难溶性药物透皮吸收制剂及其制备工艺的制作方法

专利名称：难溶性药物透皮吸收制剂及其制备工艺的制作方法
技术领域：
本发明涉及医药技术领域，特别涉及经人体皮肤吸收的含药微乳水基质贴剂——难溶性药物透皮吸收制剂及其制备工艺。
背景技术：
近年来，透皮吸收制剂研究已成为药学领域的热点课题，该种制剂具有其他制剂无可比拟的优点1、可避免肝脏的首过效应和胃肠道降解，使药物直接进入人体血液循环发挥药效，药物的吸收不受胃肠道因素影响，减少了用药的个体差异。2、可产生恒定、可控的血药浓度，避免口服给药等引起的血药浓度的峰谷现象，保持血药水平稳定在有效治疗浓度范围内，从而降低毒副反应。3、许多药物经口服给药后，由于首过效应生物利用度较低，T1/2短，需一日几次频繁给药，对常年用药的患者而言极为不便，而透皮贴剂仅需一天一次贴于耳后或胸前，给药十分方便，易被患者接受，提高了病人的顺应性。4、如患者有何不适，可随时中断或恢复治疗。鉴于以上优点，将药物制成透皮吸收制剂，对首过效应较严重的药物，尤其是对于需要长期服用的药物而言的确是首选方法，但是目前的研究表明，对于水溶性药物，无论是从制备方法的角度考虑还是从工业化生产的控制等方面综合考虑，将其制成透皮吸收制剂的难度要比难溶性药物小很多。如果要将难溶性药物制成透皮吸收制剂，如何克服水性真皮层对难溶性药物的屏障作用即成为问题的重点。难溶性药物一般具有较高的脂溶性，比水溶性药物更容易穿透角质层，而直接到达真皮层，真皮层下庞大的毛细血管网会很快吸收药物入血，从而达到药效。但是根据发明人的实践经验，难溶性药物由于溶解度很低，在制剂中的含量较低，从而在皮肤两侧很难形成较高的浓度梯度，最终限制了药物的扩散和渗透，而且也不容易进入水性的真皮层，所以很难达到体内有效治疗量，这一点严重制约了难溶性药物透皮吸收制剂的研究。
日本公开专利A 61K 9/70 341公开了将长春西汀制成透皮吸收制剂的一种方法，该方法主要涉及的黏附剂为丙烯酸树脂类聚合物，使用有机溶剂作为溶媒，药物分散在丙烯酸树脂粘胶中，形成骨架型透皮吸收制剂。由于长春西汀的溶解度很小，该种制剂的载药量相对较小，贴于皮肤上后，很难达到较高的浓度梯度，从而限制了药物的透皮吸收速率；除此之外，由于该种制剂使用了有机溶剂，在制备过程中会造成有机溶剂的残留，对皮肤可能造成刺激性，而且在大工业生产中若使用有机溶剂，必然会造成潜在的危险。
发明人在解决该问题时，采用了新型药物制剂——微乳制剂，由于表面活性剂、助表面活性剂的存在，在油水界面形成了很低的界面张力，甚至负值，使得微乳粒子可以达到10～100nm，而且从其制备工艺而言，微乳的形成是自发的，几乎不需要借助机械外力，或只需很小的外力。将难溶性药物包裹于其中后，溶解度可以增大上百或上千倍，热力学活性极大的提高，可以降低角质层的屏障作用，并容易进入真皮层，从而解决了将其制成透皮制剂后载药量小、难渗透的问题。再将其与水性贴剂的基质混合后，可以通过皮肤的水化的作用，进一步增加透皮量，从而提高体内生物利用度。这种贴剂由于含有大量的水分和保湿剂，对皮肤没有刺激性，提高了患者的顺应性，由于制剂中不含易燃易爆有机溶剂，明显的降低了大生产中的安全隐患问题。

发明内容
本发明提供了一种难溶性药物透皮吸收制剂及其制备工艺，将难溶性药物——长春胺及其甲酯、乙酯；尼群地平、尼卡地平、尼索地平、尼莫地平及它们的盐酸盐制成透皮吸收制剂的方法，要解决的问题是增大难溶性药物的溶解度，进一步提高难溶性药物通过人体皮肤吸收后的生物利用度，并最大限度地避免制剂对皮肤造成的刺激性，为此采用技术背景中所述的微乳制剂及水性贴剂。
本发明所述的水基质贴剂包括含药微乳2～10重量份，高分子聚合物4～6重量份，交联剂0.1～0.4重量份，有机酸0.1～0.5重量份，保湿剂5～40重量份，蒸馏水30～50重量份，渗透促进剂3～5重量份。优选的技术方案为含药微乳2～5重量份，高分子聚合物4～5重量份，交联剂0.2～0.4重量份，有机酸0.2～0.4重量份，保湿剂15～40重量份，蒸馏水40～50重量份，渗透促进剂4～5重量份。
所述的含药微乳制剂含有如下成分难溶性药物0.05～10重量份，油相1～10重量份，表面活性剂10～40重量份，助表面活性剂5～30重量份，亲水相50～80重量份。优选的技术方案为难溶性药物1～10重量份，油相1～8重量份，表面活性剂15～40重量份，助表面活性剂10～30重量份，亲水相60～80重量份。
所述的难溶性药物有长春胺及其甲酯、乙酯，长春胺为小曼长春花中提取的生物碱，将其分别制成甲酯和乙酯，得到阿朴长春胺酸甲酯和阿朴长春胺酸乙酯(长春西汀)；尼群地平、尼卡地平、尼索地平、尼莫地平及它们的盐酸盐与上述的长春胺及其酯类有相似的化学结构和物理化学性质，在制备透皮吸收制剂时，可采用相似的方法，达到预期的透皮效果。
所述的油相，其进一步的特征在于所述的油相优选亚油酸甘油酯(Maisine 35-1)、异硬脂酸异硬脂醇酯(Isostearyl Isostearate)、辛酸/癸酸三甘油酯(Captex 355、Captex 200、Miglyol 810/812)、肉豆蔻酸异丙酯(IPM)、棕榈酸异丙酯(IPP)、聚乙二醇月桂酸甘油酯(Gelucire 44/14)、LabrafilWL 1944 CS、Labrafil WL 2125CS、Labrafac Lipophile、油酸(Oleic acid)、豆油(Soybean oil)、油酸山梨醇酯(Arlacel 80)、油酸甘油酯∶丙二醇(90∶10)(Arlacel 86)、椰子油辛酸/癸酸甘油酯(Capmul MCM)、纯化乙酰化的单甘油酯(Myvacet)、纯化向日葵油单甘油酯(Myverol 18-92)的一种或它们的混合物。
所涉及的表面活性剂包括聚乙二醇-8-辛酸/癸酸甘油酯(Labrasol)、聚氧乙烯蓖麻油(Cremophor EL)、聚氧乙烯氢化蓖麻油(Cremophor RH40)、Labrafac M 1944CS、椰子油辛酸/癸酸聚乙二醇甘油酯(Labrafac CM 10)、吐温80(Tween 80)、司盘80(Span 80)中的一种或它们的混合物，其中聚乙二醇-8-辛酸/癸酸甘油酯(Labrasol)、聚氧乙烯蓖麻油(Cremophor EL)、聚氧乙烯氢化蓖麻油(Cremophor RH40)、吐温80(Tween 80)、司盘80(Span80)比较常用，效果较好；所涉及的亲水相包括重蒸水、生理盐水、磷酸盐缓冲液、0.1N的盐酸溶液，一般在透皮制剂中重蒸水较为常用，使用缓冲盐时，应控制pH在6.8或7.4；所涉及的助表面活性剂包括乙二醇、丙二醇、乙醇、异丙醇、甘油、聚甘油、Lauroglycol、聚甘油-6-二油酸酯(Plurol oleique)、聚甘油-3-双异硬脂酸酯(Plurol Diisostearique)、辛苯昔醇-11和聚山梨醇酯(Solubilisant gamma 2420)、乙二醇单乙基醚(TranscutolP)、乙氧基二乙二醇(TranscutolCG)中的一种或它们的混合物，其中优选的助表面活性剂为Lauroglycol、聚甘油-6-二油酸酯(Plurol oleique)、聚甘油-3-双异硬脂酸酯(Plurol Diisostearique)、聚甘油-6-异硬脂酸酯(Plurol isostearique)、辛苯昔醇-11和聚山梨醇酯和聚乙二醇-40氢化蓖麻油(Solubilisant gamma 2428)，乙二醇单乙基醚(TranscutolP)、乙氧基二乙二醇(TranscutolCG)中的一种或它们的混合物；所述的以微乳作为载体的水基质贴剂，其进一步特征为所述的含药微乳为所述组分的混合溶液；所述的高分子聚合物为聚丙烯酸盐，主要为聚丙烯酸钠或聚丙烯酸与聚丙烯酸钠的混合物；所述的交联剂主要为包括氢氧化铝；所述的有机酸主要为为酒石酸；所述的保湿剂包括甘油、丙二醇、山梨醇、聚乙二醇中的一种或它们的混合物，优选甘油和聚乙二醇；所涉及的渗透促进剂包括萜类、精油、氮酮、杏仁油聚乙二醇甘油酯(Labrafil M1944CS)、乙二醇单乙基醚(Transcutol P)、聚乙二醇-8-辛酸/癸酸甘油酯(Labrosol)、N甲基-吡咯烷酮(NMP)中的一种或它们的混合物，根据申请人的实践经验，萜类(如冰片、薄荷脑等)、氮酮、精油以及N甲基-吡咯烷酮(NMP)在所申请的制剂中较为常用。
所述的微乳制剂制备工艺，主要解决的问题是温度和搅拌速度，其进一步的特征在于制备过程中，有些油相、表面活性剂在室温下是固体或半固体，使用时需要水浴加热，如亚油酸甘油酯(Maisine35-1)、聚乙二醇月桂酸甘油酯(Gelucire 44/14)、油酸(Oleic acid)需要在40～50℃的水浴中加热溶解，聚氧乙烯蓖麻油(CremophorEL)、聚氧乙烯氢化蓖麻油(Cremophor RH40)需要在30～40℃的水浴中加热溶解。
所述的微乳制备工艺中，其进一步的特征在于所述的搅拌是指转速为10～200rpm，温度为25±1℃，发明人建议优选转速为50rpm。
所述的以微乳作为载体的水基质贴剂的制备工艺，关键在于组分的加入顺序，应首先将交联剂加入甘油中，充分分散，再加入聚丙烯酸、聚丙烯酸钠等高分子聚合物，混合形成凝胶。再将有机酸溶于蒸馏水中，将有机酸的水溶液缓慢的加入凝胶中，一边加入，一边用力搅拌，最终形成透明、粘性适中的贴剂基质，然后在搅拌下加入上述含药微乳制剂，最后加入透皮吸收促进剂，所述的贴剂制备工艺，其特征在于干燥温度应控制在30～50℃，在室温下也可以进行操作，优选温度为35℃。
本发明中所采用的表面活性剂和助表面活性剂均为无毒、安全、有效的药用辅料，未发现任何皮肤刺激性。
稳定性实验表明，所制备的微乳制剂，在室温放置一年以上，粒径分布未发生改变，pH值、粘度等物理化学性质均未发生改变，说明该制剂具有良好的稳定性。见表

图1为本发明中微乳的稳定性实验考察表图2为本发明中实施例6与实施例7的药物稳态渗透速率Js(ug/cm2/s)图3为本发明中根据实施例1制备的长春西汀微乳制剂经鼠皮渗透曲线图4为长春西汀(阿朴长春胺酸乙酯)的渗透曲线图5为阿朴长春胺酸甲酯的渗透曲线图6为盐酸尼卡地平的渗透曲线图7为盐酸尼莫地平的渗透曲线图8为盐酸尼索地平的渗透曲线图9为盐酸尼群地平的渗透曲线
图～图9为本发明中根据实施例6和7制备的不同药物制剂经鼠皮渗透曲线图中n＝6；图3～图9中为24h的累积渗透量Q(ug)时间(h)，n＝6，mean±SD)；具体实施方式
实施例1活性药物 1g油酸 4gCremophor RH40 15gTranscutol P 15g重蒸水 65g全量 100g制备过程中，需要将油酸在水浴中加热，溶解后再加入药物，再将Cremophor RH40加热溶解，与助表面活性剂混合，向油性混合物中缓慢加入水，即得微乳制剂。
该制剂中油酸不仅作为油相，还是很好的透皮吸收促进剂，能促进难溶性药物的经皮渗透。如果该制剂中的活性药物为长春西汀，体外经鼠皮渗透实验表明，在24h内，药物呈零级释放，稳态渗透速率为0.0417ug/cm2/s，将该种微乳制剂涂布在家兔皮肤表面，刺激性综合评分指数均小于0.5，未发现任何刺激性反应。
实施例2含药微乳(如实施例1所述) 6g甘油 35g氢氧化铝 0.2g聚丙烯酸钠 5g有机酸 0.3gNMP 5g重蒸水 48.5g全量 100g制备方法按照权利要求20和21所述的工艺，其中NMP是经皮渗透促进剂。该制剂在实施例1的基础上，将含药微乳加入水性贴剂基质中，可以使难溶性药物以有效的与水性基质相容，并通过水性基质对角质层的水化作用，使药物经皮渗透量极大的提高。体外经鼠皮稳态渗透速率增加至0.062ug/cm2/s，刺激性实验表明，未发现任何红斑、水肿现象。
实施例3含药微乳活性药物 3gMaisine35-1 5gLabrasol 20gTranscutol10gP重蒸水62g全量 100g制备方法同实施例1所述。Maisine 35-1作为油相，所制成的微乳制剂的稳定区域较大，可以使微乳制剂的载药量有所增加。
以微乳作为载体的水基质贴剂含药微乳5g甘油40g氢氧化铝0.3g聚丙烯酸钠 4g枸橼酸 0.2g薄荷油 5g重蒸水 45.5g全量100g制备方法同前所述。本制剂中加入了薄荷油，可以使皮肤感觉比较清爽，并具有促进透皮吸收的作用。
实施例4含药微乳活性药物 2gIPM 3gCremophor25gELTranscutolP15g重蒸水 55g全量 100g制备方法同实施例1所述。
以微乳作为载体的水基质贴剂含药微乳 3g甘油/聚乙二30/10g醇氢氧化铝 0.2g聚丙烯酸钠 4.5g枸橼酸 0.3gAzone 3g重蒸水 49g全量 100g该制剂的制备方法同前所述，其中作为油相的IPM、作为表面活性剂的Cremophor EL和作为助表面活性剂的Transcutol P均为难溶性药物的良溶剂，可以增加药物的溶解度，从而增加药物的经皮渗透。
实施例5含药微乳活性药物 5gGELUCIRE44/14 8gCremophor EL 25gTranscutol P 10g重蒸水 52g全量 100g制备方法同实施例1所述。
以微乳作为载体的水基质贴剂含药微乳 3g甘油/聚乙二 35/5g醇氢氧化铝 0.3g聚丙烯酸钠4.0g枸橼酸0.1gAzone 5g重蒸水47.6g全量 100g该制剂的制备方法同前，主要的优势在于使用的油相为GELUCIRE44/14，所形成的微乳区域很大，可以加载的活性药物的量有所增加。如果在该制剂中，提高Cremophor EL的Transcutol P的比例，还可以进一步增大微乳区域，见实施例6实施例6含药微乳活性药物 6GELUCIRE44/14 8gCremophor EL 26.25gTranscutol P 8.75g重蒸水51g全量 100g制备方法同实施例1所述。
以微乳作为载体的水基质贴剂含药微乳3g甘油/聚乙二 35g/5g醇氢氧化铝0.3g聚丙烯酸钠 4.0g枸橼酸 0.1gAzone 5g重蒸水 47.6g全量100g该制剂的制备方法同前，在该制剂中，Cremophor EL与Transcutol P的比例由实施例中的2.5∶1增加到3∶1，载药量进一步增大为6％。
实施例7含药微乳活性药物 6GELUCIRE44/148gCremophor EL 26.25gTranscutol P 8.75g重蒸水 51g全量 100g制备方法同实施例1所述。
以微乳作为载体的水基质贴剂含药微乳 3g甘油/聚乙二 35g醇/5g氢氧化铝 0.3g聚丙烯酸钠4.0g枸橼酸0.1gAzone/NMP 3g/2g重蒸水47.6g全量 100g该制剂的制备方法同前，在该制剂中，与实施例6唯一不同处在于渗透促进剂的组成，该制剂中使用了两种渗透促进剂，这种联合应用具有协同作用，使得药物的经皮吸收进一步增加。具体数据见附图2及附图4。
权利要求
1.难溶性药物透皮吸收制剂，其特征在于该制剂含有如下成分，含药微乳2～10重量份，高分子聚合物4～6重量份，交联剂0.1～0.4重量份，有机酸0.1～0.5重量份，保湿剂5～40重量份，蒸馏水30～50重量份，渗透促进剂3～5重量份。
2.根据权利要求1所述的难溶性药物透皮吸收制剂，其特征在于含药微乳是下述组份的混合溶液，其中含有难溶性药物0.05～10重量份，油相1～10重量份，表面活性剂10～40重量份，助表面活性剂5～30重量份，亲水相50～80重量份。
3.根据权利要求1或2所述的难溶性药物透皮吸收制剂，其特征在于所述的难溶性药物有长春胺、长春西汀、阿朴长春胺酸甲酯；尼群地平、尼卡地平、尼索地平、尼莫地平及它们的盐酸盐，这些药物均属于难溶性脑血管药物，具有相似的化学结构。
4.根据权利要求1所述的难溶性药物透皮吸收制剂，其特征在于所述的高分子聚合物包括聚丙烯酸、聚丙烯酸盐中的一种或它们的混合物；所述的交联剂包括氢氧化铝、甘氨酸钠中的一种或它们的混合物；所述的有机酸为酒石酸、乳酸的一种或它们的混合物；所述的保湿剂包括甘油、丙二醇、山梨醇、聚乙二醇的一种或它们的混合物；所述的渗透促进剂包括萜类、油酸、丙二醇、乙醇、精油、氮酮、杏仁油聚乙二醇甘油酯(Labrafil M1944CS)、乙二醇单乙基醚(Transcutol P)、聚乙二醇-8-辛酸/癸酸甘油酯(Labrosol)、N甲基-吡咯烷酮(NMP)的一种或它们的混合物。
5.根据权利要求2所述的难溶性药物透皮吸收制剂，其特征在于所述的油相包括聚乙二醇化的植物油、中链脂肪酸甘油酯、长链和中链有不同饱和度的甘油三酯油中的一种或它们的混合物，还包括亚油酸甘油酯(Maisine 35-1)、异硬脂酸异硬脂醇酯(IsostearylIsostearate)、辛酸/癸酸三甘油酯(Captex 355、Captex 200、LabrafacCC、Miglyol 810/812)、肉豆蔻酸异丙酯(IPM)、棕榈酸异丙酯(IPP)、聚乙二醇月桂酸甘油酯(Gelucire 44/14)、Labrafil WL 2619 BS、LabrafilWL 1944 CS、LabrafilWL 2125CS、Labrafac Lipophile、油酸(Oleic acid)、豆油(Soybean oil)、油酸山梨醇酯(Arlacel 80)、油酸甘油酯∶丙二醇(90∶10)(Arlacel 86)、椰子油辛酸/癸酸甘油酯(Capmul MCM)、纯化乙酰化的单甘油酯(Myvacet)、纯化向日葵油单甘油酯(Myverol 18-92)的一种或它们的混合物；所述的表面活性剂为非离子化表面活性剂；还包括聚乙二醇-8-辛酸/癸酸甘油酯(Labrasol)、聚氧乙烯蓖麻油(Cremophor EL)、聚氧乙烯氢化蓖麻油(Cremophor RH40)、杏仁油聚乙二醇甘油酯(Labrafac M1944CS)、椰子油辛酸/癸酸聚乙二醇甘油酯(Labrafac CM 10)、吐温80(Tween 80)、司盘80(Span 80)的一种或它们的混合物；所述的助表面活性剂为醇类及聚甘油的衍生物中的一种或它们的混合物，还包括乙二醇、丙二醇、乙醇、异丙醇、甘油的一种或它们的混合物；所涉及的聚甘油的衍生物包括聚甘油、Lauroglycol、聚甘油-6-二油酸酯(Plurol oleique)、聚甘油-3-双异硬脂酸酯(PlurolDiisostearique)、聚甘油-6-异硬脂酸酯(Plurol isostearique)、辛苯昔醇-11和聚山梨醇酯(Solubilisant gamma 2420)、辛苯昔醇-11和聚山梨醇酯和聚乙二醇-40氢化蓖麻油(Solubilisant gamma 2428)、乙二醇单乙基醚(TranscutolP)、乙氧基二乙二醇(TranscutolCG)的一种或它们的混合物；所述的亲水相包括重蒸水、生理盐水、pH为6.8或7.4磷酸盐缓冲液、0.1N的盐酸溶液。
6.一种如权利要求1所述的难溶性药物透皮吸收制剂的制备工艺，其特征在于a、制备微乳制剂，按组方比例，取难溶性药物，加入所选的油相中，水浴加热，搅拌，使其完全溶解，再加入全量的表面活性剂和助表面活性剂，混合均匀，直至形成均一的油性混合物后，按比例将水相缓慢的加入，边加水边搅拌，最终形成透明、有乳光的微乳制剂，在室温(25±1℃)下放置24h直至平衡；b、将交联剂加入甘油中，充分分散，加入聚丙烯酸、聚丙烯酸盐的一种或它们的混合物，混合形成凝胶；将有机酸的溶液缓慢的加入凝胶中，用力搅拌，最终形成透明、粘性适中的贴剂基质，在搅拌下加入含药微乳制剂a，最后加入透皮吸收促进剂，干燥，涂布，冲切，包装即得。
7.根据权利要求6所述的难溶性药物透皮吸收制剂的制备工艺，其特征在于制备过程中，有些油相、表面活性剂在室温下是固体或半固体，使用时需要水浴加热，亚油酸甘油酯(Maisine 35-1)、聚乙二醇月桂酸甘油酯(Gelucire 44/14)、油酸需要在40～50℃的水浴中加热溶解，聚氧乙烯蓖麻油(Cremophor EL)、聚氧乙烯氢化蓖麻油(Cremophor RH40)需要在30～40℃的水浴中加热溶解。
8.根据权利要求6所述的难溶性药物透皮吸收制剂的制备工艺，其特征在于所述的搅拌是指转速为10～200rpm，温度为25±1℃。
9.根据权利要求6所述的难溶性药物透皮吸收制剂的制备工艺，其特征在于干燥温度为30～50℃。
全文摘要
本发明是难溶性药物透皮吸收制剂及其制备工艺，它提高了难溶性药物在经皮吸收制剂中的溶解度，并增加了渗透速率，进而提高了皮吸收的生物利用度。它含有如下成分，含药微乳2～10重量份，高分子聚合物4～6重量份，交联剂0.1～0.4重量份，有机酸0.1～0.5重量份，保湿剂5～40重量份，蒸馏水30～50重量份，渗透促进剂3～5重量份。先制备微乳制剂，再制备贴剂基质，在搅拌下加入含药微乳制剂，最后加入透皮吸收促进剂。本发明对皮肤没有刺激性，提高了患者的顺应性，并且制剂中不含有机溶剂，降低了大生产中的安全隐患问题。
文档编号A61K45/00GK1449742SQ0311165
公开日2003年10月22日 申请日期2003年5月14日 优先权日2003年5月14日
发明者李华, 李嘉煜, 潘卫三 申请人:沈阳药科大学