制备噻唑ppar-配体及其多晶型物的方法

专利名称：制备噻唑ppar-配体及其多晶型物的方法
技术领域：
本发明涉及人过氧化物酶体增殖剂激活性受体(PPAR)α活化剂2-甲基-2-[4-{[(4-甲基-2-[4-三氟甲基苯基]噻唑-5-基-羰基)氨基]甲基}苯氧基]丙酸的合成方法。本发明还涉及该化合物的特定多晶型物、其制备方法、包含它们的药物组合物及其在治疗中的应用。
背景技术：
过氧化物酶体增殖剂激活性受体(PPARs)属于配体活化转录因子类固醇/类维生素A受体超科的孤独受体，见，例如，Willson，T.M.和Wahli，W.，Curr.Opin.Chem.Biol.，(1997)，第1卷，第235-241页。
已经分离出三种人过氧化物酶增殖剂激活性受体，其被称为PPAR-α、PPAR-γ、和PPAR-δ(也被称为NUC1或PPAR-β)。这些PPAR通过与DNA序列元素(被称为PPAR应答元件(PPRE))相结合来调节靶基因的表达。迄今为止，PPRE’S在许多编码调节脂质代谢的蛋白质的基因的增强剂中得到了证实，表明PPARs在脂肪形成信号串联和脂质体内平衡中起着关键性的作用(H.Keller和W.Wahli，TrendsEndocrin.Met 291-296，4(1993))。
在动物模型的甘油三酯和胆固醇水平调控中涉及某些可活化或与一种或多种PPARs相互作用的化合物。见，例如US专利5,847,008(Doebber等人)和5,859,051(Adams等人)以及PCT申请WO97/28149(Leibowitz等人)和WO 99/04815(Shimokawa等人)。
WO 01/40207描述了一些具有如下通式的新型化合物及其可药用的盐、溶剂化物和可水解的酯
其中X1表示O或S；R1和R2分别表示H、卤素、-CH3和-OCH3；n表示1或2；X2表示NH，NCH3或O；Y和Z中的一个是N，并且另一个是O或S；R3表示苯基或吡啶基(其中N在2或3位上)并且其可任选地被一个或多个卤素、NO2、NH2、CF3、OCF3、OC1-6直链或支链烷基、C1-6直链或支链烷基、链烯基或炔基所取代，前提是当R3是吡啶基时，N未被取代；R4表示CF3或CH3。
这些化合物是hPPARα的激动剂并且可用于治疗由hPPARα所介导的疾病或状况。
WO 01/40207描述了可用于制备上述化合物的途径。这些化合物可以方便地通过常规方法(I)来进行制备，在该方法中，用一种肽偶合反应将诸如(A)的部分与酸(B)进行偶合或通过适宜的非亲核胺用酰基氯(C)对(A)进行酰化。优选地，R是C1-6烷基，其可以被水解掉从而给出上述化合物的酸，或如果易于被水解，则可以将所得的酯进行给药。
或者，可以用第二种方法来制备该化合物，在该方法中，将式(D)的化合物与2-溴-2甲基丙酸乙酯进行反应，得到该化合物的乙基酯，然后可以将该乙基酯水解从而制备出游离酸。
式(D)化合物可以由式(B)化合物和式(E)化合物之间的反应来制备，在式(E)化合物中，当X2是NH或NCH3时具有HOBT/EDC/Net3或当X2是O时具有DIC/DMAP/Net3。
在WO 01/40207中所描述的特别优选的化合物是2-甲基-2-[4-{[4-甲基-2-[4-三氟甲基苯基]噻唑-5-基-羰基)氨基]甲基}苯氧基]丙酸以及其盐、溶剂化物和可水解的酯。
WO 01/40207中这种化合物的合成遵循上述两种一般方法。对于一般方法(I)而言，部分(A)中的R表示乙基。
本发明的发明人已经发现用方法(I)进行的其中R表示H或甲基的这种化合物的合成优于之前所列举的其中R是乙基的途径。
本发明的概述根据本发明的第一个方面，其提供了一种制备式(I)的化合物、其可药用的盐和溶剂化物的方法，
其包含将式(II)的化合物(其中X是Me或H)与式(III)的化合物进行反应 其中X1是氯或咪唑。
优选X1是氯。
根据本发明的第二个方面，其提供了式(I)化合物的特定多晶型物。这些物质可以通过WO 01/40207中所述的途径来进行制备并且更特别地是通过这里所描述的特定途径来进行制备。在下文中对特定的多晶型物进行了描述并且将其定义为“2型”和“6型”。这些多晶型物可以通过例如参考X-射线衍射(XRD)和特定的熔点来进行确定。此外，还对水合物和醇溶剂化物进行了鉴定。这些多晶型形式在下文中被称为“本发明的化合物”。
在另一方面，本发明提供了包含本发明化合物的药物组合物，其优选地包含可药用的稀释剂或载体。
在另一方面，本发明提供了用于治疗的，并且特别是在人药中应用的本发明的化合物。
在另一方面，本发明提供了一种或多种本发明的化合物用于制备治疗hPPARα介导的疾病或状况的药物的应用。
在另一方面，本发明提供了一种对患有hPPARα介导的疾病或状况的患者进行治疗的方法，其包括使用治疗有效量的一种或多种本发明的化合物。
这里所用的本发明的化合物还包括其可药用的盐或溶剂化物或可水解的酯。


图12型2-甲基-2-[4-{[4-甲基-2-[4-三氟甲基苯基]噻唑-5-基-羰基)氨基]甲基}苯氧基]丙酸的XRD图。
图22型2-甲基-2-[4-{[4-甲基-2-[4-三氟甲基苯基]噻唑-5-基-羰基)氨基]甲基}苯氧基]丙酸的DSC图。
图36型2-甲基-2-[4-{[4-甲基-2-[4-三氟甲基苯基]噻唑-5-基-羰基)氨基]甲基}苯氧基]丙酸的XRD图。
图46型2-甲基-2-[4-{[4-甲基-2-[4-三氟甲基苯基]噻唑-5-基-羰基)氨基]甲基}苯氧基]丙酸的DSC图。
本发明的详细描述本发明的第一个方面提供了式(I)化合物的一些制备方法。这些方法优于WO 01/40207中特别描述的制备这种化合物的方法，其中当R是H时，本发明的方法时间更短，并且当R是H或Me时，所有的中间体都可以以固体的形式被分离出来，这使得其在加工过程中具有显著的优点。还可以将其中R是Me或H的上述式(A)的化合物的合成中所用保护基团和毒性试剂降到最低的程度。
可以将式(II)的化合物与式(III)的化合物在适宜的反应条件下进行反应。
其中X＝Me或H的式(II)的化合物可以直接与其中X1＝咪唑或氯的式(III)的化合物进行偶合。
例如，当X＝Me时，将其中X1＝氯的式(III)的化合物(1.15当量)溶解于DCM中并向其中加入三乙胺(1.2当量)。将这种溶液冷却至2℃，然后在将温度维持在2±3℃的条件下向其中滴加X＝Me的式(II)化合物在DCM中的溶液(1wt)。然后，在将该化合物加热至室温前，将该混合物在2±2℃的条件下搅拌30分钟。当通过HPLC确定反应结束时，将该反应混合物用水进行猝熄，然后将该两相溶液进行分离。然后在将有机相在真空下浓缩至低体积前，将其相继用1N HCl水溶液、水、5％w/v K2CO3水溶液、以及水进行洗涤。通过加入异-辛烷和再浓缩将该产物以结晶状固体的形式分离出来。预期收率78％理论，125％w/w。
在另一个实例中，当X＝H时，将其中X＝H的式(II)的化合物(1.2当量)混悬于DCM中并向其中加入三乙胺(1.3当量)。将其在室温下搅拌1小时，然后用X＝咪唑的式(III)的化合物的溶液进行处理。将该混合物在室温下搅拌3-5小时，然后用2M HCl水溶液对其进行猝熄。对该两相溶液进行分离，将有机相用2M HCl，然后用水进行洗涤。在将其在真空下浓缩至低体积后，将该混合物用乙酸乙酯进行稀释，然后进行过滤。从乙酸乙酯/异-辛烷中结晶而将产物分离出来。预期收率50-55％理论。
当X＝Me时，可以用对本领域技术人员而言显而易见的方法将偶合的产物进行水解从而得到式(I)的化合物，例如将其中X＝Me的偶合产物(1wt)混悬于1∶1的甲醇和水中，然后向这种混合物中加入固体NaOH(1.1当量)。将所得的浆液加热至65℃，然后将其在该温度下放置120分钟，在到时间后，已经形成浅黄色的溶液，然后对该反应取样进行HPLC分析。
一旦反应结束，则将该反应混合物冷却至20℃，然后将其在真空的条件下浓缩至约3.5体积。将这种溶液用DCM进行萃取，然后弃去有机相。将水溶液用乙酸乙酯(5体积)进行覆盖，然后，在10分钟的时间内向其中缓慢加入HCl水溶液(2M，3体积)溶液，同时对其进行强烈搅拌，使得最终水相的pH为1。然后将所得的两相溶液进行分离，在弃去前将水相进一步用乙酸乙酯进行萃取。然后将有机液在真空下浓缩至约3体积并完成一系列稀释物的再浓缩以将乙酸乙酯进行干燥。以实施例中所描述的得到(I)。
其中X1是氯或咪唑的式(III)的化合物可以通过将式(IV)的化合物与亚硫酰氯(X1是氯)或1，1′-羰基二咪唑(X1是咪唑)在适宜的溶剂中进行反应来获得 例如，当X1是氯时，将式(IV)的化合物混悬于EtOAc中，然后在将其在氮气下进行搅拌的同时将这种浆液加热至72℃。然后向其中滴加亚硫酰氯(1.50当量)并将所得的混合物进行回流，直至通过HPLC监测发现反应完全。将其冷却至20℃。然后将其在真空下浓缩至低体积并用异-辛烷进行稀释。在将其冷却至20℃前将这种过程再重复两次。然后通过真空过滤对产物(式(III)的化合物)进行收集，用异-辛烷对其进行洗涤。预期收率83％理论，91％w/w。例如，当X1是咪唑时，将式(IV)的化合物(1wt)混悬于DCM中并向其中加入CDI(1.3当量)。将该混合物在室温下搅拌2-3小时以得到一种可以直接用于下一步的完全的溶液。
式(IV)的化合物可以用对本领域技术人员而言显而易见的技术用式(V)的化合物来进行制备。
特定的反应条件为向在THF中的化合物(V)(1.84g，5.8mmol)中加入1N LiOH(6mL，6mmol)并将该反应在室温下进行搅拌。在～3小时后，用1N HCl对其进行中和，用3×100mL EtOAc对其进行萃取，然后在Na2SO4上干燥，过滤并在真空下除去溶剂，得到1.5g(89％)白色固态的式(IV)的化合物。1H NMR(DMSO-d6)δ13.55(bs，1H)，8.25(d，2H)，7.95(d，2H)，2.75(s，3H)。
可以由化合物(VI)来制备化合物(V)。
适宜的反应条件对于本领域技术人员而言是显而易见的。特别地将2-氯乙酰乙酸乙酯(35.4g，29.7mL，0.21mol)和4-(三氟甲基)硫代苯甲酰胺(VI)(44g，0.21mol)在EtOH(300mL)中的溶液回流过夜。在冷却至室温后，在真空的条件下除去溶剂。
式(VI)的化合物可以通过商业途径获得。
其中X是甲基的式(II)的化合物可以方便地由式(VII)的化合物制得
对于X＝Me而言，适宜的反应条件为在20℃下，将(vii)(1wt)在搅拌下溶解于IMS和AcOH中。向其中加入氢化催化剂(10％Pd/C，50％湿，0.075wt)，将该混合物用氢进行清洗，然后将其在大气压下，在氢气下强烈搅拌135±30分钟直至反应完全(通过氢吸收和/或HPLC来进行监测)。将该反应混合物用氮气进行清洗，使其通过干过滤器的垫进行过滤以除去催化剂，将滤饼用醋酸异丙酯彻底进行洗涤，合并滤液和洗涤液。将有机液在真空下浓缩至低体积，向其中加入醋酸异丙酯。在真空下将其再浓缩至低体积，然后相继向其中加入醋酸异丙酯和水。然后，将这种混合物进行振摇以给出一种完全的两相溶液，将其分离开来并弃去有机相。将水相用浓HCl进行处理，然后用醋酸异丙酯进行萃取。弃去有机相，通过滴加32％NaOH来对水相进行处理。然后将该溶液滴加到进行着搅拌的在DCM中的K2CO3浆液(1wt)中，将这种混合物进行强烈搅拌以获得一种完全的两相溶液。然后将这两相进行分离，再次用DCM对水相进行萃取。将DCM萃取液合并将其在大气压下浓缩至低体积，用DCM重新进行稀释并将其浓缩至约5体积。将这种溶液直接用于下一步。预期收率83％理论，84％w/w。
在文献中还没有式(VII)化合物的报道，因此认为其具有新颖性。这种化合物是本发明的另一个特征。
式(VII)的化合物和其中X是H的式(II)的化合物是从式(VIII)的化合物来进行制备的。
适宜的反应条件为在氮气下，在搅拌的条件下将2-(4-氰基苯氧基)-2-甲基丙酸(或化合物(viii))(1wt)溶解于甲醇和三甲基原甲酸酯(TMOF，1体积)中。然后向其中加入硫酸(98％，0.08体积，0.32当量)，在用HPLC进行监测的条件下将该混合物加热至回流。该反应一般在回流约1.5-2小时后结束。将其冷却，然后将其添加到进行着搅拌的碳酸钾(0.65当量)在醋酸异丙酯的混悬液中，然后在真空下将其浓缩至约4体积的总体积。向其中加入醋酸异丙酯(4体积)和水(5体积)，将所得的两相溶液进行分离，将有机相用水进行洗涤。通过用晶种使其从醋酸异丙酯/异-辛烷中进行结晶来获得产物。预期收率93％理论，99％w/w。
对于其中X是H的式(II)的化合物而言，适宜的反应条件为将化合物(vii)混悬于包含AcOH的IMS中，然后用10％Pd/C催化剂(50％湿，0.1wt)对其进行处理。将其在室温下氢化60-90分钟直至通过HPLC监测发现基本反应完全。在还原期间氨基酸沉淀下来，在反应结束时得到一种十分稠的浆液。将其用水进行稀释并进行加热以获得一种完全的溶液。用硅藻土进行过滤以除去催化剂，用1∶1的IMS水溶液对其进行洗涤。将滤液和洗涤液在真空下浓缩至约10体积，然后将其用浓HCl(1体积)进行处理。再浓缩至约4体积，这时得到一种稠浆液。通过真空过滤来对其进行收集，然后用水对其进行洗涤，在50℃下将其真空干燥至恒重。盐酸盐形式的产物的收率为70％-75％。
化合物(VIII)是由(IX)制得的或可以通过商业途径获得。
(IX)是通过商业途径获得的。
该化合物优选地是以母体的形式获得的，并且2型和6型是特别优选的多晶型物。在结晶前必须除去水以获得母体，并且可以根据下文所述的方法获得2型或6型物质。2型或6型可以从各种结晶溶剂中获得。一般可以在最后的水解反应后通过使用晶种从乙酸乙酯/异-辛烷混合物中获得。
2型和6型形成了本发明的另一个特征，并且其可以用本发明的方法或对于本领域技术人员而言显而易见的任何其它方法来进行制备。
如上所述，本发明的化合物可用于hPPARα介导的疾病或状况，所说的疾病或状况包括脂质代谢障碍(dyslipidemia)(其包括与糖尿病有关的脂质代谢障碍和混合脂质代谢障碍)、综合征X(如在本申请中所定义的那样，其包含代谢综合征)、心衰、高胆固醇血症、包括动脉粥样硬化、动脉硬化、以及高甘油三酯血症在内的心血管疾病、II型糖尿病、I型糖尿病、抗胰岛素性、高血脂症，和患有诸如肥胖、厌食、食欲过剩、以及神经性食欲缺乏之类病症的患者的食欲和摄食调节。其它疾病和状况包括炎症。本发明的化合物特别是可用于治疗和预防包括动脉粥样硬化、动脉硬化、高甘油三酯血症和混合脂质代谢障碍在内的心血管疾病和状况。
本发明的化合物还可以以其可药用盐和溶剂化物的形式被应用，这对于本领域技术人员而言也是显而易见的。式(I)化合物生理学上可接受的盐包括与可药用的无机或有机酸或碱所形成的常规盐。适宜酸性盐的更特定的实例包括盐酸盐、氢溴酸盐、硫酸盐、磷酸盐、硝酸盐、高氯酸盐、延胡索酸盐、醋酸盐、丙酸盐、琥珀酸盐、乙醇酸盐、甲酸盐、乳酸盐、马来酸盐、酒石酸盐、枸橼酸盐、棕榈油酸盐(palmoic)、丙二酸盐、羟基马来酸盐、苯乙酸盐、谷氨酸盐、苯甲酸盐、水杨酸盐、延胡索酸盐、甲苯磺酸盐、甲磺酸盐、萘-2-磺酸盐、苯磺酸盐、羟萘甲酸盐、氢碘酸盐、苹果酸盐、steroic、鞣酸盐等等。虽然其本身不是可药用的盐，但是其它酸如草酸盐可用于制备获得本发明化合物及其可药用盐的有用的作为中间体的盐。适宜碱性盐的更特定的实例包括钠盐、锂盐、钾盐、镁盐、铝盐、钙盐、锌盐、N，N′-二苄基乙二胺盐、氯普鲁卡因盐、胆碱盐、二乙醇胺盐、乙二胺盐、N-甲葡糖胺盐和普鲁卡因盐。在下文中涉及本发明的化合物时既包括本发明的化合物又包括其可药用的盐以及溶剂化物。
本发明的化合物及其可药用的衍生物一般是以药物组合物的形式来进行给药的。该类组合物可以方便地以通过常规方式与一种或多种生理学上可接受的载体或赋形剂进行混合的应用形式存在。
虽然本发明的化合物可以以来进行加工的化学品的形式来进行治疗性给药，但优选地该活性成分以药物制剂的形式存在。该载体(载体们)必须在与制剂其它组分可相容的意义上是“可接受”的，并且对接受者而言是无害的。
因此，本发明进一步提供了一种药物制剂，其包含至少一种本发明的化合物或其可药用的盐或溶剂化物以及一种或多种可药用的载体，并且可以任选地包含其它治疗和/或预防成分。
该制剂包括那些适于口服给药、胃肠外给药(包括皮下(例如通过注射或储存片)、真皮内、鞘内、肌内(例如通过储库和静脉内给药)、直肠给药和局部给药(包括皮肤、口腔和舌下给药)的制剂，但最适宜的途径取决于例如接受者的情况和病症。该制剂一般可以以单位制剂的形式存在并且可以用药学现有技术中任何众所周知的方法来进行制备。所有的方法都包括将相关化合物(“活性成分”)与构成一种或多种附属成分的载体放到一起的步骤。一般而言，该制剂是通过将有关活性成分与液态载体或分得很细的固态载体或液态载体和分得很细的固态载体密切地均匀混合来进行制备的，然后如果需要的话，可以将该产品成型成所需的制剂。
适于口服给药的制剂可以以离散单元如各自包含预定数量活性成分的胶囊、扁囊剂或片剂(例如特别是用于儿科给药的咀嚼片)；粉末或颗粒；在水性液体或非水性液体中的溶液或混悬液；或作为水包油液态乳剂或油包水液态乳剂的形式存在。所说的活性成分还可以以大药丸、药糖剂或糊剂的形式存在。
片剂可以任选地与一种或多种附属成分通过压缩或模制来进行制备。压缩片可以通过将自由流动形式如粉末或颗粒形式的活性成分任选地与常规赋形剂进行混合，在适宜机器中进行压缩来进行制备，其中所说的常规赋形剂如粘合剂(例如糖浆、阿拉伯胶、明胶、山梨醇、黄蓍胶、淀粉或聚乙烯吡咯烷酮的胶浆)、填充剂(例如乳糖、糖、微晶纤维素、玉米淀粉、磷酸钙或山梨醇)、润滑剂(例如硬脂酸镁、硬脂酸、滑石粉、聚乙二醇或硅石)、崩解剂(例如马铃薯淀粉或羟乙酸淀粉钠)或润湿剂(如月桂基硫酸钠)。模制片剂可以通过将用惰性液体稀释剂润湿的粉状化合物的混合物在适宜机器中进行压制来制备。该片剂可以任选地被包衣或刻痕，并且可以被制备成能使其中活性成分缓释或控释的形式。可以根据现有技术中众所周知的方法来对片剂进行包衣。
或者，可以将本发明的化合物混入到口服液体制剂如水性或油性混悬液、溶液、乳剂、糖浆或酏剂中。此外，包含这些化合物的制剂可以以用于在使用前用水或其它适宜载体进行组建的干产品的形式存在。该类液体制剂可以包含常规添加剂如混悬剂，如山梨醇糖浆、甲基纤维素、葡萄糖/糖浆、明胶、羟乙基纤维素、羧甲基纤维素、硬脂酸铝凝胶或氢化的可食用脂肪；乳化剂，如卵磷脂、脱水山梨醇单油酸酯或阿拉伯胶；非水性载体(其可以包括食用油)，如杏仁油、分馏的椰子油、油性酯、丙二醇或乙醇；和防腐剂如对羟基苯甲酸甲酯或丙酯或山梨酸。该类制剂也可以被制备成栓剂的形式，例如包含常规栓剂基质如可可豆脂或其它甘油酯的栓剂。
用于胃肠外给药的制剂包括水性和非-水性的无菌注射溶液，其可以包含抗氧化剂、缓冲剂、抑菌剂和使制剂与接受者血液等渗的溶质；以及水性和非水性的无菌混悬液，其可以包括混悬剂和增稠剂。
该制剂可以以单位剂量或多剂量容器的形式存在，例如其可被密封在安瓿和管瓶中，并且可以以冷冻-干燥(冻干)状态存储，其仅需要在使用之前立即添加无菌的液体载体例如注射用水。临时进行制备的注射溶液和混悬液可以从无菌粉末、颗粒和以前描述过的类型的片剂来进行制备。
用于直肠给药的溶液可以以具有常用载体如可可豆脂、硬脂或聚乙二醇的栓剂的形式存在。
在口腔中局部给药的制剂，例如向颊给药或舌下给药的制剂包括在有香味的基质如蔗糖和阿拉伯胶或黄耆胶中包含活性成分的锭剂、以及在诸如明胶和甘油或蔗糖和阿拉伯胶之类的基质中包含活性成分的软锭剂。
该化合物还可以被制备成储存制剂。该类长效制剂可以通过植入(例如皮下或肌内)或通过肌内注射来进行给药。因此，例如，该化合物可以与适宜的聚合物或疏水性材料(例如为在可接受油中的乳剂形式)或离子交换树脂一起来进行制备，或者其可以为微溶性衍生物例如微溶性盐的形式。
除上述特别提到的组分外，该制剂还可以包括所讨论制剂所涉及的现有技术中常用的其它物质，例如那些适用于口服给药的制剂可以包含调味剂。
本领域技术人员将意识到这里所涉及的治疗将延伸至预防以及所确立疾病或症状的治疗。此外，应意识到治疗所需的本发明化合物的量将随着所治疗情况的性质、患者的年龄和情况而变化，并且最终将由主治医生或兽医来决定。但是，一般而言，成人治疗所用的剂量一般为每天0.02-5000mg，优选地为每天1-1500mg。所需剂量一般以单剂量或以适宜时间间隔进行给药的分割剂量的形式存在，例如每天二、三、四或更多个亚剂量。本发明的制剂可以包含0.1-99％的活性成分，一般对于片剂和胶囊而言包含30-95％的活性成分，对于液体制剂而言包含3-50％的活性成分。
用于本发明的本发明化合物可以与其它治疗剂例如它汀类(statins)和/或其它降低脂质的药物例如MTP抑制剂和LDLR上调剂合用。本发明的化合物还可以与抗糖尿病药例如甲福明、磺酰脲类和/或PPARγ激动剂(例如噻唑烷二酮如吡格列酮和Rosiglitazone)合用。该化合物还可以与抗高血压药如钙通道拮抗剂和ACE抑制剂合用。因此，本发明进一步提供了一种包含式(I)的化合物与另外的治疗剂的组合在治疗hPPARα介导的疾病中的应用。
当将本发明的化合物与其它治疗剂合用时，该化合物可以通过任何方便的途径相继或同时给药。
上述的组合可以方便地以药物制剂的形式应用，并且包含上面所定义的组合并任选地包含可药用载体或赋形剂的药物制剂进一步包括了本发明的另一个方面。该类组合的各个组分可以以独立或联合药物制剂的形式相继或同时进行给药。
当被组合于相同的制剂中时，应意识到两类化合物必须稳定并彼此可相容而且还要与该制剂的其它组分相容，并且可以被进行配制以进行给药。当被单独制备时，其可以以任何适当的制剂形式被提供，方便地以现有技术中用于该类化合物的公知方式被提供。
当本发明的化合物与第二种治疗剂合用来有效对抗同一种hPPARα介导的疾病时，各化合物的剂量可以与该化合物单独应用时的剂量不同。本领域技术人员可以容易地意识到适宜剂量。
参考下面的实施例来对本发明进行说明，这些实施例不能被看成是对本发明进行的限制。
实施例1.2型的制备将2-甲基-2[4-{[4-甲基-2-[4-三氟甲基噻唑-5-基羰基氨基]甲基]苯氧基丙酸溶解于3体积乙酸乙酯中并将其加温至60℃。然后在20分钟内向其中加入异-辛烷(3体积)，然后将其用真实物质(0.001wt，2型)进行接种。在30分钟内再向其中加入另外的异-辛烷(3体积)，使其结晶。将该混合物在62℃下搅拌60分钟左右，然后在60分钟内将其冷却至2℃。在此期间再进一步进行60分钟的老化，然后通过真空过滤收集产物，将其相继用3∶1的异-辛烷∶乙酸乙酯(1体积)和异-辛烷(1体积)进行洗涤。预期收率93％理论，90％w/w。
或者，通过加热至接近回流将2-甲基-2[4-{[4-甲基-2-[4-三氟甲基噻唑-5-基羰基氨基]甲基}苯氧基丙酸溶解于3体积乙酸乙酯中。向冷却至65℃并在65℃下放置了4小时的溶液中加入异-辛烷(5体积)。将所得的浆液冷却至室温，将其放置1小时。通过过滤收集晶状固体，将其在真空下进行干燥，得到2型结晶形式的化合物。
或者，在回流下将2-甲基-2[4-{[4-甲基-2-[4-三氟甲基噻唑-5-基羰基氨基]甲基}苯氧基丙酸溶解于甲苯中(1.5体积)。在热过滤后，将该溶液缓慢冷却至室温。通过过滤收集晶状固体，用甲苯对其进行洗涤，在真空下进行干燥，得到2型结晶形式的化合物。
可以用如下手段对2型物质进行明确的鉴定XRD图(图1)样品制备将粉末放置在硅石样品夹持器上X-射线管电压(kV)、电流(mA)40kV，40mA温度/湿度环境温度/湿度斩波器0.03Deg扫描方式，速率连续，1Deg 2teta/分钟样品旋转器开发散狭缝入射光束(Divergent slit incident bean)V12入射的散射狭缝，衍射的散射狭缝(Scatter slitincident，scatter slit diffracted)2mm，0.1mm接受狭缝0.6mm扫描范围5至45 2teta2型2θ，d-间距
4.6，198.6，109.2，9.611.7，7.613.7，6.414.5，6.115.5，5.717.1，5.218.3，4.818.9，4.719.7，4.520.0，4.420.7，4.321.6，4.122.7，3.922.9，3.925.4，3.527.6，3.232.3，2.837.1，2.441.9，2.1DSC(图2)DSC温度梯度10℃/分钟起始，停止温度10至300℃吹扫用气体，速率N2，50mL/分钟盘30μL开口的铝6型将2型(1g)溶解于EtOAc(5ml，5体积)中。将该溶液在室温下进行搅拌，其在1小时内变成一种混悬液。通过过滤分离出6型的固体。
另一种供替代的方法是，通过加热至回流将2-甲基-2[4-{[4-甲基-2-[4-三氟甲基噻唑-5-基-羰基氨基]甲基}苯氧基丙酸溶解于3体积乙酸乙酯中并将其调节至20±3℃。然后用真实的物质(0.001wt，6型)对其进行接种，将其搅拌30-60分钟直至很好地形成了结晶。在30分钟内向其中加入异-辛烷(3体积)，然后将该混合物在20℃下搅拌60分钟，然后在30分钟内将其冷却至2℃。在此期间将其老化60分钟，然后通过真空过滤收集产物，将其相继用1∶1的异-辛烷∶乙酸乙酯(1体积)和异-辛烷(1体积)进行洗涤。预期收率93％理论，90％w/w。
可以用如下方法对6型物质进行明确的定义XRPD图(图3)样品制备将粉末放置在填充凹进硅石夹持器前部X-射线管电压40kVX-射线管电流55mA温度/湿度环境温度/湿度波长α11.54起始角2°2θ结束角45°2θ步距0.02°2θ每步时间1.0秒衍射计样品旋转器开第一光学特性索勒狭缝(Soller slit)0.04rad发散狭缝自动照射长度10.0mm第二光学特性接受狭缝0.20mm索勒狭缝0.04rad6型2θ，d-间距
11.7，7.511.9，7.413.8，6.416.5，5.417.9，5.019.6，4.520.5，4.420.6，4.320.9，4.222.1，4.023.1，3.923.4，3.827.7，3.228.2，3.229.0，3.1DSC-(图4)。
权利要求
1.一种制备式(I)的化合物及其可药用盐以及溶剂化物的方法 其包括将式(II)的化合物(其中X是Me或H)与式(III)的化合物进行反应 其中X1是氯或咪唑。
2. 2型的2-甲基-2-[4-{[4-甲基-2-[4-三氟甲基苯基]噻唑-5-基-羰基)氨基]甲基}苯氧基]丙酸。
3. 6型的2-甲基-2-[4-{[4-甲基-2-[4-三氟甲基苯基]噻唑-5-基-羰基)氨基]甲基}苯氧基]丙酸。
4.一种包含如权利要求2和/或3所述的化合物与可药用的稀释剂或载体相结合的药物组合物。
5.在另一方面，本发明提供了如权利要求2和/或3所述的化合物在治疗，特别是人类药物中的应用。
6.权利要求2和/或3的化合物用于制备治疗hPPARα介导的疾病或状况的药物。
7.一种治疗患有hPPARα介导的疾病或状况的患者的方法，其包括服用治疗有效量的权利要求2和/或3的化合物。
全文摘要
一种制备式(I)化合物及其可药用盐以及溶剂化物的方法。还公开了这种化合物的多晶型物以及其作为PPAR配体的应用。
文档编号A61P1/14GK1551871SQ02810885
公开日2004年12月1日 申请日期2002年5月29日 优先权日2001年5月31日
发明者T·博耶, C·J·戴, A·J·怀特黑德, R·A·亨森, T 博耶, 亨森, 怀特黑德, 戴 申请人:葛兰素集团有限公司