可植入的药物洗脱医疗装置的制作方法

专利名称：可植入的药物洗脱医疗装置的制作方法
技术领域：
本申请要求于2002-05-20提交的美国临时专利申请系列号60/382,095的优先权。
发明范围本发明涉及供植入躯体的脉管或腔器官的各种医疗装置(medical device)。具体来说，本发明涉及涂有一种含有药物的控制释放基质的移植片固定模(stent)和合成移植物，以将药物直接输送到周围组织。特别的，所述涂有药物的移植片固定模被用于，例如，在气囊血管形成术过程以防止再狭窄。
背景技术：
动脉粥样硬化症是当今世界上人类死亡和致残的主要原因之一。动脉粥样硬化症的起因，与动脉的内腔表面有脂肪性蚀斑沉积相关。这类脂肪性蚀斑的沉积作用可引起动脉管的横截面变狭。这类沉积作用最终会造成在病变部位远端的血行受阻，而导致受该动脉供血的组织发生缺血性损害。
心冠动脉是为心脏供血的。在美国，心冠动脉的动脉粥样硬化症(CAD)是最为常见的严重威胁生命的一种慢性疾病，受其侵害的人群可达1100万人。心冠动脉粥样硬化症造成的社会和经济损失，要远远超过其他大多数疾病。心冠动脉内腔狭窄对于心脏肌肉的损害作用，首先是发生心绞痛，并继以心肌梗死，最后导致死亡。在美国，每年发生心肌梗死形成的患者人数，要高达150万例。这类患者中有60万人(或40％)是罹患急性心肌梗死，这类患者中有30万人以上都是在抵达医院之前就已经死亡。(Harrison氏内科医学原理，第14版，1998)。
对于心冠动脉粥样硬化症，能够采用经由皮下的脉管腔内心冠气囊脉管成形术(PTCA)进行治疗。在美国，每年要施行这种经由皮下的脉管腔内心冠气囊脉管成形术的矫治程序，可达40万例。这种经由皮下的脉管腔内心冠气囊脉管成形术的矫治程序的操作，是将气囊导管插入一条外周动脉管内，顺着动脉系统探索进入受阻的心冠动脉部位。然后使气囊膨胀，将该段动脉管撑开，趟平阻塞该处的脂肪性蚀斑块，从而增加该受损动脉管截面积的血液流量。然而，这种治疗方法往往并不能使受损的心冠动脉管持久地维持开张状态。在接受经由皮下的脉管腔内心冠气囊脉管成形术治疗的患者中，在6个月之内，为了矫治心冠动脉再狭窄问题而需要重复施治的病例，竟可高达50％。这种在施行经由皮下的脉管腔内心冠气囊脉管成形术之后再度发生狭窄的问题，在医学上就称之为再狭窄症。在急性的再狭窄症方面，脉管会重新缠卷收缩。随后，发生缠卷收缩的脉管的中层平滑肌细胞，对于施行气囊矫治程序的动脉管部位所引起损伤发生反应而增殖。平滑肌细胞的增殖部分地是由损伤部位释放的各种炎性因子所介导的。这类炎性因子包括，血栓素A2、血小板衍生的生长因子(PDGF)以及成纤维细胞生长因子(FGF)。现已开发了多种不同的技术来克服这种再狭窄症问题，包括对患者采用各种药物或器械(利用移植片固定模使动脉保持张开)施行治疗。(Harrison氏内科医学原理，第14版，1998)。
在用于制服再狭窄症的各种治疗程序方面，已经证明移植片固定模是最为有效的一种。这类移植片固定模，是可安置在受侵害的脉管段内，使该处的脉管内腔保持正常状态的一种金属支架。在受侵害的脉管段内放置这种移植片固定模，就可防止该动脉段发生缠卷而形成封闭状态。移植片固定模还可防止该动脉管段沿着中层组织发生局部开裂。移植片固定模可使动脉管腔保持大于单独采用经由皮下的脉管腔内心冠气囊脉管成形术所形成的管腔，从而可减少再狭窄症多达30％。但是，尽管获得这样的成功，这种移植片固定模仍然未能完全消除再狭窄症。(Suryapranata等，1998。对于选择的若干急性心肌梗死患者的冠心动脉部位使用移植片固定模与脉管腔内心冠气囊脉管成形术的随机性比较。循环系统972502-2502)。
动脉管狭窄问题，也可在心冠动脉之外的其他脉管部位发生。其中包括腹主动脉与骼动脉、下腹股沟动脉、远侧深股动脉、远侧腘动脉、胫动脉、锁骨下动脉以及肠系膜动脉等。外周动脉的动脉粥样硬化症(PAD)的流行情况，与受侵害的具体解剖部位，以及对于阻塞部位采用的诊断判定标准相关。在传统上，医师都是采用间歇性跛行测试方法，来判定是否存在外周动脉的动脉粥样硬化症。不过，这种方法有可能过于低估人群中的实际发病情况。这类外周动脉的动脉粥样硬化症的发病率是随年龄而变动的，在老龄人群中，外周动脉的动脉粥样硬化症的发病率是逐渐增长的。据来自美国国家医院流量调查的数据估计，每年首次记录的诊断为慢性外周动脉的动脉粥样硬化症病例，男性有55,000例，女性有44,000例；而首次记录的诊断为急性外周动脉的动脉粥样硬化症病例，则有男性60,000例和女性50,000例。其中有91％的急性外周动脉的动脉粥样硬化症病例都是侵害下肢部位。在外周动脉的动脉粥样硬化症(PAD)患者中，伴发冠心动脉的动脉粥样硬化症(CAD)的比率可能超过50％。此外，在外周动脉的动脉粥样硬化症的患者中，脑血管的发病情况也有增长。
外周动脉的动脉粥样硬化症都可采用经由皮下的脉管腔内气囊脉管成形术(PTA)施行治疗。施行经由皮下的脉管腔内气囊脉管成形术并结合安置移植片固定模，可减少再狭窄症的发病率。不过，在采用诸如移植片固定模之类的医疗装置所获得的术后效果，却与采用标准的脉管再造术(即，采用静脉或修补用旁路材料)所获得的效果并不相称。(外科学原理，Schwartz等编，第20章，动脉管疾病，第7版，McGraw-Hill保健专业分部，纽约1999)。
较好的是，对外周动脉的动脉粥样硬化症采用建立旁路的程序进行治疗，即，对于被阻塞的动脉段，采用一种移植物建立一段旁路。(外科学原理，Schwartz等编，第20章，动脉管疾病，第7版，McGraw-Hill保健专业分部，纽约1999)。这类移植物可包括，自体同源性静脉段，例如，隐静脉；或者，合成的移植物，例如，采用聚酯、聚四氟乙烯(PTFE)或膨胀性聚四氟乙烯(ePTFE)或其他各种聚合物材料制造的。其术后的开放率，与多种不同的因素有关。其中包括，旁路移植物的内腔大小、用作移植物的合成材料的类型，以及流出的部位等。不过，尽管是采用了旁路移植物，却还是会遗留下内膜过度增殖以及血栓形成等重大问题。例如，在腹股沟下采用膨胀的聚四氟乙烯旁路移植物施行旁路矫治程序经3年后的开放率，对于股-腘动脉旁路是54％，而对于股-胫动脉旁路则仅有12％。
因而，有必要大大改进各种移植片固定模、合成的旁路移植物以及其他持久性接触血液的表面和/或装置，以便可进一步减少心冠动脉的动脉粥样硬化症(CAD)和外周动脉的动脉粥样硬化症(PAD)的发病率和死亡率。
对于移植片固定模，所用的方法是，采用各种抗凝血剂或抗再狭窄剂来涂敷移植片固定模，以便减少血栓形成和再狭窄症。例如，用放射性物质浸渍移植片固定模，显示出能够抑制心肌成纤维细胞的游动和增殖，从而抑制再狭窄症。(美国专利号5,059,166、5,199,939和5,302,168)。对于经受治疗的脉管施行辐照处理，会对医生和患者造成安全问题。此外，辐照处理方法并不会使受损害的脉管得到均匀的治疗。
此外，对于移植片固定模还已采用化学药剂来涂布，例如，肝素或磷酸胆碱，所有这类药剂都有可能缓减血栓形成和/或再狭窄症。虽然肝素和磷酸胆碱对于动物模型在短时内有可能明显减少血栓形成，但是用这类药剂施行治疗，对于预防再狭窄症则并没有长期效果。而且，肝素有可能诱发血小板减少症，从而导致严重的血栓栓子性并发症，例如中风。由此看来，在这种治疗再狭窄症的操作实施方面，对于移植片固定模还无法涂敷足够治疗有效量的肝素或磷酸胆碱。
已经用各种方法对合成材料的移植物进行处理，来减少施术后的再狭窄症和血栓症。(Boe等，1998。小口径人造脉管修补术现状。生理学和生物化学文库。106100-115)。例如，据报道，聚氨酯的复合材料，例如，多孔性聚碳酸酯氨基甲酸乙酯具有相当于膨胀性聚四氟乙烯(ePTFE)移植物的减少再狭窄症的作用。移植物的表面还采用射频辉光放电作用进行修饰，将聚对二苯甲酸酯加入膨胀性聚四氟乙烯(ePTFE)。合成的移植物还采用胶原之类的生物分子进行了浸渍处理。
美国专利Nos.5,288,711；5,563,146；5,516,781和5,646,160揭示了一种单独用雷帕霉素或联合麦考酚酸治疗超增殖性脉管疾病的方法。雷帕霉素可通过各种方法给予患者，包括口服、肠胃外、血管内、鼻内、支气管内、透皮、直肠内等。该专利还指出，可通过脉管移植片固定模给予患者雷帕霉素，脉管移植片固定模是单独用雷帕霉素浸渍的或联合肝素或麦考酚酸一起浸渍的。此专利所述的浸渍的移植片固定模的一个问题是，药物是在接触组织时立即释放的，无法持续预防再狭窄所需的时间。
欧洲专利申请No.EP 0 950 386揭示了一种能够局部输送雷帕霉素的移植片固定模，其中，雷帕霉素通过移植片固定模体中的微孔直接输送到组织，或者雷帕霉素与移植片固定模上的聚合物涂层混合或结合。EP 0 950 386还揭示，该聚合物涂层仅由不能吸收的聚合物构成，如聚二甲基硅氧烷、聚(乙烯-乙酸乙烯酯)、丙烯酸酯基聚合物或共聚物等。由于聚合物是不能吸收的，当药物被输送到组织后，聚合物就留在移植部位。已知不能吸收的聚合物大量残留在组织周围会在其上导致炎症反应，且以后移植部位会复发再狭窄。
此外，美国专利No.5,997,517揭示了一种涂有厚粘合涂层的医疗装置，所述涂层含有丙烯酸树脂、环氧树脂、缩醛树脂、乙烯基共聚物、乙烯聚合物和含有反应基团的聚合物。此专利中所述的聚合物同样是不能吸收的，与上文对EP 0 950 386讨论的一样，当将其用于供移植的医疗装置时会产生副作用。
上述方法均无法明显降低血栓或一段时期后再狭窄的发病率。此外，已知现有医疗装置的涂层会在装置植入时产生裂缝。因此，需要新的治疗装置和方法来治疗脉管疾病。
发明概述本发明涉及一种用来植入血管腔或带有腔的器官的医疗装置。该医疗装置是，例如，具有适合移入患者体内的结构的移植片固定模或合成移植物。该装置涂布有一种含有生物可吸收物质的基质，所述物质是无毒的、生物相容的、生物可侵蚀的且生物可降解的合成材料，以及至少一种药物或组合物以将药物输送到移植部位附近的组织。所述药物或组合物抑制平滑肌细胞迁移，并防止该医疗装置植入后的再狭窄。
在一个实施方案中，这种可植入的医疗装置包括移植片固定模。所述移植片固定模可选自此领域已有的未涂布的移植片固定模。根据本发明的一个实施方案，所述移植片固定模是可张开的腔内内修复术套管，它包括美国专利申请No.09/094,402中所述的管子，该专利在此全文并入以供参考。
所述基质包括用来涂布所述医疗装置的聚合物，寡聚物或共聚物，所述聚合物有各种类型和来源，其中包括天然和合成聚合物，它是生物相容的、生物可降解的、生物可吸收的并可用于控制释放药物。例如，所述合成材料可选自聚酯，如聚乳酸，聚羟基乙酸或其共聚物，聚酐，聚己酸内酯，聚羟基丁酯戊酸酯，和其它生物可降解的聚合物，或混合物或共聚物。在另一个实施方案中，天然产生的聚合物可选自蛋白质，如胶原，纤维蛋白，弹性蛋白，和胞外基质组分，或其它生物剂或混合物。所述聚合材料可作为一种组分和药物一起作为单层施加在医疗装置表面。多层组合物也可作为涂层施用。在本发明的另一个实施方案中，在药物层之间可施加多层聚合物。例如，这些层可依次施加，第一层与移植片固定模或合成移植物表面直接接触，第二含有药物且其一个表面与第一层接触而另一个面与聚合物构成的第三层接触，聚合物的第三层与周围组织接触。可根据需要施加其它的聚合物和药物组合物层，改变各个组分或组分的混合物。
在本发明的一个实施方案中，所述基质包括聚(丙交酯-共-乙交酯)作为涂布医疗装置的基质聚合物。在本发明的这个实施方案中，聚(丙交酯-共-乙交酯)组合物包括至少一种聚-DL-共-乙交酯聚合物或共聚物或其混合物，并与要输送到组织的药物混合在一起。然后用标准技术，如喷雾或浸涂，将所述涂布组合物施加到装置表面。或者，可将聚(丙交酯-共-乙交酯)溶液作为与一层或多层药物分离的单层施加。
在本发明的另一个实施方案中，所述涂层组合物还包含不能吸收的聚合物，如乙烯-乙酸乙烯酯(EVAC)和甲基丙烯酸甲酯(MMA)。所述不能吸收的聚合物帮助物质的控制释放，它可增加组合物的分子量从而延迟或减慢药物的释放速度。
可掺入基质的化合物或药物组合物包括但不限于免疫抑制剂药物、抑制平滑肌细胞增殖的药物、抗血栓药如凝血酶抑制剂、消炎药、诱导内皮细胞生长和分化的生长因子、抑制成熟白细胞附着的肽或抗体、抗生素/抗微生物剂、抑制素等。
本发明还涉及将药物局部施用于需要这种物质的患者的方法。所述方法包括给予患者涂层医疗装置，其中，所述涂层包括抑制再狭窄的药物和生物可吸收的、生物相容的、生物可降解的、生物可侵蚀的无毒聚合物基质，包括聚乳酸聚合物、聚羟基乙酸聚合物、聚乳酸和聚羟基乙酸的共聚物或其混合物。
本发明还涉及制造本发明的涂层医疗装置的方法。在一个实施方案中，所述医疗装置涂有一种溶液，该溶液含有生物可吸收的、生物相容的、生物可降解的无毒聚合物基质，如聚(丙交酯-共-乙交酯)共聚物和药物。在该方法中，所述聚合物基质和药物在涂布到医疗装置之前被混合。可用标准技术以几种方法将这种含有药物的聚合物基质施加到医疗装置。
附图简述

图1阐述了如本发明所述的具有基于聚(DL-丙交酯-共-乙交酯)的基质的涂布的移植片固定模。
图2显示了在牛血清中培育了21天的涂有药物的移植片固定模的药物洗脱曲线，其中，涂层含有500μg 4％紫杉醇和96％聚合物。用于涂层的聚合物是50∶50聚(DL丙交酯-共-乙交酯)。
图3显示了在牛血清中培育了10天的涂有药物的移植片固定模的药物洗脱曲线是，其中，涂层含有500μg 8％紫杉醇和92％聚合物。用于涂层的聚合物是50∶50聚-DL丙交酯/EVAC 25。
图4显示了在牛血清中培育了14天的涂有药物的移植片固定模的药物洗脱曲线是，其中，涂层含有500μg 8％紫杉醇和92％聚合物。用于涂层的聚合物是80∶20聚-DL丙交酯/EVAC 25。
图5显示了在牛血清中培育了21天的涂有药物的移植片固定模的药物洗脱曲线是，其中，涂层含有500μg 8％紫杉醇和92％聚合物。
发明详述本发明涉及具有可植入结构形式的医疗装置，所述装置上涂有一种均一的基质，该基质包含药物和生物可降解的、生物相容的、无毒的、生物可侵蚀的、生物可吸收的聚合物基质。所述装置在结构上具有至少一个表面，并含有至少一种或多种基质材料。所述基质材料可选自不锈钢、镍钛诺、MP35N、金、钽、铂或铂铱合金(irdium)、和其它生物相容的金属和/或合金，如碳或碳纤维、纤维素乙酸酯、纤维素硝酸酯、硅酮、交联聚乙烯醇(PVA)水凝胶、交联PVA水凝胶泡沫体、聚氨酯、聚酰胺、苯乙烯-异丁烯-苯乙烯嵌段共聚物(Kraton)、聚对苯二甲酸乙二醇酯、聚氨酯、聚酰胺、聚酯、聚原酸酯(polyorthoester)、聚酐(polyanhidride)、聚醚砜、聚碳酸酯、聚丙烯、高分子量聚乙烯、聚四氟乙烯、或其它可生物降解的聚合物材料，或其共聚物的混合物；聚乳酸的聚酯、聚羟基乙酸、其共聚物或其这生物活性剂，或聚酐、聚己酸内酯、聚羟基丁酯戊酸酯、或其它可生物降解的聚合物，或其共聚物的混合物；胞外基质组分、蛋白质、胶原、纤维蛋白，它们的混合物。
在此采用的“医疗装置”是指临时或持久性引入哺乳动物体内，以供预防或治疗医学状况的任何装置。这类装置包括，可经皮下、经皮层或通过外科手术，置于某个器官、组织或器官的内腔，例如，动脉、静脉、心室或心房等部位的任何装置。这类医疗装置材料可包括，移植片固定模、移植片固定模移植物、有包衣层的移植片固定模，其包衣层材料有，例如，聚四氟乙烯(PTFE)、膨胀性聚四氟乙烯(ePTFE)，或是，合成的人造血管、人工心脏瓣膜、人工心脏以及可将修补的器官与血管循环系统相连接的固定夹、静脉瓣膜、腹主动脉动脉瘤(AAA)移植物、下腔静脉筛片、永久性输药导管、螺卷栓子、在血管栓塞形成时使用的栓子材料(例如，交联PVA水凝胶)、血管缝线、血管接合固定夹、通过心肌血管重新形成的移植片固定模、和/或其他各种导管类材料。
医疗装置上的涂层组合物包含一种或多种掺入聚合物基质的药物，以便以缓慢释放或受控释放的方式将药物局部释放到邻近或周围组织。以受控方法释放药物可以零级洗脱曲线的方式长期释放较少量的药物或活性剂。药物的释放动力学还取决于药物的疏水性，即，药物愈是疏水则药物从基质中释放的速度越慢。或者，亲水性药物以较快的速度从基质中释放。因此，可根据要输送的药物调节基质组分以长期保持该部位所需的药物浓度。因此，本发明在所需部位提供了长期药效，这样可更加有效地预防再狭窄并使所用释放的药物的副作用最小。
所述基质可选自各种聚合物基质。然而，该基质应该是生物相容的、生物可降解的、生物可侵蚀的、无毒的、生物可吸收的，同时具有较慢的降解速度。可用于本发明的生物相容性材料包括但不限于聚(丙交酯-共-乙交酯)，聚酯，如聚乳酸，聚羟基乙酸或其共聚物，聚酐，聚己酸内酯，聚羟基丁酯戊酸酯，和其它生物可降解的聚合物，或混合物或共聚物等。在另一个实施方案中，天然产生的聚合物可选自蛋白质，如胶原，纤维蛋白，弹性蛋白，和胞外基质组分，或其它生物剂或其混合物。
可与涂层一起使用的本发明的聚合物基质，如聚(丙交酯-共-乙交酯)；聚-DL-丙交酯，聚-L-丙交酯，和/或其混合物，具有各种比浓对数粘度和分子量。例如，在本发明的一个实施方案中，使用了聚(DL丙交酯-共-乙交酯)(DLPLG，BirminghamPolymer INC.)。聚(DL-丙交酯-共-乙交酯)是一种生物可吸收的、生物相容的、生物可降解的、无毒的、生物可侵蚀的材料，它是乙烯基单体并作为聚合胶体药物载体。聚-DL-丙交酯材料呈均一组合物形式，当溶解和干燥时，它形成通道网格，其中可包含要输送到组织的药物。
可根据用作基质的聚合物或共聚物比浓对数粘度以及组合物中药物的量控制本发明装置涂层的药物释放动力学。可根据聚合物或共聚物比浓对数粘度改变聚合物或共聚物的特性。例如，在本发明的一个实施方案中使用聚(DL-丙交酯-共-乙交酯)，其经浓对数粘度范围约为0.55-0.75(dL/g)。可在涂层组合物中加入约占聚合物组合物50-99％(w/w)的聚(DL-丙交酯-共-乙交酯)。图1显示了部分涂有含有聚(DL-丙交酯-共-乙交酯)聚合物基质的涂层的移植片固定模。例如，当将涂布装置扭曲和/或拉伸以及经受塑性和/或弹性形变时，聚(DL-丙交酯-共-乙交酯)聚合物涂层在形变时没有破裂。因此，可抵抗塑性和弹性形变的聚合物，如聚(DL-丙交酯-共-乙交酯)酸基涂层，具有超越现有技术聚合物的优点。可通过使用各种分子量的聚合物来控制基质的溶解速度。例如，为减慢药物的释放速度，聚合物应该具有较高分子量。通过改变聚合物或其组合的分子量，可获得特定药物的优选溶解速度。或者，控制药物的释放速度可通过对医疗装置施加聚合物层，然后施加一层或多层药物，再是一层或多层聚合物。或者，可在药物层之间施加聚合物层以降低药物从涂层的释放速度。
通过改变共聚物中丙交酯和乙交酯的比例可进一步改善本发明涂层组合物的延展性。这就是说，可调节聚合物组分的比例以使涂层更易于延展，同时增加涂层对医疗装置表面的机械粘附性，并有助于涂层组合物的释放动力学。在本发明的一个实施方案中，可根据所需的药物释放速度调节聚合物的分子量。组合物中丙交酯和乙交酯的比例可分别从约50-85％到约50-15％。通过调节聚合物中丙交酯的量，还可控制药物从涂层释放的速度。
因此，聚合物的特性生物降解在某种程度上决定了药物从涂层释放的速度。可从制造商提供的信息，例如Birmingham Polymer，中获得聚合物的生物降解信息。
丙交酯和乙交酯聚合物和共聚物的主要降解模式是水解。降解首先以水扩散进材料开始，然后是随机水解、材料断裂，最后是伴随吞噬作用、扩散和代谢的更加彻底的水解。水解受特定聚合物的大小和亲水性、聚合物的结晶性以及pH和环境温度影响。
通常，越是分子量越小的聚合物、越是亲水的聚合物、越是无定形的聚合物以及乙交酯含量越高的共聚物的降解时间越短。因此，在相同条件下，低分子量的DL丙交酯和乙交酯共聚物，如50/50 DL-PLG将降解得相对较快，而有较高分子量的均聚物，如L-PLA则降解得慢得多。
聚合物一旦水解，水解产物将被代谢或排泄。PLA水解降解产生的乳酸会进入三羧酸循环并作为二氧化碳和水被分泌。PGA同时随非特异性酶解被随机水解打断形成乙醇酸，乙醇酸被排泄或通过酶的作用被转化成其它代谢物。
在另一个实施方案中，所述涂层组合物包括不能吸收的聚合物，如乙烯乙酸乙烯酯(EVAC)，聚甲基丙烯酸丁酯(PBMA)和甲基丙烯酸甲酯(MMA)，其含量约占最终组合物的0.5-99％。加入EVAC、PBMA或甲基丙烯酸甲酯可增加基质的延展性，从而使装置更易于发生塑性形变。在涂层中加入甲基丙烯酸甲酯可延迟涂层的降解，因此可改进涂层的受控释放，从而使药物以更慢的速度释放。
可用标准技术将医疗装置的涂层作为一层药物和基质的均一混合物施加于医疗装置以完全或部分覆盖装置表面，其施加厚度约为1-100mm。或者，可在装置表面施加多层基质/药物组合物。例如，可在医疗装置表面沉积多层不同药物，这样可在一个时间释放一种特定药物，一层一种药物，可用聚合物基质将药物分分隔开。组合物的活性组分或药物组分可约占组合物的1-60％(w/w)。当涂层组合物和邻近移植部位的组织接触时，涂层开始以受控的方式降解。当涂层降解时，药物缓慢释放到邻近组织，同时药物从装置中被洗脱，由此可防止再狭窄。此外，由于本发明的聚合物形成通道网格，在植入装置后药物从通道缓慢释放。因此，本发明提供了一种将药物从涂布的医疗装置输送到周围组织的改进的机制。即，药物经由涂层基质中的通道和基质的降解被洗脱。可制造出本发明的涂层，以在植入后约一年内从医疗装置表面洗脱出药物。当药物浓度低时可通过腐蚀和扩散洗脱药物。当药物浓度高时可通过涂层基质中的通道洗脱出药物。
本发明的药物包括用于治疗再狭窄的药物。例如，所述药物包括但不限于抗生素/抗微生物剂，抗增殖剂，抗肿瘤药，抗氧剂，内皮细胞生长因子，凝血酶抑制剂，免疫抑制剂，抗血小板凝集剂，胶原合成抑制剂，治疗性抗体，氧化氮供体，反义寡核苷酸，伤口愈合剂，治疗性基因转移构建物，肽，蛋白质，胞外基质组分，血管舒张剂(vasodialator)，溶血栓剂，抗代谢剂，生长因子激动剂，抗有丝分裂剂，类固醇和非类固醇(nonsterodial)抗炎药，脉管紧张肽转化酶(ACE)抑制剂，自由基清除剂，抗癌化疗剂。例如，一些上述药物包括，环孢菌素A(CSA)，雷帕霉素，麦考酚酸(MPA)，视黄酸，维生素E，丙丁酚，L-精氨酸-L-谷氨酸，everolimus和紫杉醇。
本发明还涉及治疗患者的方法，所述患者患有脉管疾病并需要用本发明的涂布医疗装置治疗。所述方法包括给予患者给予患者本发明的涂层医疗装置。
以下实施例阐述了本发明，但并不限制本发明大范围。
实施例1涂层组合物的制备提供聚DL丙交酯-共-乙交酯(DLPLG，BirminghamPolymer)聚合物颗粒。为制造涂布移植片固定模的聚合物基质组合物，将颗粒称重并溶于丙酮或二氯甲烷溶剂以形成溶液。将药物溶于相同溶剂并加到聚合物溶液中至所需浓度，这样就形成了均一的涂布溶液。为改善延展性并改变涂布基质的释放动力学，可改变丙交酯与乙交酯的比例。此溶液然后被用来涂布移植片固定模以形成如图1所示的均一涂层。或者，可用标准方法将聚合物/药物组合物沉积到移植片固定模表面。
实施例2聚合物/药物的洗脱和浓缩喷雾涂布移植片固定模的方法将已溶于溶剂的DLPLG聚合物颗粒与一种或多种药物混合。或者，可用溶剂溶解一种或多种聚合物并加入一种或多种药物并混合。用标准方法将所得混合物均匀施加到移植片固定模。涂布并干燥后评价移植片固定模。下表例举了涂布组合物的各种例子，用各种药物进行研究，且其中包含DLPLG和/或其组合。此外，该配方可由DLPLG的底部涂层和DLPLG或其它聚合物如DLPLA或EVAC 25的顶部涂层构成。用于涂层的药物和聚合物的缩写如下MPA是麦考酚酸，RA是视黄酸；CSA是环孢菌素A；LOV是抑甲羟素(mevinolin)；PCT是紫杉醇；PBMA是聚甲基丙烯酸丁酯，EVAC是乙烯乙酸乙烯酯共聚物；DLPLA是聚(DL丙交酯)，DLPLG是聚(DL丙交酯-共-乙交酯)可用于本发明的涂层组分及其含量(％)的例子包括1. 50％ MPA/50％聚L丙交酯2. 50％ MPA/50％聚DL丙交酯3. 50％ MPA/50％(86∶14聚DL丙交酯-共-己内酯)4. 50％ MPA/50％(85∶15聚DL丙交酯-共-乙交酯)5. 16％ PCT/84％聚DL丙交酯6. 8％ PCT/92％聚DL丙交酯7. 4％ PCT/92％聚DL丙交酯8. 2％ PCT/92％聚DL丙交酯9. 8％ PCT/92％ of(80∶20聚DL丙交酯/EVAC 40)10. 8％ PCT/92％ of(80∶20聚DL丙交酯/EVAC 25)11. 4％ PCT/96％ of(50∶50聚DL丙交酯/EVAC 25)12. 8％ PCT/92％ of(85∶15聚DL丙交酯-共-乙交酯)13. 4％ PCT/96％ of(50∶50聚DL丙交酯-共-乙交酯)14. 25％ LOV/25％ MPA/50％(EVAC 40/PBMA)15. 50％ MPA/50％(EVAC 40/PBMA)16. 8％ PCT/92％(EVAC 40/PBMA)17. 8％ PCT/92％ EVAC 4018. 8％ PCT/92％ EVAC 1219. 16％ PCT/84％ PBMA20. 50％ CSA/50％ PBMA21. 32％ CSA/68％ PBMA22. 16％ CSA/84％ PBMA实施例3进行以下实施方案以测量用实施例2所述方法涂布的移植片固定模上涂层的药物洗脱曲线。移植片固定模上的涂层由4％紫杉醇和96％ 50∶50聚(DL-丙交酯-共-乙交酯)聚合物构成。每个移植片固定模涂500μg涂层组合物并于37℃在3ml牛血清中培育21天。培育期间在各天用标准技术测量释放到血清的紫杉醇。该实施方案的结果显示在图2。如图2所示，紫杉醇释放的洗脱曲线非常缓慢且受控，因为在21天内从移植片固定模只释放出约4μg紫杉醇。
实施例4进行以下实施方案以测量用实施例2所述方法涂布的移植片固定模上涂层的药物洗脱曲线。移植片固定模上的涂层由4％紫杉醇和92％ 50∶50聚(DL-丙交酯)和EVAC25聚合物构成。每个移植片固定模涂500μg涂层组合物并于37℃在3ml牛血清中培育10天。培育期间在各天用标准技术测量释放到血清的紫杉醇。该实施方案的结果显示在图3。如图3所示，紫杉醇释放的洗脱曲线非常缓慢且受控，因为在10天内从移植片固定模只释放出约3μg紫杉醇。
实施例5进行以下实施方案以测量用实施例2所述方法涂布的移植片固定模上涂层的药物洗脱曲线。移植片固定模上的涂层由8％紫杉醇和92％ 50∶50聚(DL-丙交酯)和EVAC25聚合物构成。每个移植片固定模涂500μg涂层组合物并于37℃在3ml牛血清中培育14天。培育期间在各天用标准技术测量释放到血清的紫杉醇。该实施方案的结果显示在图4。如图4所示，紫杉醇释放的洗脱曲线非常缓慢且受控，因为在14天内从移植片固定模只释放出约4μg紫杉醇。
实施例6进行以下实施方案以测量用实施例2所述方法涂布的移植片固定模上涂层的药物洗脱曲线。移植片固定模上的涂层由8％紫杉醇和92％ 50∶50聚(DL-丙交酯)聚合物构成。每个移植片固定模涂500μg涂层组合物并于37℃在3ml牛血清中培育21天。培育期间在各天用标准技术测量释放到血清的紫杉醇。该实施方案的结果显示在图5。如图5所示，紫杉醇释放的洗脱曲线非常缓慢且受控，因为在21天内从移植片固定模只释放出约2μg紫杉醇。
上述数据显示，通过改变涂层的聚合物组分，可在所需时间内控制药物释放。
权利要求
1.一种医疗装置，所述装置含有一种涂层以控制释放一种或多种药物到邻近组织以抑制再狭窄，其特征在于，所述涂层包括一种生物可吸收的基质和一种或多种药物。
2.如权利要求1所述的医疗装置，其中，所述装置被制成一定的结构和形状以便植入患者中，且其中所述装置物至少一个表面上包含一种或多种基质材料。
3.如权利要求1所述的医疗装置，其中，所述医疗装置是移植片固定模，脉管或其它合成移植物，或合成移植物与移植片固定模的组合。
4.如权利要求1所述的医疗装置，其中，所述医疗装置是脉管移植片固定模。
5.如权利要求2所述的医疗装置，其中，所述基质材料是生物相容的。
6.如权利要求1所述的医疗装置，其中，所述基质材料选自不锈钢、镍钛诺、MP35N、金、钽、铂或铂铱合金、生物相容的金属和/或合金、碳纤维、纤维素乙酸酯、纤维素硝酸酯、硅酮、交联聚乙酸乙烯酯(PVA)水凝胶、交联PVA水凝胶泡沫体、聚氨酯、聚酰胺、苯乙烯异丁烯-苯乙烯嵌段共聚物(Kraton)、聚对苯二甲酸乙二醇酯、聚氨酯、聚酰胺、聚酯、聚原酸酯、聚酐、聚醚砜、聚碳酸酯、聚丙烯、高分子量聚乙烯、聚四氟乙烯、聚乳酸的聚酯、聚羟基乙酸、其共聚物、聚酐、聚己酸内酯、聚羟基丁酯戊酸酯、胞外基质组分、蛋白质、胶原、纤维蛋白，以及它们的混合物。
7.如权利要求1所述的医疗装置，其中，所述生物可吸收的基质包括一种或多种聚合物或寡聚物，其选自聚(丙交酯-共-乙交酯)、聚乳酸、聚羟基乙酸、聚酐、聚己酸内酯、聚羟基丁酯戊酸酯，及其混合物或共聚物。
8.如权利要求1所述的医疗装置，其中，所述涂层包括聚(DL-丙交酯-共-乙交酯)。
9.如权利要求7所述的医疗装置，其中，所述生物可吸收的基质包括聚(DL-丙交酯)。
10.如权利要求1所述的医疗装置，其中，所述药物选自抗生素/抗微生物剂、抗增殖剂、抗肿瘤药、抗氧剂、内皮细胞生长因子、凝血酶抑制剂、免疫抑制剂、抗血小板凝集剂、胶原合成抑制剂、治疗抗体、氧化氮供体、反义寡核苷酸、伤口愈合剂、治疗性基因转移构建物、肽、蛋白质、胞外基质组分、血管舒张剂、溶血栓剂、抗代谢剂、生长因子激动剂、抗有丝分裂剂、类固醇和非类固醇抗炎药、血管紧张肽转化酶(ACE)抑制剂、自由基清除剂和抗癌化疗剂。
11.如权利要求10所述的医疗装置，其中，所述药物选自紫杉醇、环孢菌素A、麦考酚酸、麦考酚酸吗啉乙酯、雷帕霉素、硫唑嘌呤(azathioprene)、他克罗司、曲尼司特、地塞米松、其它皮质类固醇、everolimus、视黄酸、维生素E、抑制素和丙丁酚。
12.如权利要求11所述的医疗装置，其中，所述药物是环孢菌素A和麦考酚酸。
13.如权利要求11所述的医疗装置，其中，所述药物是麦考酚酸和维生素E。
14.如权利要求8所述的医疗装置，其中，所述聚(D，L-丙交酯-共-乙交酯)在涂层中约占所述聚合物的50-99％。
15.如权利要求8所述的医疗装置，其中，所述聚(DL-丙交酯-共-乙交酯)聚合物包括约50-85％丙交酯聚合物和约15-50％乙交酯聚合物。
16.如权利要求1所述的医疗装置，其中，所述药物约占所述组合物的1-50％(w/w)。
17.如权利要求12所述的医疗装置，其中，所述药物是紫杉醇和/或环孢菌素A。
18.如权利要求2所述的医疗装置，还包含不能吸收的聚合物。
19.如权利要求18所述的医疗装置，其中，所述不能吸收的聚合物是乙烯乙酸乙烯酯或甲基丙烯酸甲酯。
20.如权利要求19所述的医疗装置，其中，所述乙烯乙酸乙烯酯是乙烯乙酸乙烯酯25。
21.如权利要求1所述的医疗装置，其中，所述涂层包括一个单一均一的含有聚(DL-丙交酯-共-乙交酯)和药物的层。
22.如权利要求1所述的医疗装置，其中，所述涂层包括多层聚(DL-丙交酯-共-乙交酯)聚合物和药物的层。
23.如权利要求1所述的医疗装置，其中，所述涂层包括多层药物和多层聚(DL-丙交酯-共-乙交酯)聚合物。
24.制造如权利要求1-23中任一项所述的涂层医疗装置的方法，所述方法包括以下步骤在所述医疗装置表面施加涂层组合物，所述组合物含有一种或多种生物可吸收的聚合物和一种或多种药物，并干燥该装置上的涂层。
25.如权利要求24所述的方法，其中，所述组合物还包含一种或多种不能吸收的聚合物。
26.一种治疗脉管疾病的方法，所述方法包括将权利要求1-23中任一项所述的医疗装置植入需要此类治疗的患者。
全文摘要
提供了一种移植入患者体内脉管或腔结构的药物洗脱医疗装置。这种涂布的医疗装置，例如，移植片固定模、脉管或合成移植物包括涂层，所述涂层由生物可吸收的、生物相容的、生物可侵蚀的、生物可降解的无毒材料——如聚(DL－丙交酯－共乙交酯)聚合物——形成的控制释放基质构成，和至少一种包含在基质内或层放在基质层之间的药物或生物活性剂。特别地，所述药物洗脱医疗装置当被移植入患者时，将以受控且需要的速度将基质内的药物或生物活性剂输送到邻近组织，输送速度取决于药物和移植部位。
文档编号A61F2/84GK1655738SQ03811531
公开日2005年8月17日 申请日期2003年5月20日 优先权日2002年5月20日
发明者S·M·罗兰德, I·居曼, R·J·小科托恩, D·L·小坎普 申请人:奥勃斯医学技术股份有限公司