调节剂。渗透压调节剂是指溶解后形成高渗溶液或混悬液的物质。水分透过衣膜到达核心，核心中渗透压调节剂和活性药物溶解形成渗透压可达4000-5000Pa的高渗环境，而体液渗透压仅为760Pa。由于膜内外存在大的渗透压差，药物溶液通过衣膜微孔持续泵出，实现快速脉冲释药。本发明中渗透压调节剂包括但不仅限于氯化钠、氯化钾、乳糖、蔗糖、葡萄糖、甘露醇、果糖、山梨醇、硫酸钾、磷酸钠，其中以氯化钠为佳。为了获得真正的脉冲快速释放，渗透压调节剂有效量占核心重量的5-60％，优选为20-40％，最佳优选25-38％。
此外，核心中还含有下列辅料；崩解剂包括但不仅限于羧甲基淀粉钠、淀粉及其衍生物、微晶纤维素、交联聚乙烯吡咯烷酮，其中以微晶纤维素和羧甲基淀粉钠为佳；填充剂包括但不仅限于淀粉、乳糖、糖粉、糊精、微晶纤维素、甘露醇，其中以乳糖为佳；润滑剂硬脂酸镁、滑石、微粉硅胶、氢化植物油及其类似物。
根据陆彬等的《药物新剂型与新技术》理论，实践可知，基于渗透泵原理的制剂，其释药速率不受胃肠道可变因素如蠕动、pH、胃排空时间等的影响。由此可以预见本发明体内释药行为有较好的重现性和稳定性。
溶胀层是由水溶性聚合物包衣溶液经过滚转包衣，在核心表面形成的具有一定厚度的衣层。该衣层有两个作用在制剂释放初期，溶胀层可辅助控释衣膜减慢水分渗入速率，形成一定的释药时滞；溶胀层中聚合物吸水可形成凝胶并膨胀，聚合物分子链解开，水分通过溶胀层的速率增加，同时溶胀层可拉伸控释衣膜，使控释衣膜上通透水分及药物的微孔孔径变大，进一步加速水分渗入，是核心迅速形成高渗环境，药物快速脉冲释放。该溶胀层含有水溶性聚合物和水溶性增塑剂，二者重量比为70-95％∶5-30％，优选为80％∶20％。所述水溶性聚合物包括但不仅限于低取代羟丙基纤维素、羟丙甲纤维素、甲基纤维素、羟乙基纤维素及其混合物。优选为由陶氏公司(Dow Pharma)出售的商品名为美多秀(Methocel)的羟丙甲纤维素。水溶性增塑剂必须是药学上可接受的，它包括但不仅限于柠檬酸三乙酯、邻苯二甲酸二丁酯、丙二醇、聚乙二醇、甘油三乙酸酯、癸二酸二丁酯、月桂醇硫酸钠及其类似物，优选为聚乙醇。
控释衣膜是控制水分渗入速率的主要屏障，控制其厚度或包衣增重，可获得不同的释放时滞。控释衣膜中含有一种或一种以上的不依赖于pH的水不溶性聚合物，并均匀分布至少一种增塑剂和至少一种抗粘剂，三者重量比为50-90％∶5-30％∶5-20％。当采用不同的聚合物时，可选择对水分的渗透速率不同的两种聚合物，调节它们的比例可以得到理想的释药滞后时间与脉冲释药速率。不依赖于pH的水不溶性聚合物选自丙烯酸和/或甲基丙烯酸树脂、纤维素类聚合物，优选为由罗姆公司(Rhm Pharma)出售的商品名为优奇特(EudragitRS和EudragitRL)的甲基丙烯酸铵。EudragitRS相对来说是低渗透性的，而EudragitRL则相对来说是高渗透性的，渗透性低的聚合物与渗透性高的聚合物之间的比例为98∶2到70∶30。抗粘剂包括但不仅限于滑石、硬脂酸镁、微粉硅胶、甘油单硬脂酸酯及其混合物。增塑剂必须是药学上可接受的，它包括但不仅限于柠檬酸三乙酯、癸二酸二丁酯、邻苯二甲酸二丁酯、甘油三醋酸酯及其类似物。溶胀衣层中水溶性聚合物与控释衣膜中水不溶性聚合物的重量比为1∶1到10∶1，优选3∶1到7∶1，最佳优选4.5∶1到5.5∶1。
本发明各部分的制备方法是核心的制备方法根据核心使用的药理活性物质的种类不同而异。将治疗有昼夜节律疾病的活性药物、填充剂、崩解剂、润滑剂、渗透压调节剂等辅料混匀后，用通用的湿法制粒制得颗粒剂；或湿法制粒压片或干法直接压片制得片剂和微片；将多个片剂进行再次压片即可得到多层片剂也可将微丸丸芯置于包衣锅内，将混合辅料均匀裹在丸芯上。
溶胀层的制备方法是将上述核心置于包衣锅流化床内，将水溶性聚合物和增塑剂溶解于一定溶剂中制成包衣溶液均匀喷洒于核心上，至包衣增重达5-30％。
控释衣膜的制备方法是将水不溶性聚合物溶解于适宜溶剂中，并均匀分散抗粘剂和增塑剂制成包衣混悬液。将包衣混悬液喷洒于上述包了溶胀层的制剂表面，并根据不同的疾病和相应的时滞控制包衣增重。
当具有不同释放时间的制剂混合为单剂量方式时，可以进一步提高患者的配合性。因此，本发明也涉及定时双重释放的药物制剂，其特征在于具有不同释放滞后时间的两种以上脉冲释放制剂被混合在一粒普通胶囊中，产生“分步”脉冲释药。
由于本发明运用商业上可得到的药用制剂材料，采用相对简单、便宜和成熟的制备方法，便于投入工业化生产。
下面结合实施例，对本发明进行更详细的描述。


图1是实施例1的释放曲线图2是实施例2的释放曲线图3是实施例3的释放曲线实施例1将硫酸特布他林及其他组分按表1的处方混合，5.0mm浅弧冲压制得片芯。片重55mg，硬度2.5±0.5Kg。
表1处方名称 用量(％w/w)硫酸特布他林10淀粉20氯化钠 30微晶纤维素 20羧甲基淀粉钠20硬脂酸镁0.5-1用滚转包衣锅法将溶胀层包衣溶液喷涂在片芯上至包衣增重10％。溶胀层包衣溶液组成如下
Methocel E52％聚乙二醇4000.4％乙醇 32.5％去离子水 65.1％然后将控释衣膜混悬液喷涂在由此得到的片上至包衣增重5％，混悬液含下列组分Eudragit RS 1001.6％Eudragit RL 1000.5％柠檬酸三乙酯 0.4％药用滑石 0.3％硬脂酸镁 0.1％乙醇 65.7％去离子水 31.4％把由此得到的脉冲释放口服片剂按中国药典2000年版规定的第三法测定释放度，溶出介质为去离子水180ml，桨速100rpm。经测定释放曲线如图1所示。
实施例2按实施例1所述方法制备片芯和包溶胀衣层的片剂，使用含有下列组分的控释衣膜混悬液喷涂在前述片剂上至包衣增重4％，混悬液含下列组分Eudragit RS 1001.88％Eudragit RL 1000.22％柠檬酸三乙酯 0.40％药用滑石 0.30％硬脂酸镁 0.10％乙醇 65.70％去离子水 31.40％按照与实施例1相同的方法，测定释放度。经测定释放曲线如图2所示。
实施例3按照实施例1的方法制得控释衣膜包衣增重4％的脉冲释放片剂。
按照实施例2的方法制得控释衣膜包衣增重5％的脉冲释放片剂。
将制得的两种脉冲释放片装入一粒明胶硬胶囊中。
按照实施例1相同的方法，测定释放度。经测定释放曲线见图3。
权利要求
1.一种脉冲释放的口服制剂，其特征在于该制剂释放时间用多重包衣控制，它由核心、溶胀衣层和控释衣膜组成，核心含有一种或多种药理活性物质、渗透压调节剂、崩解剂、填充剂和润滑剂，其重量比为10-60％∶5-40％∶5-40％∶10-40％∶0.3-1.0％；溶胀衣层以至少一种遇水可膨胀的聚合物为主，并分布至少一种水溶性增塑剂；控释衣膜中含有一种或一种以上对水分及活性物质具有不同程度的渗透性且不依耐于pH的水不溶性聚合物，并均匀分布至少一种水溶性增塑剂和至少一种抗粘剂。
2.根据权利要求1所述的脉冲释放的口服制剂，其特征在于所述核心中药理活性物质是一种药物化合物，选自由下列药物组成的组治疗哮喘或关节炎或心绞痛或心率失常或高血压或心肌梗塞或脑梗塞或帕金森氏症或睡眠紊乱或大小便失禁或胃溃疡或牙痛或过敏性鼻炎等有不同节律疾病的活性药物相应的药物化合物。
3.根据权利要求1所述的脉冲释放的口服制剂，其特征在于渗透压调节剂选自氯化钠、氯化钾、蔗糖、乳糖、甘露醇、果糖、尿素和葡萄糖、山梨醇、硫酸钠、硫酸钾等组成的组，以氯化钠最佳；所述崩解剂选自羧甲基淀粉钠、淀粉或衍生物、或低取代羟丙基纤维素或微晶纤维素、交联聚乙烯吡咯烷酮或交联羧甲基纤维素钠组成的组，以羧甲基淀粉钠和微晶纤维素最佳；渗透压调节剂有效量占核心重量的5-60％，优选20-40％，最佳优选25-38％。
4.根据权利要求1所述的脉冲释放的口服制剂，其特征在于溶胀衣层由水溶性聚合物和水溶性增塑剂组成；其水溶性聚合物选自低取代羟丙基纤维素、甲基纤维素、羟乙基纤维素、羟丙基纤维素及其混和物，以羟甲基纤维素最佳；水溶性增塑剂选自柠檬酸三乙酯、丙二醇、聚乙二醇、邻苯二甲酸二丁酯、甘油三乙酸酯及其类似物；二者重量比为70-95％∶5-30％。
5.根据权利要求1所述的脉冲释放的口服制剂，其特征在于控释衣膜由水不溶性聚合物、水溶性增塑剂和抗粘剂组成；水不溶性聚合物选自甲基丙烯酸共聚物，乙基纤维素及其混合物水溶性增塑剂选自柠檬酸三乙酯、邻苯二甲酸二丁酯、甘油三乙酸酯及其类似物；抗粘剂选自滑石、硬脂酸镁、微粉硅胶、甘油单硬脂酸酯及其混合物。三者重量比为50-90％∶5-30％∶5-20％。
6.根据权利要求1、4、5所述的脉冲释放口服制剂，其特征在于溶胀衣层中水溶性聚合物与控释衣膜中水不溶性聚合物重量比为1∶1到10∶1，优选3∶1到7∶1，最佳优选4.5∶1到5.5∶1。
7.根据权利要求1所述的脉冲释放的口服制剂，其特征在于制剂核心可制成片剂、微片、多层片剂、颗粒或微丸或“分步”脉冲释放胶囊。
8.根据权利要求7所述的脉冲释放的口服制剂，其特征在于所述的能产生“分步”脉冲释放胶囊是将两种以上不同延迟释放时间的片剂或微片、或颗粒、或微丸混合装在一个胶囊内构成。
9.一种根据权利要求1所述的脉冲释放的口服制剂的制备方法，其特征在于包括如下工序(1)按不同节律疾病处方比例混合药理活性物质、渗透压调节剂、崩解剂、填充剂和润滑剂，制备核心；(2)将核心用可膨胀聚合物的溶胀包衣溶液进行包衣至包衣增重为2-30％；(3)将包了溶胀衣层的包衣片用水不溶性聚合物控释包衣混悬液包衣，包衣增重可根据不同疾病和不同药物的时辰学特征来确定。
10.根据权利要求9所述的脉冲释放的口服制剂的制备方法，其特征在于产生“分步”脉冲释放胶囊的制法是(1)按不同节律疾病处方比例混合药理活性物质、渗透压调节剂、崩解剂、填充剂和润滑剂，制备核心；(2)将核心用可膨胀聚合物的溶胀包衣溶液进行包衣至包衣增重为2-30％；(3)将包了溶胀衣层的包衣片用水不溶性聚合物控释包衣混悬液包衣，包衣增重可根据不同疾病和不同药物的时辰学特征来确定；(4)将按上述方法制成的两种以上具有不同释放滞后时间的脉冲释放的口服制剂混合装在一粒胶囊中构成。
全文摘要
本发明涉及脉冲释放的口服制剂及制备方法，它运用多重包衣控制药物释放时间，使药物在一定时滞后快速释放出来，可用于治疗具有昼夜节律特征的疾病。该制剂具有一个含有活性物质及渗透压调节剂的核心，该核心被一个溶胀衣层和一个控释衣膜包围。在一定的时间后，衣膜破裂，活性物质从核中释放。可根据不同疾病和不同药物的时辰学特征来确定包衣厚度，以获得最佳的效果。本发明适于晚上临睡前服用，间隔2－10h后于次日清晨疾病发作频率最高时段前释放，能有效避免机体产生药物耐受性，副作用小，疗效高，每日只需服药一次，提高了患者的依从性。本发明同时涉及含有分步脉冲释放的制剂及其制备方法，该制剂结合了一种或多种具有不同滞后时间的口服脉冲释放制剂，形成分步脉冲释药。本发明制备方法简单，工艺成熟，适于大规模连续生产。
文档编号A61K9/22GK1488332SQ0213388
公开日2004年4月14日 申请日期2002年10月11日 优先权日2002年10月11日
发明者张志荣, 张彦 申请人:四川大学华西药学院, 成都康弘科技实业(集团)有限公司