杂环化合物的结晶的制作方法

专利名称：：杂环化合物的结晶的制作方法
技术领域：
：本发明涉及2-甲基-c-5-{4-[5-甲基-2-(4-甲基苯基)-1，3-唑(oxazol)-4-基]丁基}-1，3-二烷-r-2-羧酸(以下称为化合物A)的结晶。化合物A
背景技术：
化合物A具有降低血中甘油三酯及降低低密度脂蛋白胆固醇(以下称为LDL-C)的作用，还具备降血糖作用、降低血中胰岛素的作用或增加高密度脂蛋白胆固醇(以下称为HDL-C)的作用或降低动脉硬化指数[为非高密度脂蛋白胆固醇和HDL-C之比，由(总胆固醇值-HDL-C值)/HDL-C值算出]的作用。因此，作为冠状动脉疾病、脑梗塞、高脂血症、动脉硬化症、糖尿病、高血压或肥胖症的预防药或治疗药是有用的。上述技术内容被记载于专利文献1。但是，专利文献1中虽然记载了化合物A作为上述各疾病的治疗药等是有用的，但未记载也未暗示是否存在其多晶型现象等情况。医药品存在多晶型现象时，一般结晶型的不同会对该医药品的有效性、稳定性等产生影响，因此这种情况下，应尽可能提供特定的结晶型的医药品。化合物A可通过下述方法制得(例如，参照专利文献1)。作为合成中间体的化合物1利用柱色谱法精制后、通过水解可制得高纯度的化合物A。但是，在工业规模的大量合成中，采用基于柱色谱法的精制方法时，必须使用相当量的硅胶和溶剂，不仅制造成本很高，且使用后的溶剂会对环境造成不良影响。此外，从操作工序的复杂性和难易程度考虑，也非常希望出现其它的合成化合物A的方法。专利文献1国际公开第01/90087号小册子发明的揭示本发明的主要的目的是提供化合物A的特定的新结晶。本发明者反复进行认真研究后发现，化合物A存在多种结晶型且这些结晶可分别制得等，从而完成了本发明。本发明可例举下述内容。(1)化合物A的结晶，粉末X射线衍射光谱中，至少在4.9度、13.7度、19.7度的衍射角出现峰；(2)(1)记载的结晶，还在15.5度、18.6度、21.0度的衍射角出现峰；(3)化合物A的结晶，粉末X射线衍射光谱中，至少在12.4度、17.1度、20.8度的衍射角出现峰；(4)(3)记载的结晶，还在13.3度、22.2度、25.9度的衍射角出现峰；(5)医药组合物，含有(1)或(2)记载的结晶作为有效成分；(6)医药组合物，含有(3)或(4)记载的结晶作为有效成分；(7)冠状动脉疾病、脑梗塞、高脂血症、动脉硬化症、糖尿病、高血压或肥胖症的预防药或治疗药，含有(1)或(2)记载的结晶作为有效成分；(8)冠状动脉疾病、脑梗塞、高脂血症、动脉硬化症、糖尿病、高血压或肥胖症的预防药或治疗药，含有(3)或(4)记载的结晶作为有效成分；(9)(3)或(4)记载的结晶的制备方法，该方法的特征是，具备下述工序(i)由2-甲基-c-5-{4-[5-甲基-2-(4-甲基苯基)-1，3-唑-4-基]丁基}-1，3-二烷-r-2-羧酸制备(1)或(2)记载的结晶的工序，(ii)由上述(i)获得的结晶制备(3)或(4)记载的结晶的工序。附图的简单说明图1所示为化合物A的I型结晶的粉末X射线衍射光谱图，纵轴表示峰强度(cps)，横轴表示衍射角(2θ[°])。图2所示为化合物A的II型结晶的粉末X射线衍射光谱图，纵轴表示峰强度(cps)，横轴表示衍射角(2θ[°])。图3所示为25℃、93％RH条件下的化合物A的I型结晶的经时重量变化，纵轴表示重量变化(％)，横轴表示保存时间(天数)。图4所示为25℃、93％RH条件下的化合物A的II型结晶的经时重量变化，纵轴表示重量变化(％)，横轴表示保存时间(天数)。图5所示为25℃、93％RH条件下放置14天前后的I型结晶的粉末X射线衍射光谱图的变化，纵轴表示峰强度(cps)，横轴表示衍射角(2θ[°])，上方的光谱表示保存前，下方的光谱表示保存后的粉末X射线衍射光谱图。图6所示为25℃、93％RH条件下放置14天前后的II型结晶的粉末X射线衍射光谱图的变化，纵轴表示峰强度(cps)，横轴表示衍射角(2θ[°])，上方的光谱表示保存前，下方的光谱表示保存后的粉末X射线衍射光谱图。图7所示为化合物A的I型结晶的差示扫描热量测定结果，纵轴表示热流，横轴表示温度，该图中从上至下的升温速度依次为5、2、1度/分钟。图8所示为化合物A的II型结晶的差示扫描热量测定结果，纵轴表示热流，横轴表示温度，该图中从上至下的升温速度依次为5、7、10度/分钟。图9所示为化合物A的II型结晶的差示扫描热量测定结果，纵轴表示热流，横轴表示温度，该图中从上至下的升温速度依次为5、1度/分钟。实施发明的最佳方式化合物A的I型结晶的特征是，粉末X射线衍射光谱中，在4.9度、13.7度、15.5度、18.6度、19.7度、21.0度的衍射角出现峰。这些峰中，4.9度、13.7度、19.7度的峰更具特征性。如后面的实施例所述，化合物A的I型结晶是制备可作为医药品原料粉末的II型结晶的重要的制备中间体。化合物A的II型结晶的特征是，粉末X射线衍射光谱中，在12.4度、13.3度、17.1度、20.8度、22.2度、25.9度的衍射角出现峰。这些峰中，12.4度、17.1度、20.8度的峰更具特征性。如后面的实施例所述，II型结晶在高湿度条件下稳定，另外在重结晶溶剂中也稳定，易工业规模的大量合成。I型结晶的制备I型结晶例如可通过以下工序制得。(1)溶解工序使化合物A加热溶于有机溶剂。该有机溶剂的种类较好为苯、甲苯等芳烃系溶剂，特好为甲苯。该有机溶剂的用量较好为化合物A的5～30倍(w/w)，更好为10～20倍(w/w)，特好为12～15倍(w/w)。加热温度因有机溶剂的种类及用量的不同而不同，通常较好为60～90℃，特好为70～80℃。此外，该工序最好在氩气等惰性气体的气流下进行。所用化合物A例如可通过专利文献1中记载的方法制得，最好预先对其进行活性炭处理。此外，化合物A可以是任意的结晶型，也可以是非晶态物质。为除去不溶物可以过滤该溶液。为防止过滤中的结晶析出，过滤最好在加压下采用带加温装置的漏斗进行。滤液中发现结晶析出时，可在过滤后进行再加热和再溶解。(2)冷却工序对该溶液进行急冷使结晶析出。该工序中，最好使用带加温功能和搅拌功能的晶析装置，该加温功能用于溶解析出物，该搅拌功能用于冷却析出物。另外，最好在氮气、氩气等惰性气体的气流下进行该冷却工序。冷却温度较好为0～20℃。达到冷却温度后的结晶析出时间较好为0.5～5小时。另外，I型结晶最好作为种晶添加。该种晶的添加量对应于所用化合物A较好为3～5重量％。冷却速度较好为20～40℃/分钟。(3)结晶采集、干燥工序过滤析出的结晶，利用离心分离等公知手段采集结晶，使其干燥。该干燥可在减压下进行或利用干燥剂进行，特好的是在减压下进行，例如，在50～70℃的温度下、以10mmHg以下的压力进行6～24小时的干燥。II型结晶的制备II型结晶例如可通过以下工序制得。(1)溶解工序使化合物A加热溶于有机溶剂。该有机溶剂的种类较好为甲醇、乙醇、2-丙醇等醇系溶剂，乙酸乙酯、乙酸异丙酯等羧酸酯系溶剂，乙腈等腈系溶剂，甲苯等芳烃系溶剂，特好为乙酸异丙酯。其它与I型结晶同样操作。(2)冷却工序慢慢冷却该溶液使结晶析出。冷却温度较好为0～20℃，特好为5～10℃。达到冷却温度后的结晶析出时间较好为0.5～5小时，特好为2～3小时。此外，溶液被冷却至60℃时，最好将II型结晶作为种晶添加。该种晶的添加量对应于所用化合物A较好为3～5重量％。添加种晶时，冷却速度较好为0.5～5℃/分钟，不添加种晶时，该速度较好为0.5～1℃/分钟。其它与I型结晶同样操作。(3)结晶采集、干燥工序可以通过与I型结晶同样的工序进行。II型结晶的工业制备作为医药品原料粉末有用的高纯度的II型结晶可按照以下的工业制备方法合成。化合物A的I型结晶→化合物A的II型结晶化合物1可通过与专利文献1记载的同样的方法制得。无需对该化合物1进行柱色谱法精制，直接进行水解(例如参照专利文献1)可制得化合物A。采用所得化合物A，首先制备化合物A的I型结晶(结晶化)，再用该I型结晶通过重结晶可制得高纯度的II型结晶。I型结晶及II型结晶的制备方法如前所述。本制备方法与以往的制备方法相比，无需柱色谱法精制工序，作为工业规模的大量合成法非常有用。此外，化合物A的I型结晶是化合物A的II垄结晶的制备中的重要的制备中间体。实施例以下揭示与本发明结晶相关的参考例、实施例及试验例，对本发明进行更详细的说明。粉末X射线衍射光谱通过理学电机株式会社的RAD-2B(靶Cu，电压40kV，电流20mA，扫描速度4度/分钟，测定误差2θ±0.2度)测定。实施例1及实施例2中的差示扫描热量测定通过PerkinElmer公司的DSC7(升温速度10℃/分钟，测定范围50℃(恒温1分钟)→180℃)测定。试验例4中的差示扫描热量测定通过岛津制作所株式会社的DSC-50(升温速度2℃/分钟，测定范围室温→220℃)测定。试验例5中的差示扫描热量测定通过PerkinElmer公司的DSC7(升温速度为1℃/分钟时的测定范围为130℃→160℃，升温速度为2、5、7、10℃/分钟时，测定范围为120℃→170℃)测定。试验例6中的化合物A的纯度按照下述方法测定。装置Agilent1100系列(Agilent公司)柱CadenzaCD-C18250×4.6mm(Imtact公司)柱温40℃移动层乙腈/水/甲磺酸＝550/450/1流速0.7ml/分钟检测器UV检测器测定波长240nm参考例1化合物A的制备(1)按照专利文献1记载的方法合成化合物1(化合物A的甲酯体)，接着将250mg该化合物1溶于2.5ml甲醇中，加入氢氧化钠51mg/水0.6ml的溶液，回流1小时。冷却反应液，将其注入冰水中，用稀盐酸使反应液呈酸性后用乙酸乙酯萃取。有机层用饱和食盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥，浓缩。在残留物中加入乙醚，滤取析出物，获得231mg化合物A。1H-NMR(δCDCl3)1.00～1.12(2H，m)，1.26～1.46(2H，m)，1.57～1.77(2H，m)，1.57(3H，s)，2.04(1H，m)，2.31(3H，s)，2.37(3H，s)，2.52(2H，t)，3.50(2H，t)，3.98(2H，dd)，7.23(2H，d)，7.85(2H，d)，9.38(1H，br)参考例2化合物A的制备(2)步骤1c-5-[5-乙酰基-5-(对甲苯酰基氨基)戊基]-2-甲基-1，3-二烷-r-2-羧酸的制备将按照专利文献1记载的合成方法合成的64.0gc-5-(4-碘丁基)-2-甲基-1，3-二烷-r-2-羧酸甲酯和34.4g1-(对甲苯酰基氨基)-2-丙酮溶于192mLN，N-二甲基甲酰胺，加入13.6g85％氢氧化钾，室温下搅拌3小时。然后，在反应液中加入385mL水，用385mL甲苯萃取有机层。依次用137mL1％盐酸水溶液和128mL水对该有机层进行洗涤，用无水硫酸镁干燥，获得目标化合物的甲苯溶液。步骤2化合物1的制备在步骤1获得的c-5-[5-乙酰基-5-(对甲苯酰基氨基)戊基]-2-甲基-1，3-二烷-r-2-羧酸的甲苯溶液中加入28.6g草酰氯，于50℃反应3小时。反应后依次加入11.8g水及210g15％氢氧化钾水溶液洗涤有机层后，再次用76mL水洗涤有机层，获得粗化合物1的甲苯溶液。步骤3化合物A的制备在步骤2获得的化合物1的甲苯溶液中加入氢氧化钠水溶液(由15.0g氢氧化钠和72.6g水调制)和36mL甲醇，于50℃进行搅拌。反应后用浓盐酸中和，用363mL乙酸乙酯萃取，有机层用145mL水洗涤。减压浓缩有机层后加入145mL甲苯，再次浓缩，获得粗化合物A。实施例1化合物A的I型结晶的制备在通过参考例1的制法获得的化合物A(0.5g)中加入甲苯(6ml)，搅拌下用90℃的油浴过热溶解。通过目视确认形成均一的反应液，保持5分钟后趁热加压过滤。过滤后马上在冰浴中进行冰冷搅拌，就这样搅拌10分钟。滤取析出的结晶，用甲苯(1ml)洗涤，于60℃进行减压干燥(5mmHg)，获得目的物(460mg)。熔点；154～157℃该结晶的粉末X射线衍射光谱图示于图1。明确I型结晶在4.9度、13.7度、15.5度、18.6度、19.7度、21.0度的衍射角出现峰。这些峰中，4.9度、13.7度、19.7度的峰更具特征性。对该结晶进行差示扫描热量测定的结果是，于154～156℃开始吸热，在159～160℃出现吸热峰。实施例2化合物A的II型结晶的制备(1)在通过参考例1的制法获得的化合物A(1.0g)中加入甲苯(12ml)，搅拌下在90℃的油浴中加热溶解。通过目视确认形成均一的反应液，保持5分钟后趁热加压过滤。过滤后慢慢放冷，冷却至25℃保持2小时。滤取析出的结晶，用甲苯(2ml)洗涤，于60℃减压干燥(5mmHg)，获得目的物(890mg)。熔点150～153℃该结晶的粉末X射线衍射光谱图示于图2。明确II型结晶在12.4度、13.3度、17.1度、20.8度、22.2度、25.9度的衍射角出现峰。这些峰中，12.4度、17.1度、20.8度的峰更具特征性。对该结晶进行差示扫描热量测定的结果是，于149～150℃开始吸热，在153～154℃出现吸热峰。实施例3化合物A的II型结晶的制备(2)在通过参考例1的制法获得的化合物A的粗制物(10.0g)中加入乙酸异丙酯(150ml)，搅拌下于内温80～90℃加热溶解。通过目视确认形成均一的反应液，保持30分钟后趁热加压过滤。过滤后以0.5度/分钟的速度冷却至10℃，保持0.5小时。滤取析出的结晶，用乙酸异丙酯(5ml)进行洗涤，于60℃减压干燥(5mmHg)，获得目的物(8.5g)。熔点150～153℃该结晶的粉末X射线衍射光谱与实施例2一致。实施例4化合物A的II型结晶的制备(3)在参考例2获得的粗化合物A中添加145ml甲苯后加热溶解，冷却搅拌下添加0.7gI型种晶，冷却至室温。过滤该悬浊液后，于50℃对该结晶进行减压干燥，获得24.2gI型化合物A。在该化合物的I型结晶中加入360mL乙酸异丙酯，于80℃加热溶解后搅拌下以0.5～1.0℃/分钟的速度冷却至室温，过滤悬浊液。减压下于50℃对结晶进行干燥，获得19.8g化合物A的II型结晶。试验例1关于吸湿性的探讨用称量瓶分别精密称量化合物A的I型结晶及II型结晶约1g，将它们保存于25℃、93％RH的干燥器中，通过测定3天、7天及14天后的重量变化来测定吸湿量。另外，测定保存前后的粉末X射线衍射光谱。其结果示于图3(I型结晶的重量变化)、图4(II型结晶的重量变化)、图5(I型结晶的粉末X射线衍射光谱)、图6(II型结晶的粉末X射线衍射光谱)。I型结晶如图3所示，确认其因吸湿重量增加了约2.3％。此外，如图5所示，确认了其结晶型的转变(I型→II型)。另一方面，II型结晶如图4所示，确认其没有出现因吸湿而增加重量的现象。此外，如图6所示，没有发现其结晶型的转变(II型→I型)。从以上结果可看出，与I型结晶相比，在高湿度条件下非常稳定、结晶型也不发生转变的II型结晶可作为医药品原料粉末使用。试验例2有关用于化合物A的重结晶的溶剂的探讨精密称量规定量的化合物A，加入规定量的各种溶剂，加热(80～90℃)溶解。然后冷却该溶液，测定析出的结晶的粉末X射线衍射光谱，研究析出结晶的结晶型。其结果示于表1。表1如表1所示，除了甲苯之外，还可用其它各种溶剂进行重结晶，容易地制得II型结晶，但I型结晶仅可在甲苯溶剂中进行重结晶而制得。此外，通过使用了甲苯的重结晶，不仅可以获得I型结晶，还可以获得II型结晶，所以对使用了甲苯的重结晶进行了进一步地探讨。其结果如下面的试验例3和4所述。试验例3关于冷却工序的探讨对用甲苯重结晶时的冷却工序对结晶型的影响进行探讨。精密称量规定量的化合物A，加入规定量的甲苯，加热(80～90℃)溶解。然后，以各种速度冷却至室温，测定析出结晶的粉末X射线衍射光谱，研究析出结晶的晶型。其结果示于表2。表2<tablesid="table2"num="002"><tablewidth="368">冷却速度结晶型0.5～1.0度/分钟II型1.0～2.0度/分钟II型2.0～5.0度/分钟II型20～40度/分钟I型</table></tables>如表2所示，为了制备I型结晶，必须对溶液进行急冷(20～40℃/分钟)使结晶析出，但制备II型结晶，则可以慢慢对溶液进行冷却(0.5～5℃/分钟)使结晶析出，且易于大量合成。试验例4有关溶剂介质转变的探讨探讨甲苯(溶剂)对化合物A的晶型的影响。称量50mg化合物A的I型及II型结晶，使它们分别悬浮于1ml甲苯中，彻夜搅拌。然后，滤出结晶干燥，通过差示扫描热量测定确认结晶型。由其结果知道，II型结晶即使在彻夜搅拌后也未出现结晶型的转变，仍然维持搅拌前的结晶型，但I型结晶转变为II型结晶。从以上的结果可看出，与I型结晶相比，在重结晶溶剂中稳定的II型结晶可作为医药品原料粉末使用。试验例5关于热力学稳定性的探讨对通过差示扫描热量测定获知的化合物A的结晶的热力学稳定性进行探讨。以1、2、5度/分钟的升温速度进行化合物A的I型结晶的差示扫描热量测定，以1、5、7、10度/分钟的升温速度进行化合物A的II型结晶的差示扫描热量测定。其结果示于图7(I型结晶的差示扫描热量测定图)、图8及图9(II型结晶的差示扫描热量测定图)。如图7所示，I型结晶与升温速度无关，仅出现1个吸热峰，另一方面，如图8、图9所示，II型结晶在升温速度为10度/分钟时无法确认I型结晶的峰，在升温速度变为稍慢的7、5度/分钟时确认有来自I型结晶的峰，其面积也变大，在升温速度为1度/分钟时，该结果更明显。试验例6关于粗化合物A的精制方法的探讨如上所述，以往在化合物A的制备工序中必须利用柱色谱法进行精制。为了将该步骤从工业生产工序中除去，对通过结晶化及重结晶进行精制的方法进行了研究。首先，探讨了采用未经过柱色谱法精制的粗化合物A的化合物A的II型结晶的结晶化及重结晶。具体来讲，在粗化合物A中加入其5倍容量(w/w)的甲苯，加热溶解后搅拌下以0.5～1.0℃/分钟的速度冷却至室温，滤取悬浊液。减压下于50℃对所得结晶进行干燥，获得化合物A的II型结晶(结晶化)。在所得化合物A的II型结晶中再次加入15倍容量(w/w)的乙酸异丙酯，加热溶解后搅拌下以0.5～1.0℃/分钟的速度冷却至室温，滤取悬浊液。减压下于50℃对结晶进行干燥，获得化合物A的II型结晶(重结晶)。其结果示于表3。表3如表3所示，通过II型结晶的结晶化及重结晶，杂质的除去效果较低，通过2次的结晶化·重结晶，也未能够获得作为医药品原料粉末所希望的纯度99％以上的结晶。因此，本发明者对于通过最初的结晶化不获得II型结晶、而是获得I型是否能够提高精制效率的技术进行了探讨。具体来讲，在粗化合物A中加入5倍容量(w/w)的甲苯，加热溶解后加入种晶，冰冷搅拌下急冷，滤取悬浊液。减压下于50℃干燥所得结晶，获得化合物A的I型结晶(结晶化)。在所得化合物A的I型结晶中再次加入15倍容量(w/w)的乙酸异丙酯，加热溶解后搅拌下以0.5～1.0℃/分钟的速度冷却至室温，滤取悬浊液。减压下于50℃对结晶进行干燥，获得化合物A的II型结晶(重结晶)。其结果示于表4。表4如表4所示，发现通过在最初进行I型结晶的结晶化能够使精制效率飞跃性地提高。通过对该结晶进行II型结晶的重结晶能够制得纯度99％以上的II型结晶。从上述结果可确立无需进行不适用于大量合成的柱色谱法的精制、通过结晶化·重结晶制备纯度99％以上的粗化合物A的II型结晶的方法。因此，确认化合物A的I型结晶是可作为医药品原料粉末使用的II型结晶的重要的制备中间体。产业上利用的可能性化合物A的II型结晶在高湿度条件下稳定，在重结晶溶剂中也稳定，易于工业规模的制备。另一方面，化合物A的I型结晶是可作为医药品原料粉末使用的II型结晶的制备中的重要的制备中间体。权利要求1.2-甲基-c-5-{4-[5-甲基-2-(4-甲基苯基)-1，3-唑-4-基]丁基}-1，3-二烷-r-2-羧酸的结晶，其特征在于，粉末X射线衍射光谱中，至少在4.9度、13.7度、19.7度的衍射角出现峰。2.如权利要求1所述的结晶，其特征还在于，还在15.5度、18.6度、21.0度的衍射角出现峰。3.2-甲基-c-5-{4-[5-甲基-2-(4-甲基苯基)-1，3-唑-4-基]丁基}-1，3-二烷-r-2-羧酸的结晶，其特征在于，粉末X射线衍射光谱中，至少在12.4度、17.1度、20.8度的衍射角出现峰。4.如权利要求3所述的结晶，其特征还在于，还在13.3度、22.2度、25.9度的衍射角出现峰。5.医药组合物，其特征在于，含有权利要求1或2所述的结晶作为有效成分。6.医药组合物，其特征在于，含有权利要求3或4所述的结晶作为有效成分。7.冠状动脉疾病、脑梗塞、高脂血症、动脉硬化症、糖尿病、高血压或肥胖症的预防药或治疗药，其特征在于，含有权利要求1或2所述的结晶作为有效成分。8.冠状动脉疾病、脑梗塞、高脂血症、动脉硬化症、糖尿病、高血压或肥胖症的预防药或治疗药，其特征在于，含有权利要求3或4所述的结晶作为有效成分。9.权利要求3或4所述的结晶的制备方法，其特征在于，具备下述工序(i)由粗2-甲基-c-5-{4-[5-甲基-2-(4-甲基苯基)-1，3-唑-4-基]丁基}-1，3-二烷-r-2-羧酸制备权利求要1或2所述的结晶的工序；(ii)由上述(i)获得的结晶制备权利要求3或4所述的结晶的工序。全文摘要本发明的主要目的是提供2－甲基－c－5－{4－[5－甲基－2－(4－甲基苯基)－1，3－噁唑－4－基]丁基}－1，3－二噁烷－r－2－羧酸的新颖的特定的结晶。作为本发明，可例举粉末X射线衍射光谱中，至少在12.4度、17.1度、20.8度的衍射角出现峰的2－甲基－c－5－{4－[5－甲基－2－(4－甲基苯基)－1，3－噁唑－4－基]丁基}－1，3－二噁烷－r－2－羧酸的结晶以及含有该结晶作为有效成分的冠状动脉疾病、脑梗塞、高脂血症、动脉硬化症、糖尿病、高血压或肥胖症的预防药或治疗药。文档编号A61P3/10GK1849317SQ20048002630公开日2006年10月18日申请日期2004年9月10日优先权日2003年9月12日发明者冈代刚,中村一史,原部哲治申请人:日本新药株式会社